Drug Dosing in Obesity

Определение

Ожирение меняет и распределение, и выведение лекарств, но не одинаково для разных препаратов. Дозирование определяют два вопроса: какой параметр изменён сильнее — объём распределения или клиренс, и какую меру массы тела использовать для нагрузочной и для поддерживающей доз. Зависимость фармакокинетики от массы редко линейна, поэтому нельзя ни просто умножать мг/кг на фактическую массу, ни всегда брать идеальную; нужна индивидуальная стратегия по препарату. Общие принципы дозирования — Дозирование и терапевтический диапазон; у детей — Pediatric Dosing and Formulations.

Что меняется в фармакокинетике

• Объём распределения. Жировая масса увеличивает его у липофильных препаратов (стероиды, трициклические антидепрессанты, бензодиазепины), удлиняя период полувыведения. Гидрофильные (аминогликозиды, эноксапарин) распределяются преимущественно в безжировой массе и крови — объём меняется сравнительно мало. Растут безжировая масса, размеры органов, объём крови и сердечный выброс; растёт связывание основных препаратов с α1-кислым гликопротеином (Drug Distribution and Plasma Protein Binding).
• Клиренс. Повышенные сердечный выброс и печёночный и почечный кровоток поддерживают или повышают клиренс при отсутствии недостаточности органов; неалкогольная жировая болезнь печени снижает печёночный кровоток. В модели при индексе массы тела 20–60 клиренс растёт примерно на 1,6 % на единицу индекса.
• Ферменты. Активность CYP3A4 снижена, CYP2E1 повышена; глюкуронидация и сульфатирование усилены — клиренс препаратов, конъюгируемых этими путями, выше (Drug Metabolism and Cytochrome P450).
• Почки. Гиперфильтрация, рост канальцевой секреции; но начальный рост СКФ не всегда означает рост хронического клиренса препаратов, а длительная внутриклубочковая гипертензия приводит к снижению СКФ. Для оценки клиренса креатинина при дозировании практичнее всего безжировая масса (Renal Impairment and Drug Dosing).

Меры массы тела

Показатель	Определение и применение
Фактическая (общая) масса	Измеренная; для липофильных препаратов, нагрузочной дозы ванкомицина, цитостатиков, эноксапарина (лечебные дозы)
Идеальная масса	Мужчины: 50 кг + 2,3 кг на каждый дюйм сверх 60 (152 см); женщины: 45,5 кг + 2,3 кг на дюйм; ограничивает передозировку препаратов, распределяющихся в безжировой массе
Скорректированная масса	Идеальная + 0,4 × (фактическая − идеальная); приближает безжировую массу; для аминогликозидов, липосомального амфотерицина, некоторых противогрибковых
Безжировая масса	Расчёт по уравнению Яначмахиана; лучше всего предсказывает объём и клиренс многих препаратов, но неудобна для ручного счёта
Индекс массы тела	Определяет ожирение, но не используется для расчёта доз
Площадь поверхности тела	Стандарт дозирования цитотоксических препаратов

Правило. Для нагрузочной дозы (зависит от объёма) липофильные препараты могут требовать общей массы, а препараты в безжировой массе — идеальной; для поддерживающей (зависит от клиренса) для оценки почечной функции предпочтительна безжировая масса.

