Миорелаксанты

Определение

Периферические миорелаксанты (блокаторы нервно-мышечной передачи) выключают мышечный тонус, действуя на никотиновые рецепторы мышечного типа в нервно-мышечном соединении (Cholinergic Transmission and Drug Classification). Они не обладают анальгезирующим и седативным действием и не проникают через гематоэнцефалический барьер: применять их можно только при достаточной анестезии или седации и с обязательной возможностью искусственной вентиляции лёгких. Сукцинилхолин — единственный деполяризующий препарат; недеполяризующие конкурентные антагонисты делятся на аминостероиды (рокуроний, векуроний, панкуроний) и бензилизохинолины (атракурий, цисатракурий).

Фармакокинетика

• Сукцинилхолин гидролизуется плазменной псевдохолинэстеразой, функциональный период полувыведения — секунды и минуты; при атипичной или недостаточной холинэстеразе (гомозиготы около 1 на 2500) апноэ резко удлиняется и требует искусственной вентиляции.
• Рокуроний выводится в основном печенью и желчью (около 90 %), почками около 10 %, активных метаболитов нет.
• Векуроний — печень и почки; активный метаболит 3-дезацетилвекуроний накапливается при почечной недостаточности.
• Панкуроний — преимущественно почки (около 85 %); активный 3-гидрометаболит накапливается при почечной недостаточности.
• Цисатракурий и атракурий — хофмановская элиминация (не зависит от органов) с образованием лауданозина; у цисатракурия его меньше.
• Мивакурий — плазменная холинэстераза.

Сукцинилхолин: особенности и токсичность

• Механизм. Агонист никотиновых рецепторов: вызывает деполяризацию (видимую как фасцикуляции), затем вялый паралич. При высоких и повторных дозах или длительном воздействии блок первой фазы (деполяризующий) может перейти в блок второй фазы, напоминающий недеполяризующий, с продолжительной слабостью; при повторных введениях возникает тахифилаксия.
• Гиперкалиемия. В норме калий повышается в среднем на 0,3–1 ммоль/л, но у предрасположенных пациентов — на 5–10 ммоль/л с риском желудочковой аритмии и остановки сердца. Риск при денервации, раздавливании и ожогах развивается после острой фазы (примерно на 3–5-е сутки после травмы, на 7–10-е после ожога); использование в первые 24–48 часов после острой травмы в целом безопасно.
• Злокачественная гипертермия, миалгии, спазм жевательных мышц.
• Предупреждение в рамке (FDA): рабдомиолиз и гиперкалиемическая остановка сердца у детей с недиагностированной миопатией скелетных мышц (например, миодистрофия Дюшенна).
• Недостаточность бутирилхолинэстеразы (наследственная — атипичные дибукаин-резистентные варианты, или приобретённая) резко удлиняет паралич.
• Противопоказания: злокачественная гипертермия у пациента или в семье, миопатии, симптомная гиперкалиемия и терминальная почечная недостаточность, рабдомиолиз, подострые обширные ожоги, раздавливание и денервационные повреждения, известная недостаточность псевдохолинэстеразы.

Механизм действия и фармакодинамика

Деполяризующий блок (сукцинилхолин) — агонист никотинового рецептора мышечного типа: удерживает ионный канал открытым, вызывает преходящие фасцикуляции (блок I фазы), затем десенситизацию рецептора и вялый паралич. При повторных или высоких дозах мембрана реполяризуется, но остаётся невозбудимой (блок II фазы), и картина напоминает недеполяризующий блок.

Недеполяризующий блок — конкурентный антагонизм ацетилхолина на тех же рецепторах. В последовательности из четырёх стимулов недеполяризующие препараты дают угасание ответов, сукцинилхолин (блок I фазы) угнетает все четыре равномерно (Sugammadex and Neostigmine Reversal).

