Тетрациклины и глицилциклины

Определение

Тетрациклины (доксициклин, миноциклин) и глицилциклины (тигециклин) вместе с новыми тетрациклинами эравациклином и омадациклином связываются с 30S-субъединицей рибосомы и блокируют присоединение аминоацил-тРНК, подавляя синтез белка. Действие бактериостатическое, концентрационно-зависимое: эффект определяется отношением AUC за сутки к МПК. Глицилциклины и новые тетрациклины сконструированы так, чтобы обходить два главных механизма устойчивости к классическим тетрациклинам — белки рибосомальной защиты (tetM, tetO) и эффлюкс (tetA, tetB, tetK).

Практическое значение: доксициклин — основной препарат при атипичных и внутриклеточных инфекциях, риккетсиозах, болезни Лайма и акне; тигециклин и эравациклин — резерв при полирезистентных грамотрицательных и грамположительных возбудителях; омадациклин — внебольничная пневмония и инфекции кожи.

Механизм действия и фармакокинетика

Механизм. Тетрациклины проникают в бактерию путём энергозависимого транспорта и обратимо связываются с субъединицей 30S, блокируя присоединение аминоацил-тРНК к A-участку рибосомы. По новым структурным данным доксициклин и миноциклин связываются также с туннелем выхода пептида в субъединице 50S (двойное связывание). Глицилциклины (тигециклин) несут объёмную группу в положении C9, которая повышает сродство к рибосоме и позволяет обходить белки защиты рибосомы и эффлюксные насосы; эравациклин и омадациклин сконструированы против механизмов резистентности tet(M) и tet(A).

Фармакокинетика (дополнение).

• Доксициклин: биодоступность 82–93 %, период полувыведения 18–22 часа; около 40 % выводится почками за 72 часа, но коррекции по функции почек не требуется (период не меняется при почечной недостаточности, не диализуется); хелатируется двух- и трёхвалентными катионами.
• Миноциклин: период полувыведения около 16 часов, липофилен, пища почти не влияет.
• Тигециклин: большой объём распределения (около 568 л), низкие сывороточные концентрации, выведение преимущественно с жёлчью и калом, 10–15 % через почки; при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлду — Пью) 100 мг, затем 25 мг каждые 12 часов.

Фармакокинетика

• Биодоступность доксициклина и миноциклина внутрь около 90–95 %; миноциклин мало зависит от еды.
• Хелатирование: связываются с Ca, Mg, Al, Fe, Zn — приём разделяют с антацидами, молочными продуктами, железом, поливитаминами; таблетки омадациклина принимают натощак (не менее 4 часов без еды до дозы) и без катионов.
• Выведение: доксициклин — внепочечное, безопасен при почечной недостаточности; тигециклин и эравациклин — печёночное, при тяжёлой печёночной недостаточности дозу уменьшают.

Режимы дозирования (взрослые)

Препарат	Режим	Коррекция
Доксициклин	200 мг в первый день, затем 100 мг каждые 12–24 часа	при почечной недостаточности не требуется
Тигециклин	100 мг нагрузочно, затем 50 мг каждые 12 часов; при тяжёлой печёночной недостаточности (Child-Pugh C) 100 мг, затем 25 мг каждые 12 часов	при почечной недостаточности не требуется
Эравациклин	1 мг/кг в/в каждые 12 часов	по почкам не требуется
Омадациклин	внебольничная пневмония: 200 мг в/в однократно (или 100 мг дважды) либо 300 мг внутрь дважды в первый день, далее 100 мг в/в или 300 мг внутрь раз в сутки; кожа и мягкие ткани (внутрь): 450 мг в сутки 2 дня, далее 300 мг в сутки	не требуется

Высокие дозы тигециклина (например, 100 мг каждые 12 часов после нагрузочной дозы 200 мг) применяют вне инструкции при инфекциях, вызванных карбапенем-устойчивыми энтеробактериями и Acinetobacter, но они увеличивают риск гипофибриногенемии; в России такие режимы требуют решения врачебной комиссии.

