Pharmacotherapy in Palliative Care

Определение

Паллиативная фармакотерапия — это назначение лекарств не для излечения, а для облегчения боли, одышки, тошноты, возбуждения и других симптомов у пациента с неизлечимым прогрессирующим заболеванием. Её особенность не в «особых» препаратах: почти все они — обычные морфин, галоперидол, дексаметазон, мидазолам. Особенность в условиях: изменённая фармакокинетика (почечная и печёночная недостаточность, кахексия, гипоальбуминемия), невозможность принимать лекарства внутрь, полипрагмазия и цель, которая смещается от продления жизни к комфорту.

Практическая задача врача — подобрать минимально необходимый набор препаратов, довести дозу до эффекта, сохранить рабочий путь введения и вовремя отменить то, что больше не помогает.

Обезболивание: ступени и принципы

Ступенчатая схема ВОЗ остаётся ориентиром, но выбор стартового препарата определяется интенсивностью боли, а не «обязательным» прохождением всех ступеней: при сильной боли начинают с сильного опиоида. Основные правила: назначать препараты «по часам», а не «по требованию» при постоянной боли; предпочитать приём внутрь; индивидуально титровать дозу; добавлять препарат для прорывной боли; профилактировать предсказуемые побочные эффекты.

• Слабая боль. Парацетамол, НПВП (с учётом почек, желудка, сердца); адъюванты по показаниям.
• Умеренная боль. Либо слабые опиоиды (трамадол), либо сразу низкие дозы сильных опиоидов; по европейским рекомендациям морфин в малых дозах — равноправная альтернатива.
• Сильная боль. Морфин, оксикодон, гидроморфон, фентанил, бупренорфин; при невозможности системной терапии — нейроаксиальные и интервенционные методы.

Оценку боли проводят по шкале ВАШ или числовой шкале 0–10; наличие нейропатического компонента подтверждает опросник DN4 (4 балла и более).

Сильные опиоиды: старт и титрование

Опиоид-наивный пациент. Начинают с препарата немедленного высвобождения «по потребности» в минимальной эффективной дозе, ориентировочно эквивалентной 30 мг морфина внутрь в сутки: морфин 5 мг раствором (или 7,5 мг таблеткой), оксикодон 2,5–5 мг, гидроморфон 2 мг внутрь каждые 3–4 часа. У ослабленных и пожилых используют половину таблетки. Когда становится ясно, что требуется несколько доз в сутки, добавляют препарат пролонгированного действия.

Опиоид-толерантным считают пациента, который не менее недели получал морфин не менее 60 мг/сут, оксикодон не менее 30 мг/сут, гидроморфон не менее 8 мг/сут или фентаниловый пластырь не менее 25 мкг/ч.

Прорывная боль. Разовая доза препарата короткого действия составляет 10–20 % суточной дозы (разные источники называют 10–15 или 10–20 %), её повторяют каждые 3–4 часа по потребности; в период подбора — чаще, но если требуется повторять её ежечасно более трёх раз, нужно пересмотреть схему.

Увеличение дозы. Суммируют плановые и принятые «прорывные» дозы за сутки и увеличивают базовую дозу ориентировочно на 25–50 %. При тяжёлой боли у опиоид-наивного пациента возможны более быстрые схемы: морфин 5–15 мг внутрь с оценкой через час или 2–5 мг внутривенно с оценкой через 15 минут; если боль не изменилась, дозу увеличивают на 50–100 %, если улучшилась, но недостаточно — на 25 %.

Переход на пролонгированные формы. Начинают с 50–100 % суточной потребности в препарате короткого действия, делят на приёмы по 12 часов (морфин, оксикодон) или пересчитывают на трансдермальную систему.

Ротация опиоидов

Смену препарата проводят при непереносимых побочных эффектах (миоклония, галлюцинации, тошнота, чрезмерная седация), недостаточном ответе при допустимой дозе и при невозможности принимать внутрь.

