Нитроимидазолы и ко-тримоксазол

Определение

Эти две группы не родственны, но часто стоят рядом в клинических схемах как «дешёвые» препараты с особой нишей.

• Нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол, секнидазол, орнидазол) — пролекарства: в анаэробной клетке нитрогруппа восстанавливается до радикала, повреждающего ДНК. Действие бактерицидное, концентрационно-зависимое, с постантибиотическим эффектом более 3 часов; резистентность редка.
• Ко-тримоксазол — комбинация сульфаметоксазола и триметоприма (5:1), последовательно блокирующая синтез фолатов бактерий.

Фармакокинетика

• Нитроимидазолы. Биодоступность метронидазола внутрь более 90 %, связывание с белками менее 20 %, широкое проникновение в ткани и ЦНС. Различаются по периоду полувыведения: метронидазол около 8 часов, орнидазол 11–14, секнидазол 17–29 часов — поэтому секнидазол и тинидазол эффективны в однократной дозе при протозойных инвазиях и бактериальном вагинозе.
• Ко-тримоксазол. Хорошая биодоступность внутрь, высокие концентрации в тканях, моче и простате.

Механизм действия

• Нитроимидазолы: внутриклеточное восстановление нитрогруппы в анаэробных бактериях и простейших образует реактивные промежуточные продукты и свободные радикалы, вызывающие повреждение и разрывы ДНК.
• Ко-тримоксазол: сульфаметоксазол блокирует синтез дигидроптероата (дигидроптероатсинтазу), триметоприм — дигидрофолатредуктазу; последовательная блокада взаимно усиливает действие.

Режимы дозирования

Препарат	Взрослые	Дети	Почки и печень
Метронидазол	500 мг каждые 8 часов (анаэробы); бактериальный вагиноз 500 мг 2 раза в сутки 7 дней; C. difficile 500 мг 3 раза в сутки; трихомониаз 2 г однократно или 500 мг 2 раза в сутки 7 дней	около 30 мг/кг/сут в несколько приёмов	при почечной недостаточности коррекция не требуется (метаболиты накапливаются, но нетоксичны); при тяжёлой печёночной недостаточности дозу снижают
Тинидазол	трихомониаз, лямблиоз 2 г однократно; амёбиаз 2 г/сут 3 дня; абсцесс печени 2 г/сут 3–5 дней	старше 3 лет 50 мг/кг (не более 2 г) раз в сутки	после гемодиализа дополнительная доза
Секнидазол	2 г однократно (вагиноз, трихомониаз, лямблиоз, амёбиаз)	30 мг/кг однократно	данных мало
Орнидазол	500 мг – 1 г/сут	—	—
Ко-тримоксазол	инфекции мочевых путей: 1 таблетка двойной дозировки 2 раза в сутки; пневмоцистная пневмония (лечение) 15–20 мг/кг/сут по триметоприму в 3–4 приёма; профилактика — 1 таблетка (обычная или двойная) в сутки	около 8 мг/кг/сут по триметоприму в 2 приёма	клиренс 15–30 мл/мин — снижение дозы на 50 %; менее 15 мл/мин — избегать

Место в терапии

Нитроимидазолы.

• Смешанные аэробно-анаэробные инфекции: внутрибрюшные и инфекции малого таза — в сочетании с препаратом против аэробов (цефалоспорин, фторхинолон, аминогликозид).
• Колит, вызванный C. difficile: метронидазол — альтернатива при нетяжёлом течении.
• Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, амёбиаз и амёбный абсцесс печени; в схемах эрадикации H. pylori.
• Бактериальный вагиноз.

Ко-тримоксазол. Лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии; инфекции мочевых путей при чувствительном штамме; внебольничный MRSA при инфекциях кожи; стенотрофомонада и нокардиоз; токсоплазмоз; альтернатива при листериозе.

