Pharmacotherapy in Heart Failure

Определение

Сердечная недостаточность меняет фармакокинетику всех звеньев: всасывание, распределение, печёночный и почечный клиренс — через сниженный сердечный выброс, гипоперфузию органов брюшной полости, печени и почек, венозный застой, отёк стенки кишки и печени, гипоальбуминемию. Итог обычно — более высокие концентрации, поскольку снижение клиренса перевешивает уменьшение объёма распределения. Препараты с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, лидокаин, антиаритмические) требуют меньших нагрузочных и поддерживающих доз и более плавного повышения. К этому добавляются фармакодинамическая чувствительность и длинный перечень лекарственно-болезненных взаимодействий. Основы — Drug Elimination and Clearance, Drug Distribution and Plasma Protein Binding.

Всасывание и отёк кишки

Отёк стенки кишки, снижение спланхнического кровотока и гипоперфузия слизистой нарушают переход препарата из просвета в воротную кровь; у больных сердечной недостаточностью по данным ультразвука утолщена стенка кишки от подвздошной до толстой. Клинически важнее всего для петлевых диуретиков:

• Фуросемид внутрь всасывается непредсказуемо и неполно (биодоступность в широких пределах 10–100 %, в среднем около 50 %), ещё медленнее при отёке кишки и приёме пищи.
• Торасемид и буметанид имеют высокую стабильную биодоступность (около 80–100 %); при сомнительном всасывании предпочтительнее. Переход с фуросемида на торасемид или буметанид — признанная стратегия при кажущейся неэффективности диуретика внутрь.

Распределение

Отёки и застой увеличивают объём распределения гидрофильных препаратов, а сниженная мышечная масса и гипоальбуминемия меняют связывание. Для петлевых диуретиков (связаны с белками около 95 %) гипоальбуминемия увеличивает объём и заставляет свободный препарат выходить за пределы сосудов, не достигая канальцев, — вклад в резистентность. В целом при сердечной недостаточности доминируют сниженный объём распределения и нарушенный клиренс: равновесные концентрации выше, время достижения равновесия дольше.

Печёночный кровоток и высокоэкстрагируемые препараты

Клиренс препаратов с высоким коэффициентом экстракции зависит от кровотока, поэтому снижение сердечного выброса, печёночный застой и кардиогенное поражение печени резко снижают его (Hepatic Impairment and Drug Dosing):

• Лидокаин — более 95 % метаболизируется печенью; при сердечной недостаточности (особенно кардиогенном шоке) клиренс снижен; нагрузочную и поддерживающую дозы уменьшают и контролируют концентрацию, особенно более суток.
• Пропранолол и другие высокоэкстрагируемые бета-блокаторы — снижено первое прохождение, выше биодоступность и концентрации; начинают с малой дозы.
• Морфин, а также пропофол, мидазолам, фентанил — клиренс снижен; клиренс пропофола при сердечной недостаточности снижается примерно на 38 %, концентрации почти вдвое выше.

Почки, кардиоренальный синдром и резистентность к диуретикам

Снижение почечной перфузии уменьшает клиренс почечно-выводимых препаратов пропорционально тяжести гемодинамических нарушений. Резистентность к диуретикам — ослабленный максимальный натрийурез — связана с худшей почечной функцией, повторными госпитализациями и смертностью. Механизмы:

• Преренальные: венозный застой, повышенное внутрибрюшное давление, низкий выброс, гипоальбуминемия.
• Внутрипочечные: РААС-зависимая реабсорбция натрия в проксимальных канальцах, сниженная фильтрованная нагрузка натрия при хронической болезни почек, конкуренция органических анионов и уремических токсинов за канальцевую секрецию, гипохлоремия и алкалоз, «феномен торможения» с гипертрофией дистальных канальцев. Пиковый эффект снижен, поэтому выгоднее более частое введение, а не простое повышение дозы; обосновано последовательное блокирование нефрона тиазидами и метолазоном. Рутинное добавление инотропов только для усиления диуреза неэффективно.