Антикоагулянты

• Эноксапарин (лечебные дозы). Традиционно 1 мг/кг каждые 12 часов по фактической массе; но из-за гидрофильности и малого изменения объёма полное дозирование по массе может привести к избытку анти-Ха и кровотечению в крайних случаях. По обзору 2024 года анти-Ха оптимально распределялся при 0,75–0,85 мг/кг каждые 12 часов: при индексе более 40 и массе менее 200 кг — верхняя граница при индексе 40–50, нижняя при 50 и более; при клиренсе креатинина менее 30 — один раз в сутки. Рекомендации различаются: Американское общество гематологов допускает полное дозирование по массе без ограничения (опасность недодозирования). Руководство ASCO (онкология) рекомендует низкомолекулярный гепарин по фактической массе и считает его предпочтительным при массе более 120 кг. Мониторинг анти-Ха: пик через 4 часа, ориентир 0,5/0,6–1,0 МЕ/мл при двукратном введении; у страдающих ожирением пик может быть позже.
• Эноксапарин (профилактика). При индексе массы тела 40 и более — 40 мг подкожно дважды в сутки; при 50 и более можно рассмотреть 60 мг дважды; альтернатива — 0,5 мг/кг один-два раза в сутки.
• Прямые пероральные антикоагулянты. По документам ASCO и ISTH стандартные дозы эффективны при массе до 120 кг или индексе до 40; при массе более 120 кг или индексе более 40 — осторожность или отказ: меньше экспозиция, ниже пики, короче период полувыведения. При необходимости — определение пиковых и минимальных концентраций, смена препарата при выходе из диапазона. Систематический обзор другой группы допускает ривароксабан и апиксабан в стандартных дозах и при индексе более 40 — рекомендации противоречат друг другу. Фондапаринукс при массе более 100 кг — 10 мг в сутки (Direct Oral Anticoagulants).

Антибиотики и противогрибковые

Согласительные рекомендации по дозированию антибиотиков при ожирении опубликованы в 2025 году (на основании систематического обзора).

• Ванкомицин. Нагрузочная доза по общей массе (около 20–25 мг/кг, обычно не более 2–3 г); по идеальной массе — недостаточная экспозиция. Поддерживающая — по площади под кривой к МПК 400–600 с учётом функции почек и скорректированной массы, раннее определение концентраций (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).
• Аминогликозиды. Дозирование по общей массе даёт передозировку; рекомендована скорректированная масса, контроль концентраций и клиренса креатинина (Aminoglycosides).
• Цефазолин для периоперационной профилактики. Стандарт 2 г; при ожирении из-за слабого проникновения в подкожный жир иногда используют 3 г (часто при массе более 120 кг) или повторное введение при операции дольше 2–3 часов; доказательства противоречивы (крупное исследование не показало разницы в инфекции области хирургического вмешательства между 2 и 3 г при массе более 120 кг).
• Пиперациллин-тазобактам. Предпочтительны продлённая или непрерывная инфузия для достижения времени выше МПК; у тяжелобольных с ожирением и усиленным клиренсом могут понадобиться более высокие дозы; при необходимости — контроль концентраций.
• Липосомальный амфотерицин B. Дозирование по общей массе вызывает передозировку и нефротоксичность; скорректированная масса разумна у нетяжёлых больных, общая масса — у тяжёлых и при высокой смертности; ограничение дозы при массе более 100 кг.
• Флуконазол. Фиксированные дозы дают недостаточную экспозицию; у тяжелобольных с ожирением — по общей массе (нагрузка 12 мг/кг, затем 6 мг/кг).
• Эхинокандины. Фиксированные дозы дают недостаточную экспозицию; рассматривают повышение не менее 25 % при массе более 80 кг (зависит от препарата).
• Вориконазол. Общая масса при индексе менее 35, скорректированная при 35 и более для начальной дозы, затем контроль концентраций.

Анестезия, обезболивание, седация

Липофильные седативные и опиоиды для поддерживающего введения обычно дозируют по идеальной или скорректированной массе, чтобы избежать накопления (гипотония при пропофоле, угнетение дыхания при опиоидах); исключения — этомидат (фактическая масса, чтобы не недодозировать при быстрой последовательной интубации) и нефиксированные антипсихотики (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Цитостатики

Рекомендации ASCO: полное дозирование по фактической массе или площади поверхности тела независимо от ожирения, в обновлении 2021 года распространено на иммунотерапию и таргетные препараты. Пациенты с ожирением переносят полные дозы без повышения токсичности, а уменьшение доз (относительная интенсивность менее 85 %) связано с худшей выживаемостью; модификации из-за токсичности — как у пациентов без ожирения. Антрациклины — осторожность из-за кумулятивной кардиотоксичности.