Противопоказания и коррекция

• Метронидазол: гиперчувствительность к нитроимидазолам; синдром Коккейна (риск смертельной гепатотоксичности); не принимать дисульфирам в предшествующие 2 недели. При печёночной недостаточности дозу пересматривают; рутинной коррекции по почкам обычно нет.
• Ко-тримоксазол: гиперчувствительность, иммунная тромбоцитопения от препарата в анамнезе, мегалобластная анемия при дефиците фолатов, выраженное поражение печени, младенцы младше 2 месяцев, тяжёлая почечная недостаточность при невозможности мониторинга. Клиренс креатинина 15–30 мл/мин — половина обычной дозы; ниже 15 — по инструкции не рекомендуется.
• Взаимодействия (дополнение): ко-тримоксазол усиливает действие варфарина и фенитоина; сочетание с метотрексатом и циклоспорином избегают; дофетилид противопоказан; ингибиторы АПФ, БРА и калийсберегающие диуретики усиливают гиперкалиемию (ACE Inhibitors). Метронидазол повышает уровень лития; фенитоин снижает экспозицию метронидазола, а метронидазол может замедлять клиренс фенитоина.
• Лактация: стандартные курсы метронидазола в целом совместимы с кормлением (часть врачей прерывает кормление на 12–24 часа после дозы 2 г); после тинидазола кормление приостанавливают на 72 часа; ко-тримоксазол допустим после периода новорождённости у здоровых доношенных детей, но не при недоношенности, желтухе и дефиците Г6ФД. Тинидазол при беременности избегают.

Спектр и «слепые зоны»

Группа	Что покрывают	Ограничения
Нитроимидазолы	облигатные анаэробы (Bacteroides, Fusobacterium, Prevotella, клостридии, в том числе C. difficile), простейшие (Trichomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba histolytica), H. pylori (в схемах), бактериальный вагиноз	не действуют на аэробы, актиномицеты, пропионибактерии и большинство неспорообразующих грамположительных анаэробных палочек
Ко-тримоксазол	S. aureus (в том числе внебольничный MRSA), стрептококки, многие энтеробактерии, Stenotrophomonas maltophilia, Nocardia, Pneumocystis jirovecii, листерии (альтернатива), Toxoplasma	ненадёжен против стрептококка группы A, не действует на Pseudomonas, анаэробы, энтерококки

Дополнения к нежелательным реакциям

Метронидазол и тинидазол.

• Тошнота и металлический привкус частые; универсальных процентов нет, они зависят от схемы. При длительных курсах возрастает риск периферической нейропатии, иногда стойкой. Энцефалопатия, мозжечковая дисфункция и судороги редки; в когорте пожилых 66 лет и старше неврологические события, диагностированные в стационаре, составили около 0,25 % за 100 дней (это не частота энцефалопатии как таковой). При новых неврологических симптомах препарат отменяют и оценивают состояние.
• Алкоголь. Клинически значимая дисульфирамоподобная реакция слабо подтверждена и не исключена полностью; современные обзоры оспаривают строгий запрет, но в инструкциях рекомендация избегать алкоголя на время лечения и после него сохраняется.
• Фармакокинетика: биодоступность метронидазола близка к 100 %, период полувыведения около 8 часов, преимущественно печёночный метаболизм, отличное проникновение в ликвор; тинидазол — биодоступность 100 %, период полувыведения 12–14 часов.

Ко-тримоксазол.

• Частые: сыпь и расстройства пищеварения. При лечении пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных сыпь у 30–55 %, лейкопения у 30–40 %, тромбоцитопения у 15 %; эти частоты нельзя переносить на обычное амбулаторное лечение.
• Триметоприм вызывает гиперкалиемию (амилоридоподобное ингибирование натриевых каналов дистальных канальцев) и повышает креатинин за счёт блокады канальцевой секреции без обязательного снижения СКФ; возможно и настоящее острое повреждение почек. Госпитализации, связанные с гиперкалиемией, у пожилых — около 0,46 % в течение 14 дней.
• Редкие тяжёлые: синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, угнетение костного мозга, гипогликемия, гемолиз при дефиците Г6ФД.
• Период полувыведения: сульфаметоксазол около 10 часов, триметоприм 8–10 часов; выведение преимущественно почками.

