Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice

Определение

Ингибиторы холинэстеразы подавляют фермент, расщепляющий ацетилхолин, и усиливают его действие на мускариновые и никотиновые рецепторы (Cholinergic Transmission and Drug Classification). Они не взаимозаменяемы: клиническую роль определяют проникновение в центральную нервную систему, длительность ингибирования фермента и почечный клиренс. Пиридостигмин — основное симптоматическое средство при миастении; неостигмин — при обратном блоке нервно-мышечной передачи и отдельных состояниях кишечника; физостигмин — при центральном антимускариновом синдроме; донепезил, ривастигмин и галантамин — при деменции. Эдрофоний сегодня представляет в основном исторический интерес.

Механизм и фармакокинетика

Карбаматы (неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, ривастигмин) обратимо карбамилируют фермент; восстановление требует декарбамилирования, поэтому их называют медленно обратимыми. Не-карбаматы (эдрофоний, донепезил, галантамин) связываются без ковалентной связи; «быстрая обратимость» не означает короткого клинического действия: донепезил имеет очень длинный период полувыведения.

Препарат	Механизм, проникновение в ЦНС	Биодоступность	Период полувыведения, метаболизм
Неостигмин	Карбамат, четвертичный аммоний, в ЦНС практически не проникает	Очень низкая (ниже, чем у пиридостигмина)	При внутривенном введении 24–113 мин; печёночный метаболизм и значительное выведение в неизменном виде почками (около половины)
Пиридостигмин	Карбамат, четвертичный аммоний, в ЦНС не проникает	10–20 %	Около 3 ч (форма немедленного высвобождения); гидролиз холинэстеразой и печёночный метаболизм
Физостигмин	Карбамат, третичный амин, в ЦНС проникает	Внутрь не применяют	Около 20–30 мин; антидотное действие порядка 45–60 мин
Эдрофоний	Нековалентный, четвертичный аммоний	Внутрь не применяют	Очень быстрое распределение; выведение около 1 ч; краткость эффекта не равна периоду полувыведения
Ривастигмин	Карбамат, ингибирует ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу, проникает в ЦНС	Около 36 % после 3 мг, нелинейная	Около 1,5 ч; гидролиз холинэстеразой, минимальное участие CYP; ингибирование фермента длится дольше, чем присутствие препарата в плазме
Донепезил	Нековалентный, относительно селективен к ацетилхолинэстеразе, проникает в ЦНС	Хорошая	Около 70 ч; CYP2D6 и CYP3A4, глюкуронидация, активные метаболиты
Галантамин	Нековалентный; описана модуляция никотиновых рецепторов; проникает в ЦНС	Около 90 %	Около 5–7 ч; CYP2D6 и CYP3A4, глюкуронидация, частично выводится почками в неизменном виде

Применение и дозы взрослым

Дозы указаны для нормальной функции органов; официальная инструкция конкретного препарата имеет приоритет.

Миастения.

• Пиридостигмин (Калимин): начинают с 30 мг внутрь 3–4 раза в сутки, титруют до 60 мг на приём; время приёма подбирают по слабости и длительности эффекта. Часть пациентов требует шести приёмов и больше. Нарастающая потребность в дозе — повод пересмотреть тяжесть болезни, а не автоматически увеличивать дозу. Соотношение: 60 мг внутрь примерно равны 2 мг внутривенно.
• Неостигмин (Прозерин) как альтернатива: внутрь начинают с 7,5 мг три раза в сутки с индивидуальным повышением; исторические режимы поддерживающей терапии включают 15 мг каждые 2–3 часа. Пересчёт: 60 мг пиридостигмина внутрь соответствуют примерно 0,5 мг неостигмина внутривенно, индивидуальная вариабельность велика. Парентеральная замена — под наблюдением специалиста.