Потенция и начало. Чем менее активен препарат (в молярном выражении), тем быстрее начало: сукцинилхолин, затем рокуроний, затем векуроний и мивакурий, затем цисатракурий.

Порядок паралича. Сначала выключаются быстрые мелкие мышцы (глаза, лицо), затем конечности и туловище, диафрагма — последней; восстановление идёт в обратном порядке, диафрагма восстанавливается первой.

Эффекты на сердце и гистамин. Векуроний может давать брадикардию, панкуроний — ваголитическую тахикардию, атракурий — высвобождение гистамина с гипотензией и гиперемией; цисатракурий гемодинамически почти нейтрален.

Сравнение препаратов и режим дозирования

Препарат	ED95	Интубационная доза	Доза для быстрой последовательной интубации	Начало	Длительность	Поддержание и инфузия	Элиминация
Сукцинилхолин	~0,3 мг/кг	1–1,5 мг/кг	1–1,5 мг/кг	менее 45–60 с	4–10 мин	0,5–10 мг/мин (редко)	Плазменная (бутирил)холинэстераза, активных метаболитов нет
Рокуроний	~0,3 мг/кг	0,6 мг/кг	1,0–1,2 мг/кг	1,5–3 мин (около 1 мин при дозе для быстрой интубации)	20–70 мин (30–60 при высокой дозе)	Болюсы 0,1–0,2 мг/кг; 10–12 мкг/кг/мин	Печень ~90 %, почки ~10 %, активных метаболитов нет
Векуроний	~0,05 мг/кг	0,08–0,1 мг/кг	0,1–0,2 мг/кг, если используют	3–5 мин	20–35 мин	0,01–0,015 мг/кг каждые 20–45 мин; 0,8–1,7 мкг/кг/мин	Печень ~60 %, почки ~40 %; активный 3-десацетил-метаболит накапливается при почечной недостаточности
Цисатракурий	~0,05 мг/кг	0,15–0,2 мг/кг	—	2–7 мин	35–65 мин	1–3 мкг/кг/мин	Хофмановская элиминация (не зависит от органов), активных метаболитов нет
Атракурий	~0,2 мг/кг	0,4–0,5 мг/кг	—	2–3 мин	20–35 мин	0,005–0,01 мг/кг/мин	Хофмановская элиминация и гидролиз эфиров; метаболит лауданозин
Панкуроний	~0,07 мг/кг	0,1 мг/кг	—	3–5 мин	20–40 мин (длительный)	0,8–1,7 мкг/кг/мин	Почки ~85 %, печень ~15 %; активный 3-ОН-панкуроний накапливается при почечной недостаточности

Дозы — для взрослых с нормальной функцией органов; инструкция конкретного препарата имеет приоритет.

Противопоказания для недеполяризующих препаратов

Абсолютных противопоказаний, подобных сукцинилхолину, нет, но необходима коррекция дозы при нервно-мышечных заболеваниях, органной недостаточности (аминостероиды) и состояниях, усиливающих блок. Противопоказана гиперчувствительность к конкретному препарату или классу.

Нежелательные реакции класса

• Сукцинилхолин: преходящая гиперкалиемия (в норме около 0,5 ммоль/л, но опасная при ожогах, денервации, инсульте, травме спинного мозга, синдроме Гийена — Барре, длительной иммобилизации из-за усиленной экспрессии рецепторов); злокачественная гипертермия (гены RYR1 и CACNA1S, усиливается ингаляционными анестетиками); спазм жевательных мышц; миалгии после фасцикуляций; повышение внутрижелудочного и внутриглазного давления; брадиаритмии и асистолия. Фатальная гиперкалиемическая остановка сердца у детей с недиагностированной миопатией — причина ограничений в педиатрии.
• Анафилаксия: около 1 на 10 000 анестезий, чаще всего рокуроний и сукцинилхолин; сенсибилизация через четвертичные аммониевые группы и фолкодин (перекрёстная реактивность). Анализ базы сообщений FAERS подтвердил сигналы анафилаксии, бронхоспазма, гипотензии и остановки сердца.
• В реанимации: остаточный паралич и миопатия или полинейропатия критических состояний (усиливаются одновременными глюкокортикоидами, особенно с аминостероидными препаратами).