Нежелательные реакции

Реакция	Препарат и данные	Тактика
Металлический привкус, тошнота	метронидазол	—
Дисульфирамоподобная реакция	нитроимидазолы с алкоголем	алкоголь исключить на время курса и некоторое время после него
Периферическая нейропатия, редко судороги, энцефалопатия, мозжечковые нарушения	метронидазол при длительном приёме высоких доз	ограничивать длительность; отмена при парестезиях
Фульминантная гепатотоксичность	нитроимидазолы при синдроме Коккейна	противопоказаны
Сыпь (30–55 %), в том числе SJS/TEN и DRESS; лихорадка (30–40 %)	ко-тримоксазол; у больных ВИЧ до 20–85 %	отмена при тяжёлых кожных реакциях
Гиперкалиемия	триметоприм блокирует эпителиальные натриевые каналы подобно амилориду; дозозависимо	контроль калия, особенно с иАПФ, БРА, спиронолактоном
Доброкачественный рост креатинина	триметоприм блокирует канальцевую секрецию без снижения СКФ	не путать с острым повреждением почек
Лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия	ко-тримоксазол	контроль анализа крови при длительном курсе
Гепатит	ко-тримоксазол (около 20 % в некоторых выборках)	контроль трансаминаз

Лекарственные взаимодействия

• Метронидазол: усиливает действие варфарина и лития; алкоголь — дисульфирамоподобная реакция.
• Ко-тримоксазол: усиливает варфарин, повышает токсичность метотрексата, суммирует гиперкалиемию и повреждение почек с иАПФ, БРА, спиронолактоном; повышает концентрации дигоксина; усиливает действие сульфонилмочевины и фенитоина.

Беременность и лактация

• Метронидазол: обычно применяют после первого триместра (российские руководства по трихомониазу сходны: системные нитроимидазолы не ранее II триместра); при единичной высокой дозе при кормлении делают короткий перерыв.
• Ко-тримоксазол: избегают в первом триместре (риск дефектов нервной трубки) и вблизи родов (ядерная желтуха); при кормлении нежелателен для больных, недоношенных и детей с дефицитом Г6ФД.

Алгоритм выбора

1. 1

   Есть ли анаэробы или простейшие? — Абсцесс, перитонит, малый таз, *C. difficile*, трихомониаз, лямблиоз, амёбиаз, вагиноз → нитроимидазол (в сочетании с препаратом против аэробов при смешанной инфекции).

2. 2

   Нужен ли ко-тримоксазол? — Пневмоцистная пневмония, нокардиоз, стенотрофомонада, чувствительный MRSA при инфекции кожи, неосложнённая инфекция мочевых путей при чувствительном штамме → да.

3. 3

   Нет ли противопоказаний? — Синдром Коккейна, алкоголь (нитроимидазолы); первый триместр, поздние сроки беременности, дефицит Г6ФД, тяжёлая почечная недостаточность, гиперкалиемия, приём иАПФ и спиронолактона (ко-тримоксазол).

4. 4

   Режим. — Метронидазол хорошо всасывается внутрь (биодоступность более 90 %), что позволяет ступенчатую терапию; ко-тримоксазол — по триметоприму при тяжёлых инфекциях; коррекция по клиренсу.

5. 5

   Контроль: — калий и креатинин, кровь, неврологические симптомы при длинном курсе нитроимидазола, кожные реакции.

Типичные ошибки

1. Метронидазол в монотерапии при смешанной аэробно-анаэробной инфекции.
2. Приём алкоголя во время и после курса нитроимидазола.
3. Длительные курсы метронидазола без контроля неврологического статуса.
4. Ко-тримоксазол вместе с иАПФ, БРА или спиронолактоном без контроля калия.
5. Ко-тримоксазол при ангине (стрептококк группы A).
6. Ко-тримоксазол в первом триместре и перед родами.
7. Рост креатинина на ко-тримоксазоле принимают за острое повреждение почек и отменяют препарат без показаний.
8. Ко-тримоксазол с метотрексатом или варфарином без коррекции дозы.