Non-Dihydropyridine Calcium Channel Blockers — Verapamil and Diltiazem

Определение

Верапамил (фенилалкиламин) и дилтиазем (бензотиазепин) — два недигидропиридиновых блокатора кальциевых каналов. Оба связываются с α1C-субъединицей L-типа (Ca_v1.2) в местах, отличных от дигидропиридинов (верапамил — в фенилалкиламиновом участке сегмента IVS6; дилтиазем — в бензотиазепиновом участке цитоплазматической петли III–IV), и в отличие от дигидропиридинов действуют преимущественно на узлы проводящей системы и миокард, а не на сосуды: отрицательные хроно-, дромо- и инотропные эффекты. Профиль дилтиазема промежуточный: больше вазодилатации и меньше угнетения сердца, чем у верапамила. Атриовентрикулярный узел чувствительнее синусового, поэтому препараты могут вызвать высокую степень блокады, особенно при исходном поражении узла и одновременной β-блокаде (Dihydropyridine Calcium Channel Blockers, Calcium Channel Blockers).

Фармакокинетика

Параметр	Верапамил	Дилтиазем
Биодоступность внутрь	~20–35 % (высокий эффект первого прохождения)	~20–40 %
Основной метаболизм	CYP3A4 (также 1A2, 2C); до 80 % пресистемно	CYP3A4, выраженный эффект первого прохождения
Активный метаболит	Норверапамил (~20 % активности родительского; равновесие ≈ родительскому)	Десацетилдилтиазем (~25–50 % коронарорасширяющей активности)
Период полувыведения (немедленное высвобождение)	2,8–7,4 ч однократно; 4,5–12 ч при повторных	~3–4,5 ч
При печёночной недостаточности	Биодоступность растёт, период полувыведения удлиняется	То же
Влияние на CYP3A4 и P-gp	Ингибирует CYP3A4 и P-gp	Ингибирует CYP3A4 (P-gp слабее)

Пролонгированные формы (верапамил SR, верапамил ER «PM» на ночь, дилтиазем CD/SR) удлиняют эффективный период и допускают приём один–два раза в сутки. Оба — субстраты и ингибиторы CYP3A4.

Механизм и фармакодинамика

Верапамил и дилтиазем блокируют L-тип кальциевых каналов (Cav1.2) в местах α1-субъединицы, отличных от мест связывания дигидропиридинов, и гораздо менее сосудоселективны: верапамил связывается с сердечными и сосудистыми каналами примерно одинаково, тогда как дигидропиридины (нифедипин) выраженно артериоселективны и сильнее расширяют сосуды (Dihydropyridine Calcium Channel Blockers). Блок зависит от состояния и частоты работы канала: сродство растёт при активации и частой деполяризации, поэтому подавление усиливается при высокой частоте разряда узлов — это основа контроля частоты ритма.

• Синусовый узел: снижение кальций-зависимого автоматизма — отрицательный хронотропный эффект; верапамил снижает частоту в покое примерно на 8–23 в минуту, при нагрузке на 20–34.
• Атриовентрикулярный узел: удлинение рефрактерности и проведения (удлинение PR); влияние на атриовентрикулярный узел сильнее, чем на синусовый, поэтому при болезни узла и на фоне β-блокаторов возможна блокада высокой степени.
• Сократимость: отрицательный инотропный эффект; клинически значим in vivo только для верапамила и дилтиазема, так как у дигидропиридинов он гасится симпатической активацией.
• Сосуды: расширение коронарных и периферических артерий; верапамил сильнее дилтиазема влияет на периферические сосуды и атриовентрикулярный узел, дилтиазем мягче. Антиангинальный эффект складывается из снижения постнагрузки, коронарной вазодилатации и урежения пульса, уменьшающего потребность миокарда в кислороде.
• Градиент избирательности: дигидропиридины ≫ верапамил (сбалансированно сердце и сосуды) > дилтиазем (промежуточно, меньше периферической вазодилатации и атриовентрикулярной блокады, чем у верапамила).
• Фибрилляция предсердий: оба эффективны для контроля частоты (внутривенно остро и длительно внутрь), улучшая частоту в покое и при нагрузке и толерантность к нагрузке при постоянной форме без сердечной недостаточности.

Показания

• Фибрилляция/трепетание предсердий (контроль частоты) и пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (АВ-узловая реципрокная и ортодромная) — стандарт наряду с β-блокаторами при фракции выброса >40 %.
• Стенокардия хроническая стабильная, вазоспастическая и нестабильная: снижение постнагрузки и частоты.
• Гипертензия, в том числе как препараты первой линии.
• Гипертрофическая кардиомиопатия (верапамил): уменьшает симптомную обструкцию выходного тракта левого желудочка при непереносимости β-блокаторов; дигидропиридины противопоказаны, так как вазодилатация увеличивает градиент.
• Профилактика кластерной головной боли (верапамил): первая линия; доза 360 мг/сут эффективнее плацебо и лития (ответ ~50–80 %); дозу часто титруют выше (480–960 мг и больше) под контролем ЭКГ на предмет атриовентрикулярной блокады.
• Синдром Рейно и спазм церебральных сосудов: для аневризматического субарахноидального кровоизлияния доказательный препарат нимодипин (дигидропиридин), а не недигидропиридины (Нимодипин).

