Routes of Administration and First-Pass Effect

Определение

Путь введения определяет, сколько препарата достигнет кровотока (биодоступность), как быстро это произойдёт (скорость начала действия) и как долго будет длиться эффект. Выбор пути — первое фармакокинетическое решение при назначении.

Пресистемный метаболизм (эффект первого прохождения) — биотрансформация препарата до того, как он попадёт в системный кровоток. Происходит в просвете и стенке кишки (в том числе CYP3A, кишечная флора) и в печени при прохождении по воротной вене. Препараты с высоким печёночным клиренсом при приёме внутрь имеют низкую биодоступность. Подробности ферментной стороны — Drug Metabolism and Cytochrome P450, общие термины — Bioavailability and Bioequivalence и Всасывание лекарственных средств.

Задача статьи — научить выбирать путь: когда внутрь, когда под язык, когда в/в, в/м, п/к, ингаляционно, через кожу, ректально, а в экстренной ситуации — внутрикостно. Базовая классификация путей и их особенности есть в Пути введения лекарственных средств.

От чего зависит всасывание при разных путях

Скорость и полнота всасывания определяются законом диффузии Фика: площадью поверхности, кровотоком, толщиной мембраны, а также свойствами молекулы. По общему порядку скорости (неинтравенозные пути) расположены так: легкие > нос > прямая кишка > щека > мышца > подкожная клетчатка. Лёгкие имеют огромную поверхность (порядка 70–140 м²) и кровоток; депо в мышце или клетчатке — крошечную площадь (порядка 0,002 м²) и сравнительно низкую перфузию. Внутривенный путь по определению даёт F = 100% и мгновенное начало, и все остальные пути сравнивают с ним.

Энтеральные пути

Приём внутрь

Препарат всасывается преимущественно в тонкой кишке (пассивная диффузия липофильных веществ, параклеточный путь, активный транспорт), затем идёт в воротную вену и в печень, где подвергается пресистемному метаболизму.

Плюсы: естественность, удобство, самостоятельный приём, дешевизна, безопасность (приём можно прервать, доза не вводится «безвозвратно»).

Ограничения:

• всасывание зависит от пищи, pH желудка, моторики и эвакуации;
• часть препаратов разрушается соляной кислотой и ферментами (инсулин, пенициллин G);
• раздражающее действие на слизистую (НПВС, хлорид калия);
• нельзя использовать при рвоте, илеусе, дисфагии, нарушении сознания;
• при шоке и приёме вазопрессоров кровоток по сосудам брюшной полости снижен, поэтому всасывание ненадёжно (многие врачи избегают энтерального пути у критических больных);
• индивидуальная вариабельность (кишечный pH, транзит, операции на ЖКТ).

Что влияет на первое прохождение:

• кровоток печени (снижается при сердечной недостаточности и циррозе) и портосистемные шунты — препарат «обходит» ферменты, и концентрации препаратов с высокой экстракцией растут иногда в разы;
• диета: грейпфрутовый сок ингибирует кишечный CYP3A и повышает биодоступность, жареное на углях мясо и крестоцветные овощи индуцируют CYP1A и снижают её;
• индукторы и ингибиторы CYP3A и P-гликопротеина (Drug Transporters and Interactions).

Сублингвальный и трансбуккальный пути

Слизистая рта хорошо кровоснабжается, венозный отток идёт в верхнюю полую вену, поэтому препарат попадает в системный кровоток, минуя печень и пищеварительные ферменты. Эффект очень быстрый (минуты). Подходит для сильнодействующих липофильных веществ в малых дозах. Не подходит для веществ с неприятным вкусом или раздражающим действием. Пример: нитроглицерин.

Ректальный путь

Из нижних и средних геморроидальных вен кровь оттекает в систему нижней полой вены, из верхней — в воротную. Поэтому ректальный путь частично обходит печень (по разным источникам, до половины дозы), но этот обход неполный и непредсказуем (зависит от места всасывания, содержимого кишки). Показан при рвоте, непроходимости пищевода, нарушении сознания, судорогах, у маленьких детей, в периоперационном периоде. Недостатки: дискомфорт, вариабельность скорости и полноты.

