Adverse Drug Reactions and Pharmacovigilance

Определение

Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) — непреднамеренная вредная реакция организма на лекарственное средство в обычных дозах, для которой доказана или обоснованно предполагается связь с препаратом. Это отличает НЛР от нежелательного явления — любого неблагоприятного события во время лечения, которое с препаратом может быть связано лишь по времени. Любая НЛР — нежелательное явление, обратное неверно.

Три задачи врача при подозрении на НЛР: распознать и помочь пациенту (отмена, антидот, лечение), оценить причинность (препарат или заболевание, или другой препарат) и сообщить о случае в систему фармаконадзора. Последнее — не формальность: доклинические и регистрационные исследования охватывают ограниченное число пациентов, и редкие, отсроченные реакции и реакции у особых групп выявляются только после выхода препарата на рынок. Основа сигналов безопасности — спонтанные сообщения врачей.

Общие понятия — в Нежелательные лекарственные реакции; о связи с дозой — в Dose-Response and Therapeutic Index.

Масштаб проблемы

Нежелательные реакции — частая причина госпитализации. В проспективном исследовании в двух больницах Великобритании около 6,5 % поступлений было связано с лекарственной реакцией; в гериатрическом стационаре значительная доля связанных с НЛР госпитализаций признана предотвратимой (в разных исследованиях от половины и выше). Факторы риска: пожилой возраст, полипрагмазия, сниженная функция почек и печени, женский пол, ранее перенесённые реакции, наличие генетических вариантов ферментов метаболизма, приём препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Число одновременно назначаемых препаратов напрямую коррелирует с числом НЛР.

Классификация по механизму (Rawlins и Thompson)

Тип A (augmented, усиленные) — дозозависимые, предсказуемые по фармакологии препарата, составляют большинство (около 70–80 %). Примеры: кровотечение на варфарине, гипогликемия на инсулине, тремор на сальбутамоле, сухость во рту на холинолитиках. Летальность низкая, предотвращаются коррекцией дозы и учётом факторов риска.

Тип B (bizarre, необычные) — не зависят от дозы, не следуют из обычного действия препарата, возникают у восприимчивых людей: иммунные (анафилаксия на пенициллин, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) и идиосинкразические (генетически обусловленные, например злокачественная гипертермия). Составляют меньшую долю, но чаще тяжёлые; при их развитии препарат отменяют полностью и вносят в историю как противопоказанный (Beta-Lactam Allergy and Cross-Reactivity). Ангионевротический отёк на ингибиторах АПФ относят сюда же.

Расширение классификации:

• Тип C (chronic) — связаны с длительным приёмом и накопленной дозой: остеопороз при хроническом приёме глюкокортикоидов, анальгетическая нефропатия.
• Тип D (delayed) — отсроченные: тератогенез, канцерогенез, поздняя дискинезия.
• Тип E (end of use) — синдром отмены и рикошет: гипертонический криз после отмены клонидина, абстиненция при отмене бензодиазепинов и опиоидов.
• Тип F (failure) — неожиданная неэффективность, например контрацептивов на фоне индукторов ферментов.

Для клинического мышления полезна и классификация DoTS (доза, время, чувствительность), которая описывает реакцию по трём осям, но на практике чаще пользуются делением на типы A и B.

Тяжесть, серьёзность и непредвиденность

Три разных понятия, их путают.

• Тяжесть — интенсивность симптома (лёгкая, умеренная, тяжёлая головная боль). Для оценки используют шкалу Hartwig и Siegel: лёгкие (препарат продолжают или изменяют без дополнительного лечения), умеренные (требуется отмена, смена препарата, антидот или продление госпитализации), тяжёлые (интенсивная терапия, стойкий ущерб, вклад в смерть).
• Серьёзность — критерий исхода, определяющий обязанность сообщать. Реакция серьёзная, если независимо от дозы привела к смерти, создала угрозу жизни, потребовала госпитализации или её продления, вызвала стойкую утрату трудоспособности или инвалидность, привела к врождённой аномалии. Международные документы добавляют «медицински важное событие». Тяжёлая тошнота не обязательно серьёзна; умеренная по интенсивности, но потребовавшая госпитализации реакция — серьёзна.
• Непредвиденная (неожиданная) — характер или тяжесть не соответствуют сведениям в инструкции по применению препарата.