Дозы (внутрь и внутривенно)

• Острая фибрилляция или трепетание предсердий, контроль частоты (фракция выброса >40 %): дилтиазем 0,25 мг/кг внутривенно за 2 минуты, при необходимости через 15 минут 0,35 мг/кг, затем инфузия 5–15 мг/ч (до 24 ч). Верапамил 0,075–0,15 мг/кг внутривенно за 2 минуты (примерно 5–10 мг), повтор через 30 минут при необходимости, инфузия 0,005 мг/кг/мин.
• Наджелудочковая тахикардия: верапамил 5–10 мг внутривенно; дилтиазем также показан для быстрой конверсии.
• Верапамил внутрь: стенокардия 80–120 мг три раза в сутки; аритмии 240–320 мг/сут (при дигитализации) или 240–480 мг/сут; гипертензия: начало 80 мг три раза (пролонгированная таблетка 180 мг утром; ER «PM» 200 мг на ночь), максимум около 480 мг/сут. По учебнику: 120–480 мг/сут в 2–3 приёма (ретард — один раз).
• Дилтиазем внутрь: CD/ER один раз в сутки при гипертензии и стенокардии (обычно 120–360 мг/сут).

Противопоказания

Тяжёлая систолическая дисфункция левого желудочка и сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса; гипотензия (систолическое <90 мм рт. ст.) и кардиогенный шок; синдром слабости синусового узла или блокада II–III степени без кардиостимулятора; фибрилляция/трепетание предсердий с дополнительным путём проведения (WPW) — блокада АВ-узла может ускорить проведение по дополнительному пути и вызвать фибрилляцию желудочков. Внутривенные недигидропиридины не вводят при умеренной и тяжёлой дисфункции левого желудочка (класс 3: вред) и не комбинируют с внутривенными β-блокаторами из-за суммации брадикардии и блокады (Cardioselective Beta-Blockers).

Дополнения к нежелательным реакциям и особым группам

• Частота при приёме верапамила (инструкция, 4954 пациента): запор 7,3 %, головокружение 3,3 %, тошнота 2,7 %, гипотензия 2,5 %, головная боль 2,2 %, отёки 1,9 %, сердечная недостаточность или отёк лёгких 1,8 %, утомляемость 1,7 %, брадикардия ниже 50 в минуту 1,4 %, одышка 1,4 %, полная атриовентрикулярная блокада 1,2 % (II–III степени 0,8 %); обратимый паралитический илеус редок. Гиперплазия дёсен — известный классовый эффект. Дилтиазем дополнительно может повышать печёночные ферменты и редко вызывать поражение печени.
• Пожилые, малая масса тела, почечная и печёночная недостаточность: стартовую дозу снижают (например, верапамил пролонгированный 100 мг).
• Дети: безопасность и эффективность не установлены.
• Лактация: верапамил попадает в молоко менее чем 1 % дозы с поправкой на массу, но по инструкции рекомендуют прекратить кормление; дилтиазем при лактации не рекомендуют.

Нежелательные реакции

Запор (выражен у верапамила, ~50 % при дозах для кластерной головной боли), брадикардия и атриовентрикулярная блокада, периферические отёки, гипотензия, головная боль, приливы, головокружение, гиперплазия дёсен, гепатотоксичность (рост трансаминаз). Отрицательный инотропный эффект может вызвать декомпенсацию при сниженной фракции выброса.

Взаимодействия (преимущественно CYP3A4 и P-gp)

• β-блокаторы: суммация брадикардии, блокады и угнетения сократимости; верапамил снижает клиренс метопролола и пропранолола.
• Дигоксин: верапамил повышает уровни на ~50–75 % (ингибирование P-gp) — уменьшить дозу дигоксина и контролировать.
• Статины: с верапамилом симвастатин не более 10 мг/сут, ловастатин не более 40 мг/сут; уровни аторвастатина растут — риск миопатии (Dihydropyridine Calcium Channel Blockers).
• ПОАК: растёт экспозиция дабигатрана (P-gp) и ривароксабана (CYP3A4/P-gp) — риск кровотечений.
• Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус): рост уровней и нефротоксичность.
• Колхицин: повышение уровней — токсичность для нервно-мышечной системы и кроветворения; уменьшить дозу или избегать, особенно при почечной и печёночной недостаточности.
• Антиагреганты: ингибирование CYP3A4 может снижать образование активного метаболита клопидогрела и повышать уровни тикагрелора.
• Амиодарон: суммация брадикардии и блокады. Дофетилид: верапамил повышает экспозицию и риск «пируэта» (совместный приём противопоказан по инструкции дофетилида). Ивабрадин: избегать с верапамилом (рост экспозиции, брадикардия).