Алгоритм: сложить суточную дозу; рассчитать эквианальгетическую дозу нового препарата по таблице; уменьшить расчётную дозу на 25–50 % из-за неполной перекрёстной толерантности (если исходная доза была неэффективна, можно использовать 100 %); разделить на приёмы; назначить дозы для прорыва в 10–20 % суточной; скорректировать при нарушении функции печени и почек.

Ориентиры для пересчёта: морфин внутрь : морфин парентерально (подкожно, внутривенно) примерно 2–3 : 1; оксикодон внутрь примерно в 1,5 раза сильнее морфина внутрь; для фентанила фентаниловый пластырь 25 мкг/ч примерно соответствует 60 мг морфина внутрь в сутки. Это ориентиры: конкретные коэффициенты берут из инструкции и таблицы своего учреждения, а подбор после ротации всегда клинический.

Пример: внутривенный морфин 8 мг/ч = 192 мг/сут; 10 мг внутривенного морфина соответствует примерно 1,5 мг внутривенного гидроморфона, значит расчётная суточная доза гидроморфона 28,8 мг; после снижения на 25–50 % получают около 0,9–0,6 мг/ч.

Почечная недостаточность

Морфин и его метаболиты морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид накапливаются при снижении СКФ, вызывая нейротоксичность (миоклония, гипералгезия, спутанность) и угнетение дыхания. При СКФ менее 30 мл/мин европейские рекомендации предлагают первым выбором фентанил или бупренорфин в низких дозах с осторожной титрацией; метадон подходит только в опытных руках; доза и частота морфина должны быть снижены. Кодеин и тримеперидин (промедол) при длительном применении нежелательны: у последнего накапливается нейротоксичный метаболит норпетидин, вызывающий судороги и психоз.

Побочные эффекты опиоидов

• Запор развивается практически у всех и не проходит со временем. Слабительное назначают одновременно с первым опиоидом: сенна, при необходимости макрогол; повышают дозу слабительного вместе с дозой опиоида. Докузат и подорожник малоэффективны, подорожник может ухудшить запор. При неэффективности двух обычных слабительных используют антагонисты периферических опиоидных рецепторов (метилналтрексон, налоксегол, налдемедин); они противопоказаны при механической непроходимости.
• Тошнота возникает в начале лечения и обычно проходит за несколько дней; помогает метоклопрамид или галоперидол в малой дозе.
• Седация и угнетение дыхания. Чаще при быстром повышении дозы, почечной недостаточности, сочетании с бензодиазепинами. При правильном титровании у пациентов с болью риск мал.
• Опиоид-индуцированная нейротоксичность (миоклония, спутанность, галлюцинации, гипералгезия): исключить другие причины (инфекция, гиперкальциемия, метастазы), уменьшить дозу или заменить опиоид, добавить неопиоидные анальгетики; при необходимости — галоперидол 0,5–2 мг. Если токсичность не угрожает жизни, опиоид приостанавливают, а не вводят налоксон; при необходимости налоксон разводят и вводят по 0,04–0,08 мг каждые 30–60 секунд.

Адъюванты

• Нейропатическая боль: антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин) и противоэпилептические средства (габапентин, прегабалин) — основная группа адъювантов; доказательная база в основном экстраполирована с неонкологических состояний.
• Дексаметазон — при костных метастазах, сдавлении нервных структур, повышении внутричерепного давления и спинальной компрессии; также уменьшает тошноту и повышает аппетит. Короткие курсы, по возможности утром; с контролем гликемии и риском язв.
• НПВП — при костной и воспалительной боли, с защитой желудка и контролем функции почек.
• Все адъюванты начинают с низких доз у ослабленных пациентов.

Одышка

При неэффективности немедикаментозных мер (вентилятор, положение, ограничение эмоционального напряжения) показаны системные опиоиды; эффективность умеренная, а качество доказательств невысокое. Ориентиры: при острой тяжёлой одышке у опиоид-наивного пациента морфин парентерально по 2 мг при необходимости; у опиоид-толерантного — 10–25 % суточной дозы; перед нагрузкой — внутрь 5–10 мг (у толерантного 15–45 % суточной дозы). Бензодиазепины добавляют только после неэффективности опиоидов, поскольку сочетание повышает риск угнетения дыхания. Кислород показан при доказанной гипоксемии, не при одышке как таковой. При рефрактерной одышке в последние дни жизни допустима непрерывная седация.