Взаимодействия

• Усиливают и удлиняют недеполяризующий блок: аминогликозиды (также тетрациклины, полимиксины, клиндамицин, линкомицин, колистин), соли магния (уменьшают выделение ацетилхолина), летучие анестетики (севофлуран, изофлуран, энфлуран — зависит от дозы, более 30 минут при ≥1,25 МАК), местные анестетики, прокаинамид, хинидин, литий; также гипокалиемия, ацидоз, гипотермия.
• Антиэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин) при длительном приёме вызывают резистентность: блок короче, потребность в инфузии выше (повышение числа рецепторов ацетилхолина).
• Сукцинилхолин, введённый до недеполяризующего препарата, ускоряет его начало; введённый после — удлиняет блок.
• Больные миастенией очень чувствительны к недеполяризующим препаратам; при ожогах и денервации — резистентность (Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice).

Почечная и печёночная недостаточность

Цисатракурий и атракурий — препараты выбора при сочетанной органной недостаточности: хофмановская элиминация не зависит от функции почек и печени, снижать дозу не требуется. Клиренс рокурония и векурония замедлен при заболеваниях печени (период полувыведения рокурония примерно удваивается); активные метаболиты векурония и панкурония накапливаются при почечной недостаточности и удлиняют блок; панкуроний, выводимый преимущественно почками, особенно удлиняется. Действие сукцинилхолина может удлиняться при заболеваниях почек и печени из-за снижения холинэстеразы; при симптомной гиперкалиемии он противопоказан (Renal Impairment and Drug Dosing).

Пожилой возраст

Фармакокинетика новых недеполяризующих препаратов относительно мало зависит от возраста, но сниженный органный клиренс удлиняет действие аминостероидов; цисатракурий и атракурий затронуты меньше всего.

Ожирение: на какую массу считать дозу

Для недеполяризующих препаратов дозу считают по постоянной «безжировой», идеальной или скорректированной массе, а не по фактической: критерии клиники критических состояний предлагают постоянную массу (слабая рекомендация, низкое качество доказательств), периоперационные рекомендации — безжировую массу. Атракурий по идеальной массе у больных с ожирением давал более быстрое и менее вариабельное восстановление (последовательность из четырёх стимулов), чем по фактической. Исключение — сукцинилхолин: его обычно дозируют по фактической (общей) массе, так как активность псевдохолинэстеразы и объём внеклеточной жидкости растут с массой тела (Drug Dosing in Obesity).

Высвобождение гистамина и анафилаксия

Высвобождение гистамина зависит от дозы и скорости введения и наиболее выражено у атракурия; панкуроний даёт его минимально, цисатракурий и рокуроний практически не дают, у векурония не подтверждено. Это обычно прямая дегрануляция тучных клеток, не IgE-опосредованная; её уменьшают медленным введением в течение 1–3 минут или премедикацией антагонистами H1 и H2. Отдельно существует истинная IgE-опосредованная анафилаксия — классовый риск. Анализ базы нежелательных явлений FDA выявил сигналы анафилаксии, бронхоспазма, гипотензии и остановки дыхания для атракурия, цисатракурия, рокурония и векурония; остановка сердца и анафилаксия — ведущие причины смертей, связанных с миорелаксантами.

Применение в интенсивной терапии

Сукцинилхолин в отделении интенсивной терапии используют только для интубации, не для длительной блокады. Цисатракурий предпочтителен при длительных инфузиях из-за органонезависимой элиминации и отсутствия активных метаболитов; накопление метаболитов аминостероидов — проблема при органной недостаточности (векуроний, панкуроний). Рекомендации по длительной нервно-мышечной блокаде у взрослых в критическом состоянии ограничивают её строго показанными ситуациями (Drug Dosing in Critical Illness).