Обратный блок нервно-мышечной передачи после недеполяризующих миорелаксантов. Неостигмин 0,03–0,07 мг/кг внутривенно, максимум 0,07 мг/кг или 5 мг (что меньше); атропин или гликопиррония бромид вводят до или одновременно. Дозу выбирают по спонтанному восстановлению и нейромышечному мониторингу: избыточная доза у почти восстановившегося пациента сама вызывает слабость. Менее употребителен пиридостигмин 0,1–0,25 мг/кг внутривенно (не более 20 мг) с антимускариновым средством; эдрофоний исторически 0,5 мг/кг. Современные альтернативы — см. статью об обратном блоке.

Кишечник.

• Острая псевдообструкция ободочной кишки (синдром Огилви): неостигмин 2 мг внутривенно за 5 минут, когда поддерживающая терапия не помогла и исключены механическая непроходимость и перфорация; повторное введение возможно при частичном ответе; обязателен непрерывный кардиореспираторный мониторинг и готовность атропина. Эту тактику поддерживает руководство Американского общества колоректальных хирургов; её нельзя распространять на любой послеоперационный илеус.
• Послеоперационный илеус: доказательства слабее, в ретроспективной когорте чаще всего применяли 0,25 мг подкожно четыре раза в сутки; это не стандартный режим.

Послеоперационная задержка мочи. Неостигмин имеет исторические показания; современная инструкция относит его к обратному блоку, а не к задержке мочи. Механическая обструкция мочевых путей — противопоказание.

Антимускариновый синдром (центральный). Физостигмин 0,5–1 мг внутривенно медленно, не быстрее 1 мг в минуту, с титрованием по ответу и интервалом между повторными введениями не менее 10–15 минут; ЭКГ-мониторинг и возможность реанимации, желательно под руководством токсиколога. Малые титруемые дозы с большим интервалом лучше быстрых повторных болюсов.

Деменция.

• Донепезил: 5 мг один раз в сутки, через 4–6 недель 10 мг. При умеренной и тяжёлой деменции 23 мг в сутки можно рассмотреть только после не менее 3 месяцев на 10 мг; высокая доза хуже переносится (желудочно-кишечные реакции, потеря массы). Деменция при болезни Паркинсона — не по инструкции: 5 мг, затем 10 мг.
• Ривастигмин внутрь: 1,5 мг два раза в сутки во время еды, затем 3, 4,5 и 6 мг два раза в сутки при переносимости; интервал между повышениями не менее 2 недель при болезни Альцгеймера и 4 недель при деменции при болезни Паркинсона; максимум 12 мг/сут.
• Ривастигмин, пластырь: 4,6 мг/24 ч, через 4 недели и более — 9,5 мг/24 ч, затем 13,3 мг/24 ч; при тяжёлой деменции целевая доза 13,3 мг/24 ч. После перерыва более 3 дней начинают снова с 4,6 мг/24 ч.
• Галантамин: немедленного высвобождения 4 мг два раза в сутки → 8 мг → 12 мг два раза в сутки (интервал не менее 4 недель) или пролонгированный 8 → 16 → 24 мг утром; принимать с едой, поддерживать гидратацию. Для деменции при болезни Паркинсона доказательств недостаточно; сильнее всего поддерживает использование ривастигмин.

Эффект при деменции симптоматический и умеренный, течение болезни препараты не меняют.

Нежелательные реакции и противопоказания

Общие для группы: тошнота, рвота, спазмы, диарея, потоотделение, слюнотечение, слезотечение, учащение мочеиспускания, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, синкопе, бронхоспазм и бронхорея. Избыточная никотиновая стимуляция даёт судороги, фасцикуляции, затем слабость и паралич дыхания.