Дети

Исторически тетрациклины не назначали детям младше 8 лет из-за окрашивания зубов и гипоплазии эмали. По рекомендациям американской академии педиатрии (Red Book, 2018) доксициклин можно назначать детям любого возраста курсом до 21 дня: выраженного окрашивания эмали при этом нет; это препарат выбора при риккетсиозах (в том числе пятнистой лихорадке Скалистых гор) у всех возрастов. Исключение касается только доксициклина, не других тетрациклинов. Дозы: масса тела менее 45 кг — 2,2 мг/кг каждые 12 часов при тяжёлых инфекциях и сибирской язве; 45 кг и более — дозы взрослых.

Место в терапии

• Доксициклин: внебольничная пневмония с атипичной этиологией, риккетсиозы (пятнистая лихорадка Скалистых гор), болезнь Лайма, эрлихиоз и анаплазмоз, акне и розацеа, внебольничный MRSA при инфекциях кожи, сибирская язва (лечение и профилактика после контакта), чума, холера, хламидиоз.
• Тигециклин: резервный препарат при полирезистентных грамотрицательных и грамположительных возбудителях, осложнённых внутрибрюшных инфекциях и инфекциях кожи; при бактериемии, пневмонии (особенно вентилятор-ассоциированной) и инфекциях мочевых путей не используется как основной.
• Эравациклин: осложнённые внутрибрюшные инфекции. Омадациклин: внебольничная пневмония и инфекции кожи и мягких тканей.

Нежелательные реакции с частотой и противопоказания

• Фоточувствительность: доксициклин около 3–16 %, зависит от дозы (3 %, 20 % и 42 % при 100, 150 и 200 мг).
• Эзофагит и расстройства пищеварения; окрашивание зубов и влияние на эмаль и рост костей у детей младше 8 лет; гепатотоксичность; доброкачественная внутричерепная гипертензия; вестибулярные нарушения при миноциклине; серо-голубая гиперпигментация; лекарственная волчанка (латентность около 2 лет).
• Тигециклин: тошнота и рвота частые (исторически 20–30 %); предупреждение в рамке — повышение общей смертности; поражение печени, панкреатит.
• Противопоказания: беременность (категория D: влияние на скелет плода, окрашивание зубов, жировая печень матери); относительное — дети младше 8 лет; тяжёлая печёночная недостаточность (тигециклин — коррекция дозы).
• Взаимодействия (дополнение): антациды (алюминий, кальций, магний), препараты железа, висмута и ингибиторы протонной помпы нарушают всасывание; изотретиноин и ретиноиды — суммирование риска псевдоопухоли мозга; усиление варфарина; снижение клиренса метотрексата; антагонизм с пенициллинами; метоксифлуран — тяжёлая нефротоксичность.

Спектр и «слепые зоны»

Препарат	Что покрывает	Ограничения
Доксициклин, миноциклин	атипичные (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), риккетсии, Borrelia, Anaplasma, внебольничный MRSA (кожа и мягкие ткани), Vibrio, Bacillus anthracis; миноциклин — ещё Stenotrophomonas и Acinetobacter	не действуют на P. aeruginosa; многие энтеробактерии устойчивы
Тигециклин	MRSA, VRE, пневмококк, энтеробактерии (включая БЛРС и карбапенем-устойчивые), Acinetobacter, анаэробы, C. difficile	не действует на P. aeruginosa, Proteus, Providencia; низкие концентрации в сыворотке и моче — плох при бактериемии и инфекциях мочевых путей
Эравациклин	MRSA, VRE, БЛРС и карбапенем-устойчивые энтеробактерии, Acinetobacter, Stenotrophomonas, анаэробы	не действует на P. aeruginosa; FDA не рекомендует при инфекциях мочевых путей
Омадациклин	грамположительные, включая MRSA, атипичные, пневмококк, H. influenzae, многие энтеробактерии	не действует на P. aeruginosa, Proteeae