Влияние на исходы

• Гипертензия при ишемической болезни сердца: стратегия на основе верапамила SR и трандолаприла эквивалентна стратегии на основе атенолола и гидрохлоротиазида по смерти, нефатальному инфаркту и инсульту, с меньшей частотой стенокардии и нового диабета; у перенёсших сердечную недостаточность исходы на верапамиле хуже. Эквивалентность подтверждена и у перенёсших инфаркт.
• Дилтиазем после инфаркта: увеличивает неблагоприятные сердечные события при застое в лёгких, риск пропорционален тяжести сердечной недостаточности; верапамил после инфаркта полезен без сердечной недостаточности и вреден при ней.
• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса: недигидропиридины имеют рекомендацию класса III (вред) из-за отрицательной инотропии; амлодипин — исключение; научное заявление AHA относит дилтиазем и верапамил к препаратам, способным вызывать или усугублять сердечную недостаточность (Pharmacotherapy in Heart Failure).

Передозировка

Препараты замедленного высвобождения вызывают отсроченную и длительную токсичность (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, вазодилатационный и кардиогенный шок); при приёме таких форм рассматривают активированный уголь или орошение кишечника. Антидоты первой линии: внутривенный кальций (глюконат или хлорид, титрование; по сериям случаев большие дозы до ионизированного кальция ~2× нормы), высокодозная инсулинотерапия с эугликемией для улучшения инотропии и норадреналин или адреналин; атропин при симптомной брадикардии. Глюкагон — дополнение (непостоянный ответ, рвота, тахифилаксия). При рефрактерном течении: метиленовый синий при вазодилатационном шоке, стимуляция, липидная эмульсия (рутинное применение не рекомендуется, но рассматривается при околоостановочном состоянии) и вено-артериальная ЭКМО при рефрактерном кардиогенном шоке (Propranolol and Nonselective Beta-Blockers).

Почки, печень, беременность

• Почки: значимой коррекции обычно не требуется.
• Печёночная недостаточность: биодоступность растёт, клиренс падает — снижать дозы, титровать осторожно; для верапамила ER «PM» рекомендуют старт со 100 мг при печёночной и почечной недостаточности, у пожилых и малой массы (Hepatic Impairment and Drug Dosing).
• Беременность и лактация: верапамил относительно безопасен (тератогенность не выявлена, <1 % дозы по массе в молоке), предпочтительный недигидропиридин после β-блокаторов для материнской наджелудочковой тахикардии и контроля частоты. Дилтиазем при беременности и лактации не рекомендуется (тератогенность у животных, данных у человека недостаточно). При гипертензии у беременных остаётся первой линией нифедипин (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: контроль частоты при фибрилляции предсердий, наджелудочковая тахикардия, стенокардия, гипертензия, гипертрофическая кардиомиопатия, кластерная головная боль.

2. 2

   Исключите противопоказания: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, блокада, слабость синусового узла, гипотензия, WPW с фибрилляцией предсердий, одновременные внутривенные β-блокаторы.

3. 3

   Проверьте сопутствующие препараты: β-блокаторы, дигоксин, симвастатин, ПОАК, колхицин, циклоспорин, антиагреганты, амиодарон, дофетилид.

4. 4

   Выберите препарат и путь введения; начинайте с малой дозы (при печёночной недостаточности, у пожилых, при малой массе).

5. 5

   Для острых состояний — внутривенно с мониторингом ЭКГ и давления и готовностью к лечению брадикардии и блокады.

6. 6

   Следите за пульсом, давлением, интервалом PR, запором (верапамил), отёками, печёночными пробами.

7. 7

   При кластерной боли с высокими дозами — серийная ЭКГ.

8. 8

   При передозировке: кальций, высокодозный инсулин, вазопрессоры, атропин, при необходимости ЭКМО.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 60 лет, фибрилляция предсердий с частотой 150, фракция выброса 55 %, давление 118/72. Дилтиазем 0,25 мг/кг внутривенно за 2 минуты с повтором 0,35 мг/кг и последующей инфузией; внутривенные β-блокаторы вместе не вводят.

Ситуация 2. Мужчина 66 лет с фракцией выброса 30 % и фибрилляцией предсердий; врач хочет назначить верапамил. Противопоказан (класс III: вред при сердечной недостаточности со сниженной фракцией); применяют β-блокатор или амиодарон по показаниям.

Ситуация 3. Пациент на верапамиле 240 мг и симвастатине 40 мг жалуется на мышечные боли. Верапамил повышает уровни симвастатина: ограничить симвастатин 10 мг или заменить статин.

Типичные ошибки

1. Сочетать внутривенный верапамил или дилтиазем с внутривенным β-блокатором.
2. Назначать при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.
3. Применять при фибрилляции предсердий с синдромом WPW.
4. Не снижать дозу дигоксина с верапамилом.
5. Сочетать с симвастатином 40 мг.
6. Забывать о колхицине, ПОАК и циклоспорине.
7. Не учитывать запор и не профилактировать его.
8. Недооценивать токсичность пролонгированных форм при передозировке.
9. Назначать дилтиазем беременным.
10. Применять дигидропиридин при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией.