ACE Inhibitors

Определение

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, снижая выработку альдостерона, активность симпатической системы, задержку натрия и воды; одновременно они препятствуют распаду брадикинина, что повышает уровень брадикинина, оксида азота и вазодилатирующих простагландинов. Последнее объясняет и добавочную вазодилатацию, и характерные кашель и ангионевротический отёк. Общая заметка о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе — Антигипертензивные препараты; блокаторы рецепторов — Angiotensin Receptor Blockers; роль класса в выборе терапии — Hypertension Treatment Principles.

Классификация по строению и пролекарства

По группе, связывающей цинк в активном центре:

• Сульфгидрильная группа: каптоприл — активное вещество, не пролекарство; тиоловая группа объясняет историческую связь с сыпью, нарушением вкуса и нейтропенией.
• Дикарбоксилатная (карбоксильная) группа: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, хинаприл, трандолаприл, беназеприл. Все — пролекарства, требующие печёночной эстеразной активации до активной дикислоты (например, эналаприл → эналаприлат), кроме лизиноприла, который активен сам и не требует печёночного метаболизма.
• Фосфинатная группа: фозиноприл — пролекарство (фозиноприлат) с выраженным билиарным и печёночным выведением.

Из всех только каптоприл и лизиноприл не являются пролекарствами.

Липофильность и тканевой АПФ. Липофильность определяет проникновение в тканевой АПФ (сосуды, миокард, почки). Наибольшая липофильность у фозиноприла, наименьшая у лизиноприла; рамиприл, хинаприл и периндоприл относительно липофильны и имеют высокое отношение остаточной концентрации к пиковой, что удобно для однократного приёма. После пересчёта на силу все препараты сходно подавляют циркулирующий АПФ; различия — во времени, длительности и распределении в тканях.

Фармакокинетика

Препарат	Пролекарство	Период полувыведения активного	Выведение	Особенности
Каптоприл	Нет	~2 ч	Почки	Несколько приёмов в сутки
Эналаприл	Да	11–35 ч	Почки	Эналаприлат — внутривенная форма
Лизиноприл	Нет	~12 ч	Почки	Нет печёночного метаболизма; гидрофилен
Рамиприл	Да	13–17 ч	Почки	Высокое отношение остаточной концентрации к пиковой
Периндоприл	Да	3–10 ч	Почки
Хинаприл	Да	~25 ч (терминальный)	Почки
Трандолаприл	Да	16–24 ч	Почки и желчь
Фозиноприл	Да	~12 ч	Двойной: почки и печень/желчь	Наименьшее накопление при почечной недостаточности

Большинство препаратов выводится почками, поэтому при хронической болезни почек дозу снижают; фозиноприл и трандолаприл имеют двойной клиренс и накапливаются меньше всего. Каптоприл, эналаприл и лизиноприл диализуются (важно при передозировке и анафилактоидных реакциях на высокопоточные мембраны), фозиноприл диализуется плохо (Renal Impairment and Drug Dosing).

Механизм и фармакодинамика

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Это приводит к следующему:

• Сосуды. Снижается тонус артериол и вен (снижаются пост- и преднагрузка); опосредованная ангиотензином II вазоконстрикция исчезает.
• Альдостерон. Выработка альдостерона падает, что даёт умеренный натрийурез и задержку калия.
• Брадикинин. АПФ также разрушает брадикинин, поэтому его уровень растёт; через оксид азота и простагландины это усиливает вазодилатацию, но объясняет кашель и ангионевротический отёк.
• Почки. Преимущественное расширение выносящей артериолы клубочка снижает внутриклубочковое давление: СКФ слегка падает, почечный кровоток растёт. Это основа антипротеинурического и нефропротективного действия и одновременно причина ожидаемого подъёма креатинина; рост до 30 % от исходного, который стабилизируется, приемлем, а прогрессирующий рост говорит о стенозе почечной артерии или гиповолемии (Hypertension Treatment Principles).
• Сердце. Регресс гипертрофии левого желудочка и торможение ремоделирования после инфаркта.
• Центральные и метаболические эффекты выражены слабо: частота пульса обычно не меняется, толерантность к глюкозе не ухудшается, чувствительность к инсулину может расти.

Сравнение конкретных препаратов по фармакокинетике и доказательной базе приведено в Enalapril Lisinopril Perindopril Ramipril Comparison.