Тошнота и рвота

Препарат выбирают по механизму:

• Гастропарез, ранняя сытость — метоклопрамид 5–10 мг до еды и на ночь (не при полной непроходимости).
• Центральная причина, повышение внутричерепного давления — дексаметазон.
• Химическая (лекарства, уремия, гиперкальциемия) — галоперидол в малых дозах, оланзапин или антагонист 5-НТ3.
• Вестибулярная — антихолинергическое или антигистаминное средство.
• Тревожная — лоразепам малыми дозами.
• Непроходимость — октреотид с галоперидолом.

Если эффекта нет — вводить препарат регулярно, а не по требованию, добавить средство из другой группы и перейти на подкожное или внутривенное введение.

Последние дни жизни

Терминальные хрипы. Начинают с немедикаментозных мер: объяснить семье, что пациент, как правило, не страдает от них, ограничить жидкость, сменить положение, осторожная аспирация только из полости рта. Антихолинергические препараты не рассасывают уже имеющуюся слизь, поэтому их иногда назначают заранее; если решено использовать: бутилскополамин 20 мг подкожно (до 60–80 мг в сутки), гликопиррония бромид 0,2 мг подкожно каждые 4–8 часов, атропин в виде капель под язык. Однако профилактическое подкожное введение бутилскополамина не снижает частоту хрипов, поэтому ожидания от препарата нужно формулировать осторожно, а решение — принимать в каждом случае отдельно.

Терминальное возбуждение и делирий. Исключить обратимые причины (задержка мочи, копростаз, боль, лекарства, абстиненция), рассмотреть ротацию опиоида. Препарат выбора при психотических проявлениях — галоперидол 0,5–2 мг подкожно или внутривенно каждые 1–4 часа при необходимости; при двигательном беспокойстве добавляют бензодиазепин (лоразепам 0,5–2 мг или мидазолам подкожно). Доказательства ограничены и противоречивы.

Паллиативная седация. Намеренное снижение сознания вплоть до его выключения при рефрактерных симптомах, соразмерное тяжести симптомов, после обсуждения в междисциплинарной команде и с семьёй. Чаще используют мидазолам подкожно; точные дозы определяются по протоколу учреждения.

Подкожный путь и шприцевой дозатор

Когда внутрь принимать нельзя, переходят на подкожное введение: болюсы или непрерывная инфузия через шприцевой дозатор эффективны так же, как внутривенные. Оксикодон подкожно начинают с половины суточной дозы внутрь. Правила смешивания: смешивать как можно меньше препаратов; разбавитель — вода для инъекций (физиологический раствор вызывает осаждение циклизина и высоких концентраций диаморфина); фенобарбитал не смешивают с другими; мутный или изменивший цвет раствор выбрасывают; защита от света и температур; большинство данных о стабильности относятся к 24 часам, мидазолам наиболее нестабилен. Сведения о совместимости многих комбинаций основаны на клиническом опыте, а не на лабораторных данных, поэтому справочники совместимости нужно сверять.

Деназначение

При ожидаемой продолжительности жизни в днях и неделях отменяют всё, что не приносит облегчения: статины для первичной профилактики, гипотензивные и сахароснижающие препараты при риске гипотензии и гипогликемии, диуретики при снижении потребления жидкости, антикоагулянты при высоком риске кровотечения. Международный консенсус по деназначению в последней фазе жизни наиболее единодушен именно в отношении диуретиков, статинов для первичной профилактики и антикоагулянтов при высоком риске кровотечения. Нельзя резко отменять глюкокортикоиды и бензодиазепины длительного действия, а также антиэпилептические средства у пациентов с судорогами: их снижают постепенно или заменяют на подкожные формы.