Внутривенные и пероральные диуретики при декомпенсации. При острой сердечной недостаточности основа — внутривенные петлевые диуретики (пероральное всасывание в период застоя ненадёжно): переводят домашнюю пероральную дозу на внутривенную в 1–2,5 раза от суточной (ACC; ESC — в 1–2 раза), у не получавших диуретики — 20–40 мг фуросемида внутривенно (или 10–20 мг торасемида). Ответ оценивают рано: натрий в разовой порции мочи через 2 часа (выше 50–70 ммоль/л) и/или диурез (более 100–150 мл/ч за 6 часов); при недостаточном ответе дозу удваивают, затем добавляют тиазид, метолазон или ацетазоламид. Высокая и низкая дозы не различаются по общему облегчению симптомов (высокие дают больший эффект на одышку и потерю жидкости), непрерывная инфузия не превосходит болюсы. После стабилизации переходят на пероральные в минимальной эффективной дозе, избегая выписки с остаточным застоем (Loop Diuretics).

Препараты, которых следует избегать или применять с осторожностью

Руководство AHA/ACC/HFSA 2022 года и европейские рекомендации перечисляют препараты, ухудшающие течение:

Препарат	Проблема
НПВС, ингибиторы ЦОГ-2	Задержка натрия и воды, рост сопротивления, ослабление диуретического ответа — избегать (класс 3: вред)
Тиазолидиндионы	Задержка жидкости, рост госпитализаций — избегать
Верапамил, дилтиазем	Отрицательное инотропное действие — избегать при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса
Антиаритмики класса I (флекаинид, дизопирамид), соталол	Отрицательное инотропное действие, проаритмия, смертность — избегать; безопасны только амиодарон и дофетилид
Дронедарон	Отрицательное инотропное действие, рост смертности
Саксаглиптин, алоглиптин	Рост госпитализаций — избегать
Ингибиторы ФНО	Рост смертности при сниженной фракции выброса — избегать или осторожность
Цилостазол	Противопоказан при сердечной недостаточности
Итраконазол (и амфотерицин B)	Отрицательное инотропное действие, взаимодействие с дигоксином по CYP3A4
Прегабалин	Отёки, декомпенсация — осторожность
Амлодипин, фелодипин (дигидропиридиновые)	Нейтральны по смертности, допустимы при гипертонии и стенокардии

См. также Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice и Beers Criteria and STOPP-START (сердечная недостаточность как фактор для критериев).

Гиперкалиемия при антагонистах минералокортикоидных рецепторов, ингибиторах АПФ, БРА и ARNI

Гиперкалиемия — частая причина недоиспользования препаратов с доказанной пользой. Спиронолактон и эплеренон противопоказаны при калии 5,0 ммоль/л и выше или СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² (креатинин 2,5 мг/дл и выше), с повышенной осторожностью при сочетании с ингибиторами АПФ, БРА, ARNI, НПВС, триметопримом и препаратами калия. Финеренон противопоказан при СКФ ниже 25 или калии 5,0 и выше и с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4. Подход по уровню калия (JACC): цель 4,0–5,0 ммоль/л (U-образная связь со смертностью); при 5,1–5,5 — индивидуально, можно продолжать терапию, отменить препараты калия и НПВС, рассмотреть связывающее калий средство вместо отказа от терапии; при 5,6–6,0 — ЭКГ, снижение дозы до 50 % при необходимости и добавление связывающего средства (патиромер, циклосиликат натрия-циркония), повторный контроль через неделю. Сакубитрил/валсартан реже вызывает тяжёлую гиперкалиемию, чем эналаприл (Лекарственные взаимодействия).

Дигоксин при сердечной недостаточности и болезни почек

Выводится почками, узкий индекс; сердечная недостаточность (снижение почечного клиренса) и болезнь почек повышают экспозицию и риск токсичности (Adverse Effects of Digoxin).

• Поддерживают концентрацию 0,5–0,9 (до 1,2) нг/мл; выше 2 нг/мл, а при гипокалиемии, гипомагниемии и гипотиреозе и ниже, — аритмии, тошнота и потеря аппетита, зрительные и неврологические нарушения.
• Обычная доза 0,125–0,25 мг в сутки; 0,125 мг в сутки или через день при возрасте старше 70 лет, нарушении функции почек или малой безжировой массе; нагрузочная доза при хронической сердечной недостаточности не нужна.
• При болезни почек дозу уменьшают до половины–двух третей, при терминальной почечной недостаточности и диализе — порядка 10–25 % обычной с интервалом 48 часов; при печёночной недостаточности коррекция не нужна (метаболизируется около 13 %).
• Взаимодействия, повышающие концентрацию: амиодарон, верапамил, хинидин, кларитромицин и эритромицин, итраконазол, циклоспорин — при их назначении дозу дигоксина уменьшают.