Предотвратимость оценивают по критериям Schumock и Thornton (определённо, вероятно, не предотвратима): была ли доза неправильной, не был ли препарат противопоказан, не было ли известного взаимодействия, не нарушены ли правила контроля концентраций (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Оценка причинности: шкала Наранжо

Шкала Наранжо (1981) — опросник из 10 вопросов с баллами; сумма от −4 до +13.

№	Вопрос	Да	Нет	Не знаю
1	Были ли ранее достоверные сообщения о такой реакции?	+1	0	0
2	Возникла ли реакция после применения подозреваемого препарата?	+2	−1	0
3	Уменьшилась ли реакция после отмены препарата или введения антидота?	+1	0	0
4	Возобновилась ли реакция при повторном назначении?	+2	−1	0
5	Могли ли реакцию вызвать другие причины, кроме препарата?	−1	+2	0
6	Возникла ли реакция при введении плацебо?	−1	+1	0
7	Обнаружен ли препарат в токсической концентрации?	+1	0	0
8	Нарастала ли реакция при увеличении дозы и ослабевала при уменьшении?	+1	0	0
9	Была ли аналогичная реакция на тот же или сходный препарат раньше?	+1	0	0
10	Подтверждена ли реакция объективно?	+1	0	0

Интерпретация суммы баллов: 9 и более — достоверная (definite), 5–8 — вероятная (probable), 1–4 — возможная (possible), 0 и менее — сомнительная (doubtful). Согласие между оценщиками по каппе — от 0,7 до 0,9.

Ограничения. Шкала создана для общих реакций и плохо подходит для поражения печени (используют специальные шкалы), штрафует случаи без данных (многие пункты тогда дают 0), не учитывает взаимодействия при полипрагмазии, не учитывает временной профиль отсроченных реакций. Повторное назначение (пункт 4) нередко неэтично; поэтому итог «возможная» часто означает недостаток данных, а не слабую связь.

Шкала ВОЗ–UMC (Уппсальский центр) использует категории: достоверная (certain), вероятная, возможная, маловероятная, условная (требуется больше данных), не поддающаяся оценке. Опирается на временную связь, реакцию на отмену и повторное введение, другие объяснения и фармакологическую правдоподобность. Вероятная и достоверная связь рассматриваются как подтверждённая НЛР. В российских извещениях чаще используют обе системы.

Что делать при подозрении на реакцию

1. 1

   Оцените состояние и угрозу жизни; при анафилаксии, тяжёлых кожных реакциях, угнетении дыхания, аритмии — неотложная помощь.

2. 2

   Соберите хронологию: что и когда назначено или отменено, дозы, безрецептурные средства, добавки, травы, алкоголь, недавние изменения.

3. 3

   Исключите другие причины: течение заболевания, инфекцию, взаимодействие с другим препаратом, ошибку дозирования, нарушение функции почек или печени.

4. 4

   Решите, отменять ли подозреваемый препарат (реакция типа B, серьёзная — отменить; типа A — снизить дозу или заменить), нужен ли антидот или симптоматическое лечение.

5. 5

   Оцените реакцию на отмену препарата. Повторное назначение (rechallenge) допустимо только при безопасности и необходимости; при серьёзных реакциях — не проводить.

6. 6

   Оцените причинность по шкале Наранжо или ВОЗ–UMC, определите серьёзность и предвиденность.

7. 7

   Внесите запись в медицинскую документацию (препарат, реакция, ограничения на будущее); информируйте пациента письменно об «аллергической» реакции или противопоказании.

8. 8

   Сообщите ответственному за фармаконадзор или направьте извещение в Росздравнадзор в установленный срок.

Профилактика нежелательных реакций

Большинство реакций типа A предотвратимо. Практические меры:

• Назначать по показаниям и минимальный набор препаратов. Каждый лишний препарат повышает риск; регулярно пересматривать список, особенно у пожилых.
• Учитывать функцию почек и печени при выборе и дозировании (Drug Elimination and Clearance), осторожно титровать препараты с узким терапевтическим диапазоном.
• Проверять взаимодействия при каждом новом назначении (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice, Pharmacokinetic Drug Interactions in Practice).
• Узнавать анамнез реакций и фиксировать его в документации: пациент должен знать, на какой препарат у него была реакция.
• Предупреждать пациента об ожидаемых и тревожных симптомах и о том, когда нужно обратиться за помощью.
• Замечать «каскад назначений». Когда нежелательную реакцию принимают за новую болезнь и назначают ещё один препарат (например, отёки на амлодипине лечат диуретиком), риск растёт; правильный шаг — спросить, не вызван ли симптом уже принимаемым лекарством.
• Контролировать лабораторные показатели там, где риск известен: калий и креатинин при ингибиторах АПФ, МНО при варфарине, концентрации при аминогликозидах.