Парентеральные пути

Внутривенный

F = 100%, начало немедленное или строго контролируемое. Незаменим в неотложной помощи и реанимации, для веществ, которые не всасываются или разрушаются в ЖКТ. Риски: флебит, тромбоз, инфекция, невозможность «вернуть» дозу при передозировке, быстрый пик (токсичен для хорошо перфузируемых органов; см. Pharmacokinetic Models and Nonlinear Kinetics), требуются квалифицированный персонал и асептика. Скорость введения — часть назначения (например, ванкомицин медленно).

Внутримышечный

Всасывание через капилляры мышцы за 10–30 минут. Мышца перфузируется лучше, чем подкожная клетчатка, поэтому в/м быстрее, чем п/к; скорость зависит от места (плечо > бедро > ягодица). Используется для депо-форм (бензатин бензилпенициллин — на недели). Ограничения: боль, гематомы, абсцессы, риск кровотечения у больных с нарушением свёртывания, нестабильное всасывание при шоке и у новорождённых.

Подкожный

Медленнее и более стабильное поступление, пролонгированная экспозиция; чувствителен к периферической перфузии и отёкам. Основной путь для гепаринов, инсулина, суматриптана. Ограничения: небольшой объём (обычно до 1–2 мл), местные реакции, липодистрофия при повторных инъекциях инсулина.

Интратекальный

Введение в спинномозговую жидкость — для создания высоких местных концентраций и преодоления гематоэнцефалического барьера: спинальная анестезия, антибиотики при менингите, цитостатики.

Внутрикостный и эндотрахеальный (неотложные пути)

При затруднённом венозном доступе внутрикостный путь предпочтителен: он быстр, часто удаётся, концентрации в плазме сопоставимы с периферическим в/в. При остановке сердца вне больницы значимых различий между внутрикостным и внутривенным доступом по выживаемости, восстановлению кровообращения и неврологическому исходу нет. Эндотрахеальный путь — наименее предпочтительный: всасывание через альвеолы плохое, лёгочный кровоток при СЛР низкий, концентрации непредсказуемо малы, результаты хуже; предпочтительны в/в и внутрикостный пути.

Другие пути

Путь	Преимущества	Ограничения и риски
Ингаляционный	высокая концентрация в бронхах и лёгких, быстрое начало, малая системная доза	значительная часть дозы заглатывается при неправильной технике вдоха и даёт системные эффекты
Трансдермальный	длительное равномерное поступление, высокая приверженность, нет пресистемного метаболизма	развитие толерантности при круглосуточном ношении (нитраты), контактный дерматит
Местный (накожный)	высокая концентрация в очаге без перегрузки кровотока	системная абсорбция при повреждённой коже и у новорождённых
Интраназальный	быстрое начало, обход первого прохождения, прямая доставка «нос — мозг»	вариабельность в зависимости от устройства и капель

Как путь меняет биодоступность и эффект

Один и тот же препарат при разных путях ведёт себя принципиально по-разному.

Препарат	Путь	Биодоступность	Начало и комментарий
Нитроглицерин	внутрь	меньше 1%	неэффективен; период полувыведения в крови около 3 минут
	сублингвально	38–50%	эффект через 1–3 минуты
	в/в	100%	немедленно
Изосорбида динитрат	внутрь	22%	начало через 15–20 минут
	сублингвально	45–59%	начало через 5–10 минут
	трансдермально	до 93%	длительное поддержание уровня
Морфин	внутрь	около 20–24% (в разных источниках 20–40%)	Tmax 1–2 часа; пик анальгезии около 60 минут
	в/м, п/к	100%	эффект через 15–30 минут
	в/в	100%	эффект через 2–5 минут
Суматриптан	внутрь	около 14%	Tmax 1–2 часа
	п/к	около 97%	эффект через 10–15 минут; наиболее быстрый и полный
Верапамил	внутрь	10–22%	разовая доза 40–80 мг
	в/в	100%	доза всего 5–10 мг
Налоксон	в/в	100%	немедленно
	в/м	—	Tmax около 8–24 минут
	интраназально (концентрат)	около 34–54%	Tmax около 15–30 минут; концентрат 2 мг даёт раннюю экспозицию, сопоставимую с 0,4 мг в/м, а разведённые спреи — лишь 10–20%
Адреналин	в/м	—	Tmax около 8 минут
	п/к	—	Tmax около 34 минут

