Direct Renin Inhibitors and ACE2-Targeted Therapies

Определение

Алискирен — единственный зарегистрированный прямой ингибитор ренина, а препаратов, действующих на АСЕ-2 (ангиотензинпревращающий фермент 2), не зарегистрировано: рекомбинантный человеческий АСЕ-2, аналоги ангиотензина-(1–7) и агонисты рецептора Mas остаются экспериментальными. Для практики это означает: алискирен — второстепенное гипотензивное средство без доказанной пользы по исходам, а «ось АСЕ-2» — область исследований (Hypertension Treatment Principles).

Фармакокинетика и дозы

• Низкая биодоступность (~2,5 %); субстрат P-гликопротеина, поэтому модуляторы P-gp сильно меняют экспозицию.
• Жирная пища заметно снижает всасывание — принимать в одинаковом режиме по отношению к еде, избегать жирной пищи.
• Период полувыведения ~40 ч — один раз в сутки; равновесие за 7–8 суток, максимум действия около 2 недель.
• Частично метаболизируется CYP3A4; сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (итраконазол, циклоспорин) резко повышают уровни.
• Дозы: начало 150 мг один раз в сутки, при необходимости 300 мг; выше 300 мг эффективность не растёт, но усиливается диарея.

Алискирен: механизм

Алискирен связывается с активным центром ренина и блокирует расщепление ангиотензиногена до ангиотензина I — скорость-лимитирующий первый этап каскада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижая активность ренина плазмы и ниже по каскаду ангиотензины I и II и альдостерон. Как и все ингибиторы системы, он нарушает обратную связь и вызывает компенсаторный рост концентрации ренина, но, в отличие от ингибиторов АПФ и БРА, которые повышают активность ренина плазмы, алискирен её снижает, поскольку ингибирован сам фермент. Теоретическим обоснованием была блокада «ускользания» ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном приёме ингибиторов АПФ и БРА (ACE Inhibitors).

Противопоказания

• Сахарный диабет в сочетании с ингибитором АПФ или БРА — противопоказано; сочетание с ними избегают и при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин (по инструкции это предупреждение, а не отдельное абсолютное противопоказание).
• Беременность (предупреждение в рамке о фетотоксичности): препарат отменяют; позднее воздействие вызывает олигогидрамнион, почечную недостаточность плода и новорождённого, аномалии лёгких и черепа, смерть.
• Ангионевротический отёк на алискирен — повторное назначение запрещено; отёк на ингибитор АПФ или БРА в анамнезе требует осторожности (отдельным противопоказанием в США не указан); гиперчувствительность к компонентам.
• Дети младше 2 лет — противопоказан; таблетки разрешены с 6 лет и массы тела не менее 50 кг.

Безопасность и противопоказания

• Противопоказан в сочетании с ингибитором АПФ или БРА при диабете; такие сочетания в целом избегать и при клиренсе креатинина <60 мл/мин.
• Риски: гиперкалиемия, гипотензия, острое повреждение почек (особенно при двойной блокаде, гиповолемии, двустороннем стенозе почечных артерий) и ангионевротический отёк.
• Противопоказан при беременности (фетальная токсичность блокады ренин-ангиотензиновой системы).
• Избегать совместного приёма с циклоспорином и итраконазолом; НПВС повышают почечный риск и ослабляют эффект; алискирен снижает экспозицию фуросемида.

Место в современных рекомендациях

Алискирен эффективен как гипотензивная монотерапия, но не имеет роли по исходам и отдельной рекомендации в действующих руководствах по сердечной недостаточности и гипертензии. Руководство ESC 2024 по гипертензии строит терапию на ингибиторах АПФ и БРА, блокаторах кальциевых каналов, тиазидным и тиазидоподобным диуретикам и β-блокаторах без места для прямых ингибиторов ренина; ESC/ESH повторяют: алискирен нельзя сочетать с ингибитором АПФ или БРА и противопоказан при беременности. Комбинированный препарат алискирен/валсартан (Валтурна) изъят после доказанного вреда при диабете и болезни почек. Брендовый препарат дороже генерических ингибиторов АПФ, БРА и тиазидов; без доказанной пользы по исходам экономически не оправдан, что вместе с сигналами безопасности объясняет его малое применение.