• Неостигмин, пиридостигмин: противопоказаны при механической непроходимости кишечника и мочевых путей, гиперчувствительности; неостигмин — также при перитоните. Осторожность при брадиаритмиях, бронхиальной астме, недавних коронарных событиях, почечной недостаточности. Атропин подавляет мускариновые предупреждающие признаки, но не никотиновую слабость.
• Физостигмин: судороги, тяжёлая брадикардия, блокады, асистолия. Не использовать рутинно при отравлении трициклическими антидепрессантами и другими блокаторами натриевых каналов, особенно при расширении QRS. Инструкция перечисляет также бронхиальную астму, сердечно-сосудистые заболевания, механическую обструкцию, сахарный диабет, гангрену и сочетание с деполяризующими релаксантами.
• Эдрофоний: внезапная брадикардия, асистолия, бронхоспазм, избыточные секреты ограничивают его диагностическую роль.
• Ривастигмин: выраженная желудочно-кишечная непереносимость и потеря массы; тремор может усилиться при болезни Паркинсона; раздражение кожи под пластырем частое, аллергический контактный дерматит требует отмены.
• Донепезил: диарея, тошнота, судороги мышц, бессонница, яркие сновидения, анорексия, снижение массы; брадикардия, блокады, риск удлинения QT; контроль кровотечений из желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни и приёме НПВС.
• Галантамин: тошнота, рвота, анорексия, головокружение, синкопе, нарушения проведения. При умеренной печёночной недостаточности максимум 16 мг/сут, при тяжёлой избегать.
• Для препаратов при деменции нарушения проводимости, лёгочные заболевания, язвенная болезнь и низкая масса тела — предостережения для индивидуальной оценки, а не взаимозаменяемые абсолютные противопоказания.

Почечная недостаточность

• Неостигмин: при внутривенном обратном блоке коррекции дозы обычно не требуется, но наблюдение должно быть более длительным; при псевдообструкции почечная недостаточность — относительное противопоказание.
• Пиридостигмин: меньшие дозы и/или более длинные интервалы по эффекту и переносимости; универсальной схемы нет. У анефричных пациентов период полувыведения увеличивается втрое, клиренс падает на 75 %.
• Физостигмин: количественной коррекции нет, дозы малые и титруемые.
• Эдрофоний: клиренс у анефричных снижен на 67 %.
• Ривастигмин: фиксированной коррекции нет, титрование по переносимости.
• Донепезил: коррекция обычно не нужна (Renal Impairment and Drug Dosing).
• Галантамин: при клиренсе креатинина 9–59 мл/мин максимум 16 мг/сут, при менее 9 мл/мин не рекомендуется.

Взаимодействия

• Бета-блокаторы и другие брадикардические препараты: суммация брадикардии, блокады, синкопе. Для ривастигмина инструкция не рекомендует сочетание с бета-блокаторами при брадикардии или синкопе. При обмороках или заболевании проводящей системы оценить ЭКГ.
• Сукцинилхолин: ингибиторы холинэстеразы могут удлинить или усилить деполяризующий блок; они не антагонисты первой фазы этого блока. Анестезиологу сообщить о приёме препаратов при миастении и деменции.
• Антимускариновые препараты (оксибутинин, толтеродин, центральные холиноблокаторы) противодействуют терапии деменции; наоборот, атропин или гликопиррония бромид специально сочетают с неостигмином и пиридостигмином, чтобы уменьшить мускариновую токсичность. Они не устраняют никотиновую слабость.
• Препараты, удлиняющие QT: избегать ненужных сочетаний, особенно с донепезилом, у которого сильнее сигнал аритмии типа «пируэт»; при брадикардии, синкопе, структурной болезни сердца или другой терапии, удлиняющей QT, оценить ЭКГ и электролиты.
• CYP: ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4 повышают экспозицию донепезила и галантамина. У ривастигмина мало CYP-взаимодействий, но остаются фармакодинамические. Сочетание ривастигмина с метоклопрамидом нежелательно (экстрапирамидные эффекты).