Вывод для практики: в/в доза верапамила — 5–10 мг, внутрь — 40–80 мг. Перепутать пути значит либо не получить эффекта, либо вызвать передозировку.

Конверсия доз между путями

Для морфина перевод «внутрь → в/в» при хроническом приёме ориентировочно 2,5–3 : 1; для острых ситуаций иногда упоминают до 6 : 1; перевод делают осторожно и с учётом клиники (подробнее — в статьях о боли).

Адреналин при анафилаксии

Вводят внутримышечно в переднелатеральную поверхность бедра: в/м даёт более быстрые и высокие концентрации (Tmax 8 против 34 минут при п/к), а в/в болюс связан с большей частотой сердечно-сосудистых осложнений. Подкожный путь «даст некоторую пользу, но менее эффективен». У тучных больных нужна достаточная длина иглы.

Белки и пептиды

Инсулин и другие пептиды разрушаются ферментами ЖКТ, поэтому вводятся подкожно. Эскетамин иллюстрирует влияние первого прохождения: внутрь биодоступность 8–11% и медленный эффект, интраназально — 46–54% с пиком за 20–40 минут.

Критерии выбора пути

1. Срочность. При экстренных состояниях (анафилаксия, отёк лёгких, гипертонический криз, тяжёлая боль) — в/в, в/м, сублингвальный, ингаляционный.
2. Состояние больного. Сознание, рвота, дисфагия, возбуждение, шок, перфузия.
3. Фармакокинетика препарата. Величина первого прохождения, устойчивость к кислоте и ферментам, всасывание в ЖКТ.
4. Локализация процесса. Высокая местная концентрация при минимуме системных реакций: ингаляции при астме, интратекально при менингите, местно при кожных болезнях.
5. Безопасность и приверженность. Минимум инвазивных процедур, удобство для пожилых и детей, простая схема.
6. Необходимость быстро прекратить действие. Приём внутрь, сублингвальный путь и инфузия с регулируемой скоростью можно прервать, депо-инъекцию — нет.

Четыре клинических разбора

1. Приступ стенокардии: почему нитроглицерин под язык, а не внутрь. Нитроглицерин при приёме внутрь почти полностью разрушается при первом прохождении (биодоступность меньше 1%) и практически бесполезен; сублингвально доступно 38–50% дозы, а эффект наступает через 1–3 минуты, потому что кровь из полости рта идёт в верхнюю полую вену и минует печень. Для длительного поступления используют трансдермальные формы (у изосорбида динитрата при таком пути доступность достигает 93%, при приёме внутрь — лишь 22%). Длительное непрерывное поступление через кожу даёт толерантность, поэтому нужен безнитратный интервал (см. Tolerance Tachyphylaxis and Dependence).

2. Послеоперационный больной на пероральном морфине, началась рвота. Пероральная биодоступность морфина около 20–24% (интенсивная глюкуронизация в стенке кишки и печени), пик анальгезии через 1–2 часа. Рвота делает энтеральный путь ненадёжным: часть дозы теряется, обезболивание непредсказуемо. Решение: перейти на парентеральный путь (п/к или в/в), пересчитав дозу с учётом различия биодоступности (ориентировочно 2,5–3 : 1 при хроническом приёме, осторожнее при острых состояниях) и контролируя седацию и дыхание — после перехода экспозиция выше при той же «цифре» на упаковке.