АСЕ-2 и защитная ветвь ренин-ангиотензиновой системы (экспериментально)

АСЕ-2 превращает ангиотензин II в ангиотензин-(1–7), который действует на рецептор Mas и оказывает вазодилатирующее, противовоспалительное и антифиброзное действие, противостоящее оси ангиотензин II/AT₁. Все подходы, усиливающие эту ось, остаются исследовательскими:

• Рекомбинантный человеческий АСЕ-2 (GSK2586881/APN01, алюнасепт альфа): в первых исследованиях у человека внутривенно и ингаляционно безопасен, снижает ангиотензин II и повышает ангиотензин-(1–7) без гипотензии; изучался при остром респираторном дистресс-синдроме, сепсисе, лёгочной артериальной гипертензии и COVID-19, но эффективность для регистрации не доказана.
• Ангиотензин-(1–7) и аналоги: TXA-127 (синтетический ангиотензин-(1–7)) и непептидный аналог AVE0991 — доклиническая и ранняя клиническая стадия.
• TRV027: AT₁-смещённый (β-аррестин) лиганд, изучавшийся при госпитальном COVID-19.
• Агонисты Mas, активаторы АСЕ-2 (DIZE), генная терапия (AAV-ACE2), клеточная доставка — доклинические.

АСЕ-2 и COVID-19

АСЕ-2 — функциональный рецептор SARS-CoV-2; связывание вируса снижает АСЕ-2, потенциально повышая вредный ангиотензин II и снижая защитный ангиотензин-(1–7). Опасения, что ингибиторы АПФ и БРА повышают АСЕ-2 и ухудшают COVID-19, были проверены клинически: продолжение ингибитора АПФ или БРА у госпитализированных с COVID-19 не ухудшает исходы по сравнению с их временной отменой. В целом начало или продолжение ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы не приносило пользы при COVID-19, а у тяжелобольных некоторые сигналы говорили в пользу осторожности; это поддерживает продолжение хронической терапии, но не её назначение с лечебной целью (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Нежелательные реакции с частотой

• Диарея: 2,3 % по инструкции; дозозависимая, выше при превышении рекомендуемых доз.
• Гиперкалиемия: калий выше 5,5 ммоль/л у 0,9 % против 0,6 % при плацебо (без сочетания с ингибитором АПФ или БРА).
• Кашель: 0,7–1,4 % против 0,7 % при плацебо — нечастый, а не «редкий».
• Ангионевротический отёк: в объединённых данных отёк и крапивница — 0,2 % при 150 мг и 0,3 % при 300 мг против 0,5 % при плацебо (это не частота только ангионевротического отёка); в пострегистрационных случаях потребовалась интубация. После отёка на алискирен препарат не назначают повторно.
• Гипотензия и рост креатинина, острое повреждение почек: особенно при гиповолемии, болезни почек и двойной блокаде; контроль давления, калия и креатинина.
• ALTITUDE (диабет, получавшие ингибитор АПФ или БРА; остановлено досрочно без кардиоренальной пользы): калий не ниже 6 ммоль/л у 11,2 % против 7,2 %, гипотензия 12,1 % против 8,3 %; кроме того, насторожили нарушение функции почек и дисбаланс инсультов.
• ASTRONAUT (госпитализированные с систолической сердечной недостаточностью; снижения сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций нет): гиперкалиемия 20,9 % против 17,5 %, гипотензия 17,1 % против 12,6 %, почечная дисфункция 16,6 % против 12,1 %.

