Drug Dosing in Dialysis and Renal Replacement Therapy

Определение

Пациент на диализе — особый случай почечной недостаточности: препараты накапливаются между сеансами, а часть удаляется самим диализом, иногда значительно. Поэтому дозу и время приёма подбирают с учётом диализируемости препарата, вида терапии (интермиттирующий гемодиализ, перитонеальный диализ, продлённые и непрерывные методы) и остаточной функции почек. Общие принципы — Renal Impairment and Drug Dosing; при критических состояниях — Drug Dosing in Critical Illness.

От чего зависит удаление препарата

Свойства препарата:

• низкая молекулярная масса — малые молекулы проходят диффузией через любую мембрану, средние — только конвекцией или через высокопроточные мембраны;
• низкое связывание с белками (свободная фракция удаляется); гепарин и гипоальбуминемия повышают свободную фракцию;
• малый объём распределения — при большом объёме (дигоксин, около 5–7 л/кг) даже полное извлечение из крови удаляет мало общего количества препарата; такие препараты дают рикошет после диализа (перераспределение из тканей);
• водорастворимость, отсутствие доминирующего внепочечного пути выведения.

Грубое правило: препараты с большой молекулярной массой, связыванием с белками более 80 %, объёмом распределения более 1 л/кг или преимущественно внепочечным клиренсом минимально удаляются любым методом.

Параметры диализа: проницаемость мембраны (высокопроточная мембрана расширяет границу пропускаемой массы), площадь, потоки крови и диализата, объём конвекции, длительность сеанса.

Виды терапии

Показатель	Интермиттирующий гемодиализ	Перитонеальный диализ	Непрерывные методы (CRRT)	Продлённый (SLED/PIRRT)
Механизм	Периодическая диффузия ± конвекция	Непрерывный малоэффективный обмен через брюшину	Непрерывная диффузия и/или конвекция	Гибрид: 6–12 часов менее эффективной диффузии
Клиренс	Высокий, но прерывистый; рикошет	Низкий; дополнительные дозы часто не нужны	Умеренный, но постоянный (эффективный клиренс креатинина порядка 25–50 мл/мин в зависимости от потока)	Между гемодиализом и CRRT; рикошет меньше
Принцип дозирования	Доза после сеанса; добавочные дозы в дни диализа	Ориентируются на остаточную функцию	По клиренсу на основе потока эффлюента (2 л/ч соответствует клиренсу креатинина около 30 мл/мин)	Доза после сеанса
Данные в инструкциях	Есть по многим препаратам	Скудные	В инструкциях FDA отсутствуют — нужна консультация	Наименьшие

Клиренс при CRRT зависит от коэффициента просеивания, фильтра, потоков, скорости ультрафильтрации и способа замещения (при разведении до фильтра клиренс ниже). При продлённой терапии клиренс может превышать клиренс гемодиализа; переходы между методами требуют внимательного пересмотра доз.

Время приёма и добавочные дозы при гемодиализе

• Большинство антимикробных препаратов вводят после диализа в дни диализа, чтобы избежать потери во время сеанса; введение до или во время сеанса требует повышенных или добавочных доз.
• Аминогликозиды можно вводить до диализа, чтобы использовать концентрационно-зависимое действие и снизить токсичность, если диализ частый.
• Ванкомицин: определяют концентрацию перед диализом (приближение площади под кривой), поддерживающую дозу вводят после диализа.
• Перед определением концентрации после сеанса нужно дать время на перераспределение.

Удаление частых препаратов гемодиализом

Препарат	Удаление	Практика
Ванкомицин (масса 1485 Да, связан на 20–55 %)	25–50 % на высокопроточных мембранах	Нагрузка 15–25 мг/кг; 5–10 мг/кг после каждого сеанса; контроль концентрации
Аминогликозиды	около 25–70 %	Добавочная доза 1–2 мг/кг после диализа; контроль
Бета-лактамы (пиперациллин, меропенем)	Легко удаляются	Доза после диализа; при непрерывных методах — выше
Флуконазол	40–50 %	Нагрузка 800 мг, затем 400–800 мг после сеанса
Ацикловир	Значительно	Доза после диализа
Леветирацетам	Около 50 % за 4 часа	Суточная доза и добавочная после диализа
Габапентин	Хорошо диализуется	Добавочная доза после диализа
Дабигатран	50–60 %	Диализируем (можно удалять при кровотечении или передозировке)
Литий, метформин	Диализируются	См. ниже (отравление)
Дигоксин	Практически не удаляется (большой объём)	Диализ не помогает; используют специфические Fab-фрагменты

Точные дозы определяются протоколом и инструкцией; приведены как ориентиры.

Диализ при отравлениях

Рекомендации рабочей группы EXTRIP: метод выбора обычно интермиттирующий гемодиализ.

• Литий (диализируем): гемодиализ при тяжёлом отравлении — при нарушенной функции почек и концентрации выше 4,0 мэкв/л, при нарушении сознания, судорогах или жизнеопасных аритмиях независимо от уровня; предлагается при концентрации выше 5,0 мэкв/л или ожидаемом времени снижения ниже 1,0 мэкв/л более 36 часов; продолжают до клинического улучшения или концентрации ниже 1,0 мэкв/л. CRRT — допустимая альтернатива.
• Метформин (умеренно диализируем): при тяжёлом отравлении — лактат выше 20 ммоль/л, pH 7,0 и ниже, шок, неэффективность поддерживающей терапии, нарушение сознания; продолжают до лактата ниже 3 ммоль/л и pH выше 7,35.
• Салицилаты, метанол и этиленгликоль — одни из самых частых и эффективных показаний; при токсичных спиртах помогают ингибиторы алкогольдегидрогеназы (фомепизол, этанол).
• Вальпроаты — подлежат экстракорпоральному удалению при тяжёлом отравлении (связывание насыщается при токсичных концентрациях).
• Габапентин и прегабалин — по рекомендациям EXTRIP описаны отдельно (сильно диализируемы).