3. Анафилаксия: где вводить адреналин. Адреналин вводят в/м в переднелатеральную поверхность бедра: Tmax около 8 минут против 34 минут при п/к, выше пик и AUC; в/в болюс чаще осложняется сердечно-сосудистыми нарушениями. У больного с ожирением игла должна быть достаточно длинной, иначе препарат окажется в жире и всасывание замедлится. При недостаточном ответе действуют по протоколу анафилаксии; в/в введение оставляют для тяжёлых случаев под мониторингом (см. статью об адреналине в модуле 3).

4. Цирроз, портосистемные шунты и пропранолол или верапамил внутрь. Эти препараты имеют высокую печёночную экстракцию. При циррозе и шунтах часть крови обходит гепатоциты: биодоступность растёт, концентрации могут быть в разы выше ожидаемых, а привычная доза даёт брадикардию и гипотонию. Решение: начинать с малых доз и титровать, ориентируясь на ЧСС и давление; учитывать, что внутривенная доза верапамила (5–10 мг) значительно меньше пероральной (40–80 мг), и не переносить пероральные ориентиры на парентеральное введение.

Алгоритм выбора пути введения

1. 1

   Определите срочность: нужен ли эффект за секунды–минуты (в/в, ингаляционно, сублингвально, интраназально, в/м) или достаточно часов.

2. 2

   Оцените состояние больного: сознание, рвота, дисфагия, шок, венозный доступ, перфузия; при невозможности энтерального пути выберите парентеральный.

3. 3

   Проверьте фармакокинетику препарата: биодоступность по путям, наличие выраженного первого прохождения, разрушение в ЖКТ (пептиды, инсулин) и влияние пищи.

4. 4

   Определите, нужна ли местная терапия: ингаляция, интратекальное введение, наружное применение вместо системного.

5. 5

   Учтите нагрузку на печень и сопутствующие факторы: цирроз, шунты, сердечная недостаточность, индукторы и ингибиторы CYP3A и P-гликопротеина.

6. 6

   При смене пути пересчитайте дозу: внутривенная доза часто в несколько раз меньше пероральной (верапамил 5–10 мг против 40–80 мг), а конверсия опиоидов требует осторожности.

7. 7

   В неотложной помощи при отсутствии в/в доступа используйте внутрикостный путь; эндотрахеальный путь — крайняя мера.

8. 8

   Оцените безопасность и обратимость: можно ли прервать действие; предпочитайте управляемые пути для препаратов с узким диапазоном.

9. 9

   Зафиксируйте путь, скорость и место введения в назначении; при депо-формах учитывайте длительное действие.

Типичные ошибки

1. Переносить пероральную дозу на в/в путь (и обратно) без пересчёта. Верапамил: 40–80 мг внутрь и 5–10 мг в/в.
2. Ждать эффекта нитроглицерина внутрь. Биодоступность меньше 1%; используют сублингвальные и другие формы.
3. Назначать пероральные препараты при рвоте, илеусе и шоке. Всасывание ненадёжно.
4. Вводить адреналин при анафилаксии подкожно. Tmax 34 минуты против 8 минут при в/м.
5. Считать ректальный путь полностью обходящим печень. Обход частичный и непредсказуемый.
6. Не учитывать цирроз и сердечную недостаточность при препаратах с большим первым прохождением. Биодоступность вырастает, стандартная доза избыточна.
7. Игнорировать грейпфрутовый сок и индукторы при приёме внутрь. Они меняют первое прохождение.
8. Использовать эндотрахеальный путь при СЛР как основной. Предпочтительны в/в и внутрикостный.
9. Вводить в/м при нарушении свёртывания и шоке без оценки риска. Кровотечение и нестабильное всасывание.
10. Давать пептиды внутрь. Инсулин разрушается; вводят подкожно.