Показания и доказательства

• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса. Первый класс, снизивший смертность и заболеваемость; эффект классовый, титровать до максимально переносимой дозы. При тяжёлой (IV функциональный класс) недостаточности эналаприл снижает смертность за 6 месяцев с 44 до 26 %; при хронической недостаточности смерть снижается примерно на 16 %, а при бессимптомной дисфункции левого желудочка риск недостаточности или смерти — на 29 %. В целом класс снижает смертность примерно на 23 % и число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности примерно на 35 % (Pharmacotherapy in Heart Failure).
• После инфаркта с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью. AIRE: рамиприл снизил смертность после инфаркта с клиническими признаками сердечной недостаточности.
• Высокий риск ишемической болезни без сердечной недостаточности. Рамиприл 10 мг снижает сочетание сердечно-сосудистой смерти, инфаркта и инсульта на 22 % у больных высокого риска; периндоприл 8 мг — сердечно-сосудистую смерть, инфаркт и остановку сердца на 20 % при стабильной ишемической болезни. У больных низкого риска после реваскуляризации с сохранной функцией левого желудочка (трандолаприл) пользы нет — рутинное назначение в этой группе не обязательно.
• Хроническая болезнь почек с альбуминурией (диабетическая и недиабетическая). Руководства по болезни почек рекомендуют ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина в наибольшей переносимой разрешённой дозе для замедления прогрессирования и снижения протеинурии.
• Артериальная гипертензия. Эффективная первая линия, снижающая общую смертность; снижение давления эквивалентно блокаторам рецепторов, но кашель и ангионевротический отёк встречаются чаще.

Дозы (стартовая → целевая)

Каптоприл 6,25 мг три раза в сутки → 50 мг три раза; эналаприл 2,5 мг два раза в сутки → 10–20 мг два раза; лизиноприл 2,5–5 мг в сутки → 20–40 мг; рамиприл 1,25–2,5 мг → 10 мг; периндоприл 2–4 мг → 8 мг; хинаприл 5 мг → 20–40 мг; трандолаприл 1 мг → 4 мг; фозиноприл 10 мг → 40 мг. Начинать с малой дозы и повышать до целевых доз, подтверждённых клинически: польза при сердечной недостаточности и ишемической болезни показана на целевых, а не стартовых дозах. При хронической болезни почек титруют до наибольшей переносимой разрешённой дозы.

По учебнику клинической фармакологии (суточные дозы при гипертензии): эналаприл 5–40 мг (1–2 приёма), периндоприл 2,5–10 мг, лизиноприл 5–40 мг, рамиприл 2,5–10 мг (1–2 приёма), каптоприл 12,5–100 мг в 2–3 приёма (чаще для купирования кризов).

Гипотензия первой дозы

Наиболее выражена у больных с гиповолемией, высоким уровнем ренина, получающих диуретики, и при сердечной недостаточности: начинать с малой дозы, при возможности уменьшить дозу диуретика, первую дозу давать на ночь. Гипотензия и головокружение — подтверждённые классовые эффекты (риск примерно вдвое выше, чем при плацебо).

Контроль креатинина и калия

Давление, креатинин и калий проверяют через 2–4 недели после начала или повышения дозы. Рост креатинина до 30 %, стабилизирующийся в течение 4 недель, допустим и не повод прекращать лечение; продолжать, пока рост не превысит 30 %. Гиперкалиемию часто можно корректировать тиазидоподобными или петлевыми диуретиками, ингибиторами SGLT2 или связывающими калий средствами, а не отменой препарата. Больший рост креатинина указывает на гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или гиповолемию.

Противопоказания

Беременность (избегать на всех сроках); ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический, на ингибитор АПФ); двусторонний стеноз почечных артерий (или стеноз артерии единственной почки); сочетание с сакубитрилом (перерыв не менее 36 часов при переходе в обе стороны); алискирен при диабете и вообще двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы.

Нежелательные реакции

• Сухой кашель: классовый эффект, частота 5–35 % (ОР около 2,66), опосредован брадикинином и субстанцией P, не зависит от дозы, проходит через дни–недели после отмены, возвращается при повторном назначении — переход на блокатор рецепторов ангиотензина.
• Ангионевротический отёк: 0,1–0,7 %, опосредован брадикинином, потенциально опасен для дыхательных путей, значительно чаще у чернокожих пациентов; классовый эффект, после него избегают все ингибиторы АПФ.
• Гиперкалиемия (ОР около 1,24) и острое повреждение почек, особенно при гиповолемии, хронической болезни почек, одновременной блокаде ренин-ангиотензиновой системы или приёме НПВС.
• Фетотоксичность (II–III триместр: олигогидрамнион, дисгенезия почек, гипоплазия костей черепа, гибель).
• Каптоприл: нейтропения и агранулоцитоз, сыпь, нарушение вкуса.
• Редко: холестатическая желтуха и печёночный некроз; анафилактоидные реакции при высокопоточных диализных мембранах, аферезе ЛПНП, десенсибилизации к яду перепончатокрылых.