Фармаконадзор в России: кто, о чём и когда сообщает

Фармаконадзор — система обнаружения, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарств. В России ведёт Росздравнадзор; порядок осуществления фармаконадзора утверждён приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 (вступил в силу с 01.04.2017); держатели регистрационных удостоверений работают также по Правилам надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС. Проверьте актуальную редакцию документов на дату обращения.

Кто сообщает. Медицинские организации (через ответственного по фармаконадзору в организации — часто это врач — клинический фармаколог), держатели регистрационных удостоверений, врачебные комиссии. Любой врач может и должен сообщать о подозреваемой реакции; пациенты и фармацевты тоже могут направлять сообщения.

О чём. О серьёзных и непредвиденных реакциях; о случаях отсутствия ожидаемой эффективности (особенно для препаратов при жизнеугрожающих состояниях, вакцин, контрацептивов); о случаях передачи инфекционного агента через препарат; о злоупотреблении и ошибках применения. Врачебная комиссия сообщает о непереносимости препарата при выписке по торговому наименованию.

Сроки (по официальному письму Росздравнадзора от 17.02.2020 № 02И-313/20 и информации на сайте Росздравнадзора):

• реакции с летальным исходом или угрозой жизни — в срок, не превышающий 3 рабочих дней;
• остальные серьёзные реакции, отсутствие эффективности, передача инфекции, злоупотребление — 15 календарных дней;
• непереносимость препарата, выписанного по торговому наименованию (врачебная комиссия) — не более 5 рабочих дней с даты выписки.

Срок исчисляется с того момента, когда ответственному по фармаконадзору в организации стали известны минимальные сведения: кто сообщил, пациент, препарат и симптомы реакции.

Как. Предпочтителен электронный способ — база «Фармаконадзор 2.0» АИС Росздравнадзора, куда юридическое лицо регистрируется самостоятельно; допускается извещение на бумаге. В сообщении персональные данные минимальны: инициалы, возраст, пол.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 54 лет получает цефтриаксон по поводу пневмонии; на пятые сутки появилась кореподобная сыпь без нарушений дыхания и давления. Препарат отменён, сыпь прошла. Оценка по Наранжо: реакция возникла после препарата (+2), улучшение после отмены (+1), других причин не найдено (+2), остальные пункты неизвестны (0) — итог 5 баллов, вероятная связь. Поскольку госпитализации нет и реакция в инструкции описана, она не серьёзна и не непредвиденна; сообщение не обязательно по срокам, но желательно.

Ситуация 2. Пациент 71 года на ингибиторе АПФ, отёк губ и языка, госпитализация. Серьёзная реакция (госпитализация, угроза дыхательным путям), тип B. Отмена, лечение, запись о противопоказании; извещение в течение 15 календарных дней (при угрозе жизни — 3 рабочих дней).

Типичные ошибки

1. Считать, что сообщать нужно только о неизвестных реакциях. Серьёзные сообщаются независимо от того, описаны ли они в инструкции.
2. Путать тяжесть и серьёзность. Серьёзность определяется исходом, а не интенсивностью симптома.
3. Не записывать реакцию в документацию. Пациент получит тот же препарат повторно.
4. Повторно назначать препарат после тяжёлой реакции для «проверки».
5. Приписывать новый симптом болезни. Всякое новое состояние на фоне терапии — возможная НЛР, пока не доказано иное.
6. Не искать связь между новым симптомом и недавно изменённым назначением. Каскад назначений: НЛР принимают за болезнь и добавляют ещё препарат.
7. Применять шкалу Наранжо к поражению печени как единственный инструмент.
8. Откладывать сообщение до окончательной оценки причинности. Для сообщения достаточно подозрения.
9. Сообщать неполно. Нужны препарат, доза, даты, исход, сопутствующая терапия.
10. Не информировать пациента. Он должен знать препарат и характер реакции.