Агонисты ГПП-1 и тирзепатид; бариатрические операции

• Агонисты рецептора ГПП-1 и тирзепатид замедляют опорожнение желудка и моторику тонкой кишки: может меняться скорость (изредка степень) всасывания принимаемых внутрь препаратов, повышается риск остатков содержимого в желудке при анестезии и эндоскопии. Задержка выражена после первых доз и у короткодействующих агентов; при повторных введениях длительно действующих препаратов и тирзепатида развивается тахифилаксия. Специальных поправок доз пероральных препаратов нет, но осторожность нужна для препаратов с узким диапазоном и быстрым нужным всасыванием.
• Бариатрические операции (желудочное шунтирование, рукавная резекция) меняют pH, транзит, площадь всасывания, желчь и энтерогепатическую циркуляцию: пероральное всасывание может возрастать, снижаться или не меняться в зависимости от препарата; время до пика часто короче, а максимум выше. Слабые основания (позаконазол) могут давать меньшую экспозицию, слабые кислоты (фуросемид) — большую. Формы с замедленным высвобождением ведут себя по-разному, иногда предпочтительны жидкие; нужны оценка риска и наблюдение (Всасывание лекарственных средств).

Алгоритм

1. 1

   Определите рост, фактическую массу, индекс массы тела, функцию почек и печени; рассчитайте идеальную, скорректированную и (при возможности) безжировую массу.

2. 2

   Определите природу препарата: липофильный или гидрофильный, выводится почками или печенью, узкий диапазон, нагрузочная доза нужна или нет.

3. 3

   Выберите меру массы для нагрузочной дозы (по объёму) и отдельно для поддерживающей (по клиренсу) по справочнику или руководству для данного препарата.

4. 4

   Для препаратов с известными исключениями используйте специальные схемы: низкомолекулярные гепарины (дозы по массе, контроль анти-Ха), прямые пероральные антикоагулянты при массе более 120 кг или индексе более 40 (осторожность), ванкомицин (общая масса для нагрузки), аминогликозиды (скорректированная масса), цитостатики (полные дозы).

5. 5

   Не ограничивайте доз без обоснования: недодозирование (антибиотики, цитостатики, антикоагулянты) вредит не меньше передозировки.

6. 6

   Для препаратов с узким диапазоном и токсичностью запланируйте контроль концентраций.

7. 7

   Учтите сопутствующие факторы: бариатрическая операция, агонисты ГПП-1, жировая болезнь печени, апноэ сна (седативные), гиперфильтрация.

8. 8

   Оценивайте ответ и безопасность и корректируйте режим.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Пациент 160 кг с глубоким тромбозом: эноксапарин 1 мг/кг дважды в сутки даёт 160 мг на введение; существуют рекомендации ограничить дозу и контролировать анти-Ха (около 0,75–0,85 мг/кг); решение принимают по протоколу и клинике.

Ситуация 2. Больной 140 кг получает гентамицин по общей массе, через несколько дней — рост креатинина. Для аминогликозидов нужна скорректированная масса и контроль концентраций.

Ситуация 3. Женщина 120 кг с раком молочной железы: врач снижает дозы цитостатиков «из-за ожирения»; рекомендации ASCO — полные дозы по фактической массе.

Типичные ошибки

1. Использовать для всех препаратов одну меру массы.
2. Ограничивать дозу цитостатиков из-за ожирения. Худшая выживаемость.
3. Дозировать аминогликозиды и амфотерицин по общей массе.
4. Рассчитывать нагрузочную дозу ванкомицина по идеальной массе.
5. Применять фиксированные дозы антибиотиков без учёта массы.
6. Не учитывать бариатрическую операцию и агонисты ГПП-1.
7. Использовать прямые пероральные антикоагулянты в стандартных дозах при массе более 120 кг без контроля.
8. Считать индекс массы тела мерой для расчёта доз.
9. Не определять концентрации при узком диапазоне.
10. Считать клиренс креатинина по общей массе.