Взаимодействия

• НПВС: снижают эффект, повышают риск острого повреждения почек и гиперкалиемии; сочетание ингибитора АПФ, диуретика и НПВС («тройной удар») резко повышает риск острого повреждения почек.
• Препараты калия, калийсберегающие диуретики, спиронолактон, триметоприм: суммация гиперкалиемии.
• Литий: снижение клиренса, токсичность лития.
• Аллопуринол: повышение риска гиперчувствительности, синдрома Стивенса–Джонсона и лейкопении (особенно с каптоприлом).
• Другие гипотензивные и диуретики: суммация гипотензии; сочетание с блокатором рецепторов ухудшает показатели почек и повышает калий (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Правила «больного дня» и отмена перед операцией

Рекомендация временно приостанавливать препарат при острой болезни с гиповолемией (рвота, диарея, сепсис) для снижения риска острого повреждения почек распространена, но доказательства слабые; основной практический риск — не возобновить приём: вернуть препарат, как только пациент стабилен и нормально ест и пьёт. Перед операцией: при показании «гипертензия» и повышенном риске внесердечной операции пропуск препарата примерно за 24 часа может уменьшить интраоперационную гипотензию (класс 2b руководства ACC/AHA 2024); для хронической болезни почек предлагают рассмотреть отмену за 48–72 часа до плановой операции; при показании «сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса» продолжение разумно (класс 2a). Отмена уменьшает интраоперационную гипотензию, но не стабильно снижает острое повреждение почек или твёрдые исходы; возобновить сразу после операции.

Особые группы (дополнение)

• Беременность: противопоказаны во всех триместрах.
• Лактация: предпочтителен эналаприл (данные о каптоприле и беназеприле также благоприятны).
• Дети: опыт есть у эналаприла (0,08 мг/кг один раз в сутки).
• Диализ: при гемодиализе с мембранами AN69 возможны анафилактоидные реакции.

Почечная недостаточность

Уменьшать стартовые дозы и титровать осторожно; фозиноприл и трандолаприл требуют наименьшей коррекции. Продолжать ингибитор АПФ, пока креатинин не вырос >30 % за 4 недели, нет симптомной гипотензии или рефрактерной гиперкалиемии; рассмотреть уменьшение или отмену при СКФ <15 мл/мин/1,73 м² для ослабления уремических симптомов.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: сердечная недостаточность, после инфаркта, высокий риск ишемической болезни, хроническая болезнь почек с альбуминурией, гипертензия.

2. 2

   Исключите противопоказания: беременность, ангионевротический отёк в анамнезе, двусторонний стеноз почечных артерий, сакубитрил в последние 36 часов, алискирен при диабете.

3. 3

   Оцените исходные креатинин, калий и давление; учтите гиповолемию, диуретики, НПВС, калий и триметоприм.

4. 4

   Начните с малой дозы (при гипотензии риска — на ночь) и повышайте до целевой дозы, подтверждённой клинически, или максимально переносимой.

5. 5

   Через 2–4 недели проверьте давление, креатинин, калий; рост креатинина до 30 % допустим.

6. 6

   При кашле замените на блокатор рецепторов ангиотензина; при ангионевротическом отёке отмените навсегда и избегайте всех ингибиторов АПФ.

7. 7

   В период острой болезни с гиповолемией рассмотрите временную приостановку и обязательно возобновите; перед операцией действуйте по показанию.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 62 лет после инфаркта с фракцией выброса 32 %: рамиприл 1,25–2,5 мг на ночь с повышением до 10 мг, контроль креатинина и калия через 2 недели; рост креатинина с 90 до 110 мкмоль/л допустим.

Ситуация 2. Женщина 55 лет, диабет и альбуминурия, на эналаприле появился упорный сухой кашель. Это классовый эффект брадикинина: переход на блокатор рецепторов ангиотензина.

Ситуация 3. Чернокожий мужчина 48 лет, через неделю после начала лизиноприла отёк губ и языка. Ангионевротический отёк: отменить, обеспечить дыхательные пути, в дальнейшем не назначать ингибиторы АПФ; блокаторы рецепторов — с осторожностью.

Типичные ошибки

1. Не проверять креатинин и калий через 2–4 недели.
2. Отменять препарат при росте креатинина до 30 %.
3. Назначать каптоприл три раза в сутки без необходимости.
4. Сочетать с блокатором рецепторов ангиотензина или алискиреном.
5. Назначать при беременности.
6. Не выдерживать 36 часов с сакубитрилом.
7. Не возобновлять после «больного дня».
8. Остановиться на малой стартовой дозе при сердечной недостаточности.
9. Сочетать с НПВС и диуретиком без контроля («тройной удар»).
10. Назначать ингибитор АПФ повторно после ангионевротического отёка.