Мониторинг: последовательность из четырёх стимулов

Стимуляция локтевого нерва (приводящая мышца большого пальца) четырьмя импульсами 2 Гц: по мере углубления блока исчезают ответы от четвёртого к первому. Отношение четвёртого ответа к первому — отношение Т4/Т1; адекватное восстановление — ≥0,9. Руководство Американского общества анестезиологов 2023 года рекомендует количественный мониторинг вместо клинической или субъективной оценки, так как остаточный блок (<0,9) частый и связан с обструкцией дыхательных путей, повторной интубацией, аспирацией и пневмонией. Периферический нейростимулятор настоятельно рекомендован для титрования дозы и принятия решения о реверсии.

Алгоритм

1. 1

   Убедитесь, что есть достаточная анестезия или седация, обученный персонал, средства обеспечения дыхательных путей и вентиляции; оцените риск трудных дыхательных путей.

2. 2

   Выберите препарат по цели: быстрая последовательная интубация (сукцинилхолин или рокуроний 1,0–1,2 мг/кг), поддержание блока (рокуроний, векуроний, цисатракурий), длительная инфузия в интенсивной терапии (цисатракурий).

3. 3

   Исключите противопоказания к сукцинилхолину: злокачественная гипертермия, миопатии, гиперкалиемия, подострые ожоги и денервация, недостаточность холинэстеразы, детский возраст с неизвестной миопатией.

4. 4

   Учтите почки, печень, возраст и массу тела: при органной недостаточности предпочтите цисатракурий или атракурий; недеполяризующие препараты дозируйте по безжировой или идеальной массе, сукцинилхолин — по фактической.

5. 5

   Проверьте взаимодействия: аминогликозиды, магний, летучие анестетики, антиэпилептические препараты, миастения.

6. 6

   Вводите медленно, чтобы уменьшить высвобождение гистамина; будьте готовы к анафилаксии.

7. 7

   Мониторируйте количественно по последовательности из четырёх стимулов; титруйте дозу по ответу.

8. 8

   Перед экстубацией добейтесь восстановления с отношением Т4/Т1 не менее 0,9 и при необходимости проведите реверсию.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчине 58 лет с хронической почечной недостаточностью и калием 6,2 ммоль/л нужна экстренная интубация. Сукцинилхолин противопоказан из-за гиперкалиемии; применяют рокуроний 1,0–1,2 мг/кг, обеспечив возможность реверсии и мониторинг.

Ситуация 2. Пациенту с ожирением (рост 175 см, масса 130 кг) требуется интубация. Рокуроний дозируют по идеальной или безжировой массе, сукцинилхолин — по фактической; нейромышечный мониторинг обязателен, так как у пациентов с ожирением выше риск остаточного блока.

Ситуация 3. Больной с острым респираторным дистресс-синдромом и печёночной и почечной недостаточностью на длительной нервно-мышечной блокаде; ранее применялся векуроний. Накопление активного метаболита удлиняет блок; следует перейти на цисатракурий и использовать минимальную эффективную глубину блока с мониторингом.

Типичные ошибки

1. Применять миорелаксант без анестезии или седации.
2. Использовать сукцинилхолин при гиперкалиемии, подострых ожогах, денервации, миопатии у детей.
3. Дозировать недеполяризующие препараты по фактической массе у больных с ожирением.
4. Выбирать векуроний или панкуроний при почечной недостаточности вместо цисатракурия.
5. Оценивать восстановление клинически, а не количественным мониторингом.
6. Не учитывать аминогликозиды, магний и летучие анестетики.
7. Вводить атракурий быстро и получать гистаминовую реакцию.
8. Не быть готовым к анафилаксии.
9. Не учитывать резистентность при приёме фенитоина и карбамазепина.
10. Продолжать длительную блокаду без регулярной оценки необходимости.