Перитонеальный диализ: перитонит

При перитоните на перитонеальном диализе предпочтительно введение антибиотика в брюшную полость (выше местные концентрации, чем при внутривенном): эмпирически покрывают грамположительную и грамотрицательную флору после получения эффлюента на клетки и посев; профилактика грибковой инфекции (нистатин внутрь). Ориентиры из рекомендаций ISPD: ванкомицин около 15–30 мг/кг каждые 5–7 дней, гентамицин 0,6 мг/кг/сут, цефазолин 20 мг/кг/сут, цефтазидим 1000 мг/сут. Длительность обычно 2–3 недели; удаление катетера при рефрактерном, рецидивирующем и грибковом перитоните. Режимы определяет протокол отделения.

Что избегать при терминальной почечной недостаточности

• Опиоиды: избегать морфина (накопление активных метаболитов — седация, угнетение дыхания) и меперидина (норпетидин — судороги); гидроморфон и кодеин проблематичны; предпочтительны фентанил и метадон, допустим бупренорфин.
• НПВС и аспирин: нефротоксичность, потеря остаточной функции, кровотечения, гипертония; первая линия — парацетамол.
• Габапентин и прегабалин: резкое снижение клиренса, значительное уменьшение дозы.
• Антациды с магнием и алюминием: накопление магния, токсичность алюминия.
• Метформин при СКФ менее 15–30.
• Гадолиниевые контрасты: риск нефрогенного системного фиброза; при необходимости — только препараты определённых групп, учитывать время диализа.
• Литий, аминогликозиды, ванкомицин — узкий диапазон, контроль уровней.

Фосфат-биндеры принимают с едой; их разделяют по времени с препаратами, образующими хелаты. Лечение нарушений минерального обмена и анемии (железо, стимуляторы эритропоэза) ведут по рекомендациям KDIGO.

Прямые пероральные антикоагулянты при гемодиализе

• Апиксабан почти не удаляется (4–7 % за 4-часовой сеанс), поэтому диализом нельзя полагаться на устранение эффекта. Инструкция FDA допускает стандартные дозы у больных на гемодиализе по данным однократного исследования у 8 добровольцев; в равновесном состоянии наблюдается значимое накопление: 5 мг дважды в сутки даёт повышенные концентрации и их избегают, 2,5 мг дважды даёт экспозицию, сопоставимую со стандартной при сохранной функции почек.
• Дабигатран и эдоксабан больше зависят от почек и менее предсказуемы; дабигатран значительно диализуется. Наиболее благоприятный фармакокинетический профиль при диализе у апиксабана и ривароксабана (Direct Oral Anticoagulants).

Важное ограничение: инструкции FDA содержат дозирование для гемодиализа по многим препаратам, но не для CRRT, а данные по перитонеальному диализу скудны; при смене метода или режима нужны контроль концентраций и консультация фармацевта и нефролога.

Алгоритм

1. 1

   Определите вид терапии (гемодиализ, перитонеальный, CRRT, SLED), режим (длительность, мембрана, поток), остаточный диурез и функцию почек.

2. 2

   Оцените свойства препарата: молекулярная масса, связывание с белками, объём распределения, преимущественный путь выведения.

3. 3

   Решите, диализируем ли препарат; найдите данные для данного метода (справочник, инструкция, протокол отделения).

4. 4

   Подберите дозу: нагрузочная полная (если нужна); поддерживающая по остаточной функции; для диализируемых — добавочная доза после сеанса.

5. 5

   Установите время приёма относительно диализа (после сеанса в дни диализа; аминогликозиды иногда до).

6. 6

   Избегайте препаратов, накапливающихся при терминальной почечной недостаточности (морфин, меперидин, НПВС, магний и алюминий).

7. 7

   Для препаратов с узким диапазоном и антибиотиков определяйте концентрации (перед сеансом или в иное время с учётом рикошета).

8. 8

   Пересматривайте режим при смене метода и остаточной функции; при отравлении учитывайте показания к диализу по EXTRIP.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Пациент на гемодиализе три раза в неделю получает ванкомицин. Нагрузка 20 мг/кг, затем доза после каждого сеанса; перед сеансом определяют концентрацию и корректируют.

Ситуация 2. Больная на гемодиализе принимает габапентин 300 мг каждые 8 часов, развилась спутанность. Препарат накапливается и хорошо диализуется: дозу уменьшают и принимают после сеанса.

Ситуация 3. При передозировке дигоксина у пациента на диализе гемодиализ не поможет из-за большого объёма распределения: вводят специфический антидот.

Типичные ошибки

1. Вводить диализируемый антибиотик до сеанса. Он будет удалён.
2. Считать, что диализ удаляет все препараты. Не удаляются дигоксин и другие с большим объёмом.
3. Назначать морфин и меперидин.
4. Назначать апиксабан в дозе 5 мг дважды при гемодиализе.
5. Использовать данные для гемодиализа при CRRT. Клиренс другой.
6. Не учитывать рикошет при определении концентраций.
7. Не учитывать остаточную функцию почек.
8. Принимать антациды с магнием и алюминием.
9. Применять метформин при СКФ менее 30 и диализе.
10. Не пересматривать дозы при смене метода диализа.