Фосфомицин и нитрофураны

Определение

Фосфомицин — производное фосфоновой кислоты, необратимо блокирует фермент MurA на самом раннем этапе синтеза клеточной стенки; механизм не имеет перекрёстной резистентности с другими классами, поэтому препарат сохраняет активность против многих полирезистентных возбудителей. Выпускается в двух формах: трометамол для приёма внутрь (одна доза 3 г) и динатриевая соль для внутривенного введения.

Нитрофураны (нитрофурантоин, фуразидин, нифуроксазид) — синтетические препараты с нитрогруппой, повреждающие ДНК и ферменты бактерий. Нитрофурантоин и фуразидин применяют при инфекциях нижних мочевых путей; нифуроксазид — кишечный антисептик, практически не всасывающийся из ЖКТ (применяется при острой диарее вне США).

Механизм действия и фармакокинетика

Фосфомицин — эпоксифосфонат, необратимо и ковалентно ингибирующий фермент MurA (УДФ-N-ацетилглюкозамин-енолпирувилтрансферазу) — первый специфический этап синтеза пептидогликана. Он конкурирует с фосфоенолпируватом за активный центр, цистеин которого атакует эпоксидное кольцо; нарушение синтеза клеточной стенки приводит к лизису.

Нитрофурантоин восстанавливается бактериальными флавопротеинами до реактивных промежуточных продуктов, которые инактивируют рибосомные белки и другие макромолекулы, угнетая синтез белка, ДНК, РНК и клеточной стенки; множественность мишеней объясняет низкую частоту резистентности. В моче в терапевтических дозах действует бактерицидно.

Фармакокинетика фосфомицина.

• Фосфомицина трометамол всасывается умеренно: около 38 % дозы 3 г определяется в моче (18 % — с калом), период полувыведения около 5,7 часа. Однократная доза 3 г создаёт среднюю концентрацию в моче около 706 мкг/мл через 2–4 часа и удерживает уровень не ниже 100 мкг/мл около 26 часов независимо от приёма пищи.
• В перекрёстном исследовании относительная биодоступность внутрь около 53 % по сравнению с 1 г внутривенно; в моче оказывается около 37 % после приёма внутрь и 74–80 % после внутривенного введения. Выводится почками в неизменённом виде, практически не связывается с белками, проникает через плаценту.
• Фосфомицина динатриевая соль внутривенно: период полувыведения около 2,4–2,8 часа; при почечной недостаточности резко удлиняется (около 11 часов при клиренсе креатинина 54 мл/мин, около 50 часов при 7 мл/мин).

Фармакокинетика нитрофурантоина. Макрокристаллическая и моногидратная формы быстро всасываются (с пищей — лучше и переносимость выше) и быстро выводятся почками, период полувыведения в сыворотке очень короткий: концентрируется в моче, а в сыворотке уровни субтерапевтические. Эффективность зависит от концентрации в моче, поэтому при низком клиренсе креатинина препарат неэффективен.

Режимы дозирования

Препарат	Взрослые	Дети	Особенности
Фосфомицина трометамол внутрь	3 г однократно (неосложнённый цистит)	—	действует на E. coli и E. faecalis
Фосфомицин в/в	в исследовании ZEUS 6 г каждые 8 часов (18 г/сут); при тяжёлых и полирезистентных инфекциях 12–24 г/сут в 3–4 введения	—	330 мг натрия на 1 г препарата: нагрузка натрием, контроль калия
Нитрофурантоин	100 мг 2 раза в сутки 5 дней (форма моногидрат/макрокристаллы) или 50–100 мг 4 раза в сутки (макрокристаллы); профилактика 50–100 мг на ночь	5–7 мг/кг/сут в 4 приёма	противопоказан при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин по инструкции; многие руководства допускают приём до eGFR 30–45, но эффективность падает
Нифуроксазид	—	—	кишечный антисептик, не всасывается

Место в терапии

• Неосложнённый цистит: фосфомицин 3 г однократно (в том числе при БЛРС-продуцентах) или нитрофурантоин 5 дней — препараты первой линии.
• Осложнённые инфекции мочевых путей и пиелонефрит: исследование ZEUS (2019) показало, что фосфомицин внутривенно 6 г каждые 8 часов не уступает пиперациллину/тазобактаму 4,5 г каждые 8 часов (успех 64,7 % против 54,5 %), нежелательные реакции в основном лёгкие и преходящие (гипокалиемия, подъём трансаминаз). Руководство IDSA 2025 по осложнённым инфекциям мочевых путей считает результаты фосфомицина сопоставимыми с препаратами сравнения.
• Полирезистентные грамотрицательные и грамположительные возбудители: внутривенный фосфомицин используют в комбинациях (например, с цефтазидимом/авибактамом или амикацином) по решению консилиума.
• Профилактика рецидивирующих инфекций мочевых путей: нитрофурантоин по 50–100 мг на ночь.
• Острая диарея: нифуроксазид.

Противопоказания

• Нитрофурантоин: клиренс креатинина менее 60 мл/мин (по инструкции), конец беременности (38–42 недели), роды, новорождённые младше 1 месяца (гемолитическая анемия), дефицит Г6ФД.
• Фосфомицин внутривенно: осторожность при сердечной и почечной недостаточности из-за натриевой нагрузки.