Взаимодействия

• Ингибиторы P-гликопротеина: итраконазол и циклоспорин резко повышают экспозицию — избегают; кетоконазол также повышает уровень.
• Фуросемид: экспозиция фуросемида снижается — следить за диурезом. НПСВ: риск острого повреждения почек и ослабление гипотензивного эффекта. Препараты калия и калийсберегающие диуретики: гиперкалиемия.
• Сакубитрил/валсартан: противопоказан сочетанию с алискиреном при диабете; избегают при СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² (Sacubitril Valsartan ARNI).
• Пища: жирная еда снижает площадь под кривой на 71 % и пик на 85 % — принимают постоянно в одинаковых условиях.

Особые группы (дополнение)

Биодоступность около 2,5 %, накопительный период полувыведения около 24 часов. Коррекции стартовой дозы при печёночной недостаточности, у пожилых и при почечной недостаточности не требуется, но риск для почек остаётся и требует контроля.

Исследования

• AVOID: алискирен, добавленный к лозартану, уменьшал альбуминурию при диабетической нефропатии 2 типа (суррогатный результат, гипотеза).
• Добавление алискирена к ингибитору АПФ или БРА у больных диабетом 2 типа с почечным или сердечно-сосудистым заболеванием приводит к вреду: чаще почечная дисфункция, гиперкалиемия (калий ≥6,0 у 11,2 % против 7,2 %), гипотензия и нефатальный инсульт (2,6 % против 2,0 %); сочетание противопоказано.
• ASTRONAUT: алискирен, добавленный к стандартной терапии после госпитализации по поводу сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, не снизил сердечно-сосудистую смерть и повторные госпитализации и увеличил число нежелательных событий.

Алгоритм

1. 1

   Определите, зачем нужен прямой ингибитор ренина: обычно ни для чего, если доступны ингибиторы АПФ, БРА, блокаторы кальциевых каналов и диуретики.

2. 2

   Если рассматривается алискирен, убедитесь в отсутствии беременности, диабета с ингибитором АПФ или БРА, клиренса креатинина <60 мл/мин при двойной блокаде, ангионевротического отёка в анамнезе.

3. 3

   Исключите препараты с сильным действием на CYP3A4 и P-gp (итраконазол, циклоспорин).

4. 4

   Начните со 150 мг один раз в сутки в одинаковом режиме с едой (без жирной пищи); при необходимости 300 мг.

5. 5

   Контролируйте давление, калий и креатинин.

6. 6

   Не сочетайте с ингибитором АПФ, БРА или сакубитрилом/валсартаном при диабете; не используйте при сердечной недостаточности в рутине.

7. 7

   Пациентам, продолжающим ингибиторы АПФ и БРА, не отменяйте их из-за COVID-19.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 58 лет, диабет 2 типа и альбуминурия, на лозартане; терапевт добавил алискирен «для почек». Это противопоказанное сочетание при диабете (ALTITUDE: больше гиперкалиемии, почечной дисфункции, гипотензии, инсульта); алискирен отменяют, ориентируются на стандартную терапию (БРА, ингибитор SGLT2, финеренон по показаниям).

Ситуация 2. Женщина 64 лет с гипертензией без диабета не переносит ингибиторы АПФ (кашель) и БРА. Алискирен 150 мг в сутки — возможная резервная опция, но с учётом отсутствия доказательств по исходам предпочтительны другие классы.

Ситуация 3. Пациент госпитализирован с COVID-19 и ранее принимал рамиприл; временная отмена не улучшает исходы (BRACE-CORONA), поэтому препарат продолжают при стабильной гемодинамике.

Типичные ошибки

1. Сочетать алискирен с ингибитором АПФ или БРА при диабете.
2. Принимать алискирен с жирной пищей и нестабильно.
3. Назначать при беременности.
4. Сочетать с циклоспорином и итраконазолом.
5. Считать алискирен препаратом с доказанной пользой по исходам.
6. Добавлять к стандартной терапии при сердечной недостаточности.
7. Ждать эффекта за 1–2 дня: максимум через ~2 недели.
8. Повышать дозу выше 300 мг.
9. Отменять ингибитор АПФ или БРА при COVID-19 «для защиты».
10. Считать препараты АСЕ-2 доступными для практики.