Миастенический и холинергический кризы

Оба состояния могут проявляться бульбарной слабостью и дыхательной недостаточностью; важнее всего поддержка дыхания. Холинергический криз сегодня встречается редко. Не следует рефлекторно повышать дозу пиридостигмина при неясном ухудшении слабости и не следует проводить пробу с эдрофонием при кризе. Современная тактика — респираторная поддержка и иммуномодулирующая терапия.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель: миастения, обратный блок, кишечная атония, центральный антимускариновый синдром или деменция; подберите препарат с нужным проникновением в ЦНС.

2. 2

   Исключите противопоказания: механическую обструкцию кишечника и мочевых путей, брадикардию и блокады, бронхиальную астму, судороги.

3. 3

   Выберите форму и начните с низкой дозы: пиридостигмин 30 мг, донепезил 5 мг, ривастигмин 1,5 мг два раза в сутки или пластырь 4,6 мг/24 ч, галантамин 4 мг два раза в сутки.

4. 4

   Учтите почки и печень (галантамин, пиридостигмин, эдрофоний) и сопутствующие препараты (бета-блокаторы, холиноблокаторы, средства, удлиняющие QT).

5. 5

   Титруйте по эффекту и переносимости с интервалом, указанным для препарата; следите за пульсом, дыханием, секрецией, диареей, массой тела.

6. 6

   Для обратного блока и кишечной псевдообструкции вводите антимускариновое средство, мониторируйте ЭКГ и дыхание.

7. 7

   При признаках избытка (спазмы, слюнотечение, брадикардия, нарастающая слабость) уменьшите дозу и оцените, не развивается ли холинергический криз; при угрозе дыхания — вентиляция.

8. 8

   Периодически пересматривайте целесообразность: при деменции — эффект и переносимость, при миастении — тяжесть болезни и необходимость иммуносупрессии.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 34 лет с генерализованной миастенией принимает пиридостигмин по 60 мг шесть раз в сутки, жалуется на диарею, спазмы и усиление слабости к вечеру. Следует заподозрить избыток препарата и недостаточную контролируемость болезни; повышать дозу не нужно, дозы распределяют по потребности, при мускариновых реакциях можно добавить гликопиррония бромид или лоперамид и пересмотреть иммуносупрессивную терапию.

Ситуация 2. Мужчина 82 лет после операции на бедре с вздутием живота до 12 см, диаметр слепой кишки 11 см, без перитонита; консервативная терапия 48 часов не помогла. После исключения механической непроходимости и перфорации возможен неостигмин 2 мг внутривенно за 5 минут при непрерывном мониторинге ЭКГ и готовом атропине; при брадикардии, бронхоспазме или почечной недостаточности вероятность осложнений выше.

Ситуация 3. Женщине 78 лет с болезнью Альцгеймера, принимающей донепезил 10 мг, назначили оксибутинин из-за недержания мочи, на ЭКГ брадикардия 46 в минуту, было синкопе. Антимускариновый препарат противодействует лечению деменции, а сочетание с бета-блокатором и донепезилом объясняет брадикардию. Нужно отменить оксибутинин, пересмотреть бета-блокатор и дозу донепезила (Beers Criteria and STOPP-START).

Типичные ошибки

1. Считать препараты группы взаимозаменяемыми, не учитывая проникновение в ЦНС.
2. Повышать пиридостигмин при неясном ухудшении слабости, не исключив холинергический криз.
3. Проводить пробу с эдрофонием у пациента с дыхательной недостаточностью.
4. Вводить неостигмин без антимускаринового препарата при обратном блоке.
5. Применять неостигмин при механической непроходимости.
6. Использовать физостигмин при отравлении трициклическими антидепрессантами с расширением QRS.
7. Сочетать донепезил и холиноблокаторы (оксибутинин, антигистаминные первого поколения).
8. Не учитывать брадикардию и приём бета-блокаторов.
9. Быстро титровать ривастигмин и галантамин, вызывая рвоту и потерю массы.
10. Игнорировать почечную функцию при галантамине и пиридостигмине.