Организационные вопросы в России

Опиоидные анальгетики относятся к наркотическим средствам; их выписка, учёт, хранение и выдача регулируются приказами Минздрава России о порядке назначения лекарственных препаратов и правилах учёта; рецепт, в том числе на пролонгированные формы, должен оформляться по действующим требованиям. Паллиативную помощь организуют в медицинских организациях (в том числе на дому) по действующему порядку оказания паллиативной медицинской помощи; врач обязан при показаниях вовремя назначить адекватное обезболивание, а не откладывать «на потом» из страха зависимости.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель и ожидаемую продолжительность жизни; обсудите с пациентом и семьёй, чего они ждут от лечения.

2. 2

   Оцените симптомы: боль (ВАШ, DN4), одышку, тошноту, запор, возбуждение; найдите обратимые причины.

3. 3

   Проверьте функцию почек и печени, список принимаемых лекарств, путь введения и возможность глотать.

4. 4

   При сильной боли начните сильный опиоид короткого действия внутрь по потребности (около 30 мг морфина внутрь в сутки у опиоид-наивного), с первой дозы назначьте слабительное.

5. 5

   Титруйте по суммарной суточной потребности (плановые плюс прорывные дозы), прорывная доза 10–20 % суточной; затем переведите на пролонгированную форму.

6. 6

   При почечной недостаточности, непереносимости или невозможности принимать внутрь замените или смените путь: фентанил, бупренорфин, подкожное введение.

7. 7

   Добавьте адъюванты и противорвотное по механизму; для одышки — опиоид, кислород только при гипоксемии.

8. 8

   В последние дни жизни переведите все нужные препараты на подкожное введение, пересмотрите список и отмените лишнее.

9. 9

   Назначьте набор лекарств «на случай» для боли, одышки, тошноты, хрипов и возбуждения и обучите семью.

10. 10

    Регулярно пересматривайте: эффективность, побочные эффекты, необходимость каждого препарата.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 68 лет с раком поджелудочной железы получает морфин внутрь 60 мг/сут, боль 7 из 10 и несколько прорывных доз; развилась миоклония и спутанность, креатинин повышен. Нейротоксичность, вероятно, вызвана накоплением метаболитов морфина при снижении СКФ. Следует исключить другие причины, перейти на фентанил или бупренорфин, рассчитав дозу по таблице с уменьшением на 25–50 %, оставив дозы для прорыва и усилив слабительное.

Ситуация 2. Женщина 79 лет в последние дни жизни, не может глотать, беспокойна, с шумным дыханием. Нужно исключить задержку мочи и запор, перевести необходимые препараты на подкожное введение, назначить галоперидол при возбуждении и опиоид при одышке и боли; антихолинергик для хрипов можно рассмотреть, объяснив семье, что хрипы не означают страдание.

Ситуация 3. Пациент с раком лёгкого и одышкой в покое при сатурации 95 % получает кислород без эффекта. Кислород при нормальной сатурации не облегчает одышку; показаны морфин малыми дозами, вентилятор и меры по положению тела. Бензодиазепин добавляют только при неэффективности опиоидов.

Типичные ошибки

1. Откладывать опиоиды из страха зависимости или «чтобы приберечь» при сильной боли.
2. Не назначать слабительное с первой дозой опиоида.
3. Назначать анальгетик «по требованию» при постоянной боли вместо схемы «по часам».
4. Не назначать дозу для прорыва или не пересматривать базовую дозу при частых прорывах.
5. Переводить на другой опиоид без снижения расчётной дозы на 25–50 %.
6. Назначать морфин и тримеперидин при почечной недостаточности без коррекции.
7. Принимать нейротоксичность опиоидов за прогрессирование болезни и повышать дозу.
8. Давать кислород при одышке без гипоксемии и не использовать опиоид.
9. Смешивать много препаратов в одном шприце и не проверять совместимость.
10. Продолжать полный набор «профилактических» лекарств до последних дней и резко отменять глюкокортикоиды и бензодиазепины.