Принципы титрования основной терапии

Основа лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса — четыре группы: ARNI (или ингибитор АПФ/БРА), бета-блокатор с доказанной пользой, антагонист минералокортикоидных рецепторов, ингибитор SGLT2, с титрованием до целевых или максимально переносимых доз (класс 1, уровень A). Современная практика — быстрое, часто одновременное начало в течение 4–6 недель, а не последовательное наращивание; цель — все четыре группы примерно к 3 месяцам. Исследование STRONG-HF поддерживает достижение около 50 % целевых доз к выписке и 100 % через 2 недели после выписки при тесном наблюдении. Титруют раз в 1–2 недели, контролируя давление, функцию почек и электролиты; продолжают, даже если симптомы и фракция выброса улучшились. Определённого порядка нет — выбор по давлению, ЧСС, функции почек, калию. Приверженность: упрощение схем, однократный приём, программы титрования и многопрофильное наблюдение.

Алгоритм

1. 1

   Оцените стадию и гемодинамику: застой, давление, ЧСС, функция почек, печени, электролиты, альбумин.

2. 2

   Для каждого препарата определите путь элиминации и коэффициент экстракции; для высокоэкстрагируемых (лидокаин, пропранолол, морфин) уменьшайте начальную дозу.

3. 3

   При застое переходите на внутривенные диуретики, при неэффективности оценивайте диурез и натрий мочи, удваивайте дозу, добавляйте тиазид или ацетазоламид; для перорального приёма предпочитайте торасемид или буметанид.

4. 4

   Отмените или замените препараты, ухудшающие течение (НПВС, тиазолидиндионы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, антиаритмики класса I, дронедарон).

5. 5

   Для препаратов с узким диапазоном (дигоксин, лидокаин) уменьшайте дозу, контролируйте концентрации и калий, учитывайте взаимодействия.

6. 6

   Титруйте основную терапию до целевых доз с контролем давления, креатинина и калия; при гиперкалиемии используйте связывающие средства вместо отказа от антагониста альдостерона или ARNI.

7. 7

   Контролируйте массу, отёки, функцию почек, электролиты, концентрации; пересматривайте схему при декомпенсации и после выписки.

8. 8

   Обеспечьте приверженность: простая схема, обучение, наблюдение.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Пациент с декомпенсацией на фуросемиде внутрь 80 мг; масса растёт, отёки нарастают. Вероятна плохая абсорбция из-за отёка кишки: переход на внутривенный диуретик, оценка натрия мочи, затем торасемид внутрь.

Ситуация 2. Женщине 74 лет, сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек, назначен дигоксин 0,25 мг; через неделю тошнота и желтоватое зрение. Концентрация выше 2 нг/мл; причина — сниженный клиренс; доза 0,125 мг через день, коррекция калия.

Ситуация 3. Больному с сердечной недостаточностью по поводу артрита назначен ибупрофен; через неделю нарастают отёки и снижается диурез. НПВС вызывают задержку натрия и ослабляют диуретики: отмена, парацетамол или местные формы.

Типичные ошибки

1. Продолжать пероральный фуросемид при отёке кишки.
2. Повышать только дозу диуретика вместо частоты и добавления другого механизма.
3. Назначать дигоксин и лидокаин в стандартных дозах.
4. Применять НПВС, тиазолидиндионы, верапамил, дилтиазем, дронедарон.
5. Отменять антагонисты альдостерона и ARNI из-за гиперкалиемии без попытки использовать связывающие средства.
6. Не контролировать калий и креатинин при титровании.
7. Медленно и последовательно наращивать терапию месяцами.
8. Не учитывать взаимодействия с дигоксином.
9. Выписывать пациента с остаточным застоем.
10. Не оценивать приверженность.