Нежелательные реакции

Реакция	Данные	Тактика
Тошнота, рвота, диарея	частые у всех глицилциклинов	приём с пищей и водой (доксициклин), при необходимости противорвотные
Эзофагит и язвы пищевода	пилюльный эзофагит	запивать полным стаканом воды, не ложиться 30–60 минут
Фотосенсибилизация	тетрациклины	защита от солнца
Окрашивание зубов и гипоплазия эмали	дети младше 8 лет (кроме коротких курсов доксициклина)	см. раздел «Дети»
Гиперпигментация, вестибулярные нарушения	миноциклин	—
Предупреждение о повышенной общей смертности	тигециклин: разница рисков +0,6 % (95 % ДИ 0,1–1,2) по сравнению с препаратами сравнения; наибольшая при вентилятор-ассоциированной пневмонии (не зарегистрированное показание)	не применять при вентилятор-ассоциированной пневмонии и там, где есть альтернатива
Гипофибриногенемия и коагулопатия	тигециклин: у более половины больных падение фибриногена (около 48 %), кровотечения около 12 %; факторы риска: курс 6 суток и более, кумулятивная доза 1000 мг и более, заместительная почечная терапия	фибриноген до начала и во время курса
Панкреатит	тигециклин (в том числе фатальный)	отмена при боли и росте амилазы

Лекарственные взаимодействия

• Катионы (антациды, молочные продукты, железо, кальций, магний, сукральфат, поливитамины) снижают всасывание.
• Варфарин: оба класса повышают МНО.

Резистентность

Классические тетрациклины: белки рибосомальной защиты (tetM, tetO) и эффлюксные насосы (tetA, tetB, tetK). Тигециклин, эравациклин и омадациклин обходят оба механизма, но активность снижают фермент tet(X) (флавинмонооксигеназа) и хромосомный эффлюкс (AdeABC у Acinetobacter, AcrAB у энтеробактерий).

Беременность и лактация

Тетрациклины избегают во втором и третьем триместрах (окрашивание зубов плода, угнетение роста костей, печёночная токсичность матери). Доксициклин по современным данным не вызывает окрашивания зубов и жировой дистрофии печени и допускается при сибирской язве, если альтернатив нет. Короткие курсы (менее 3 недель) при кормлении считаются совместимыми; для омадациклина инструкция советует не кормить во время лечения и 4 дня после него.

Алгоритм выбора

1. 1

   Какая цель? — Атипичная пневмония, риккетсиоз, Лайм, холера, чума, сибирская язва, акне, MRSA при инфекции кожи → доксициклин (первой линии). Полирезистентный возбудитель без другого выбора → тигециклин или эравациклин (с учётом чувствительности).

2. 2

   Локализация. — Бактериемия, инфекции мочевых путей, вентилятор-ассоциированная пневмония → тигециклин и эравациклин не подходят. Внебольничная пневмония или кожа при невозможности других → омадациклин.

3. 3

   Возраст и беременность. — Дети младше 8 лет → доксициклин не более 21 дня при риккетсиозах и показаниях; другие тетрациклины избегать. Беременность → избегать, доксициклин только при отсутствии альтернативы.

4. 4

   Режим. — Доксициклин с едой и водой, отдельно от катионов; тигециклин с нагрузочной дозой и мониторингом фибриногена.

5. 5

   Контроль: — переносимость со стороны ЖКТ и пищевода, фибриноген и амилаза при тигециклине, фотозащита.

Типичные ошибки

1. Тигециклин при бактериемии, инфекциях мочевых путей и вентилятор-ассоциированной пневмонии.
2. Тигециклин в монотерапии при карбапенем-устойчивых возбудителях без учёта чувствительности и без контроля фибриногена.
3. Отказ от доксициклина при риккетсиозе у ребёнка из-за «окрашивания зубов».
4. Приём тетрациклинов вместе с молочными продуктами, антацидами, железом.
5. Доксициклин без запивания водой, перед сном лёжа: язвы пищевода.
6. Тетрациклины при беременности без жизненных показаний.
7. Эравациклин при инфекциях мочевых путей.
8. Тигециклин в обычной дозе при тяжёлой печёночной недостаточности (Child-Pugh C).