Нежелательные реакции с частотой (дополнение)

• Фосфомицин: диарея около 9 %, тошнота, головная боль, вагинит. Внутривенная форма даёт большую натриевую нагрузку (около 14 мЭкв натрия на грамм): гипернатриемия и гипокалиемия, особенно при сердечной и почечной недостаточности.
• Нитрофурантоин: тошнота и диспепсия — самые частые; гемолитическая анемия при дефиците Г6ФД; антибиотик-ассоциированная диарея, в том числе вызванная C. difficile, возможна до 2 месяцев после курса.

Нежелательные реакции

Препарат	Реакция	Тактика
Фосфомицин	диарея, тошнота, гипокалиемия, преходящий подъём трансаминаз; редко апластическая анемия, некроз печени, ангиоотёк	контроль калия и натрия при внутривенном введении
Нитрофурантоин	острая лёгочная реакция (лихорадка, одышка, эозинофилия в первую неделю, обратима); хронический интерстициальный пневмонит и фиброз при курсе от 6 месяцев (может быть необратим, описаны смерти)	отмена при кашле и одышке; длительные профилактические курсы — под контролем
Нитрофурантоин	гепатотоксичность, включая хронический активный гепатит и некроз; периферическая нейропатия (риск выше при почечной недостаточности, диабете, дефиците витаминов группы B); гемолиз при дефиците Г6ФД	избегать у пожилых с почечной недостаточностью и при длительном приёме

Взаимодействия

• Фосфомицин: метоклопрамид и другие прокинетики снижают его концентрацию в крови и экскрецию с мочой; циметидин влияния не оказывает.
• Нитрофурантоин: антациды с трисиликатом магния уменьшают скорость и степень всасывания; урикозурические средства (пробенецид, сульфинпиразон) тормозят канальцевую секрецию, повышая сывороточный уровень и токсичность и снижая эффективность в моче; нитрофурантоин даёт ложноположительную реакцию на глюкозу в моче при методах восстановления меди.

Особые группы (дополнение)

• Беременность: оба препарата применяют при цистите и бессимптомной бактериурии; однократный фосфомицин по эффективности сопоставим с многодневными схемами, сигнал тератогенности низкий; нитрофурантоин в первом триместре по ряду рекомендаций избегают (данные о пороках противоречивы) и противопоказан в конце беременности.
• Лактация и дети: выделение фосфомицина в молоко неизвестно; эффективность и безопасность у детей до 12 лет не установлены; нитрофурантоин противопоказан новорождённым.
• Пожилые: коррекция фосфомицина не нужна, но осторожность из-за снижения функции почек; применение нитрофурантоина ограничено функцией почек.

Спектр и «слепые зоны»

Препарат	Что покрывает	Ограничения
Фосфомицин	грамотрицательные бактерии, включая БЛРС-продуцирующую и полирезистентную E. coli; энтерококки (в том числе VRE); S. aureus	механизм без перекрёстной резистентности с другими классами; при тяжёлых инфекциях применяют в комбинации
Нитрофурантоин	E. coli, S. saprophyticus, энтерококки	не действует на Proteus, Pseudomonas, Serratia; не лечит пиелонефрит и простатит

Беременность

Однократная доза фосфомицина трометамола широко применяется при цистите в беременность; нитрофурантоин противопоказан в конце беременности, во время родов и новорождённым (см. выше).

Алгоритм выбора

1. 1

   Какая инфекция? — Неосложнённый цистит → фосфомицин 3 г однократно или нитрофурантоин 5 дней; пиелонефрит и простатит → не нитрофурантоин; осложнённая инфекция мочевых путей с полирезистентным возбудителем → фосфомицин в/в в комбинации.

2. 2

   Почки. — Клиренс менее 60 (по инструкции) → не нитрофурантоин; допустимо до 30–45 по руководствам, но менее эффективно.

3. 3

   Возбудитель. — *Proteus*, *Pseudomonas*, *Serratia* → не нитрофурантоин; БЛРС-продуцент *E. coli* → оба варианта возможны.

4. 4

   Риски. — Длительный курс (лёгкие, печень, нервы), Г6ФД, конец беременности, новорождённые, натриевая нагрузка при в/в введении.

5. 5

   Контроль: — кашель и одышка, трансаминазы, калий, неврологические симптомы; при курсе более 6 месяцев — регулярный клинический надзор.

Типичные ошибки

1. Нитрофурантоин при пиелонефрите, простатите, бактериемии.
2. Нитрофурантоин при тяжёлой почечной недостаточности (неэффективно, токсично).
3. Длительная профилактика нитрофурантоином без контроля лёгких и печени.
4. Нитрофурантоин в конце беременности и новорождённым.
5. Внутривенный фосфомицин в монотерапии при бактериемии с риском селекции устойчивых штаммов.
6. Игнорирование натриевой и калиевой нагрузки при в/в фосфомицине.
7. Нитрофурантоин при Proteus, Pseudomonas, Serratia.