Антимикробная терапия внутрибрюшных инфекций

Определение

Внутрибрюшные инфекции — группа состояний, при которых микроорганизмы из просвета полого органа или внешней среды попадают в брюшную полость, забрюшинное пространство или паренхиматозные органы: вторичный перитонит (при перфорации, несостоятельности швов), абсцессы, острый аппендицит, холецистит, холангит, инфицированный деструктивный панкреатит, послеоперационные осложнения. Они всегда смешанные: в них участвуют кишечные энтеробактерии, анаэробы и энтерококки, а в стационаре — госпитальная флора.

Главный принцип: антибиотик в этой ситуации не заменяет операцию. Адекватный контроль источника (санация, дренирование абсцесса, ликвидация источника перфорации или некроза) решает исход; без него антибиотикотерапия заведомо неэффективна. Антибиотик определяет, насколько безопасно и коротко можно пройти остальной путь. Профилактика инфекций области вмешательства разобрана отдельно, в статье «Периоперационная антибиотикопрофилактика».

Когда начинать и что брать на посев

• Антибактериальную терапию начинают неотложно после диагностики инфекции, не дожидаясь микробиологии. При сепсисе адекватный препарат вводят в течение первых трёх часов после установления диагноза, при септическом шоке — в течение первого часа, сразу после взятия материала на посев.
• Материал для бактериологического исследования (экссудат, ткань, кровь) берут во время операции или пункции, до введения или смены антибиотика, из локусов, максимально приближённых к очагу.

Стратификация: четыре типа пациентов

Эмпирический выбор в российской программе СКАТ строится на типе пациента — по месту возникновения инфекции и риску устойчивых возбудителей.

Тип	Кто это	Критерии
I	Внебольничная инфекция без факторов риска полирезистентных возбудителей	Не было антибиотика в последние 3 месяца; не было госпитализаций более 2 дней в последние 3 месяца
II	Внебольничная инфекция с факторами риска (риск БЛРС среди энтеробактерий, фторхинолонорезистентная E. coli, полирезистентный пневмококк)	Антибиотик в последние 3 месяца; госпитализация более 2 дней, лечение в дневном стационаре поликлиники или гемодиализом за последние 3 месяца
IIIa	Нозокомиальная (более 48 часов в стационаре) без факторов риска карбапенеморезистентных грамотрицательных бактерий (риск БЛРС есть)	Не получали антибиотики в текущую госпитализацию; в реанимации менее 5 дней; вне реанимации менее 10 дней
IIIb	Нозокомиальная с факторами риска карбапенеморезистентных бактерий (риск карбапенемаз и БЛРС)	Антибиотики в эту госпитализацию, особенно карбапенемы; в реанимации более 5 дней (учитывают ИВЛ и локальную эпидемиологию); вне реанимации более 10 дней; предшествующее применение карбапенемов; две и более госпитализации за 12 месяцев; колонизация кишечника карбапенемазопродуцентами; высокий уровень таких бактерий в отделении
IV	Нозокомиальная с риском инвазивного кандидоза	Тип IIIb с лихорадкой дольше 48 часов (нейтропения) или 96 часов (реанимация) на адекватной терапии, распространённая колонизация Candida в двух и более нестерильных локусах и не менее двух факторов: центральный венозный катетер, повторная лапаротомия, полное парентеральное питание, глюкокортикоиды или иммунодепрессанты, перитонеальный диализ или гемодиализ, антибиотики более суток

Критическая длительность пребывания в реанимации, отделяющая типы IIIa и IIIb, может различаться в отделениях и зависит от локальной эпидемиологии.

Эмпирическая терапия по типам

Схемы российской программы СКАТ (приложение 4, «Инфекции брюшной полости и малого таза, в том числе деструктивный панкреатит»):

Тип	Препараты
I	Ампициллин/сульбактам; амоксициллин/клавуланат; цефалоспорин III поколения (цефодизим, цефотаксим, цефтриаксон) + метронидазол; фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, пазуфлоксацин, ципрофлоксацин) + метронидазол
II, первая линия	Пиперациллин/тазобактам; цефепим/сульбактам; цефотаксим/сульбактам; эртапенем
II, вторая линия и септический шок	Карбапенем 2 группы (биапенем, дорипенем, имипенем, меропенем); тигециклин
IIIa	Карбапенем 2 группы; пиперациллин/тазобактам; цефепим/сульбактам; цефоперазон/сульбактам; тигециклин
IIIb	Полимиксин + тигециклин; колистиметат натрия + тигециклин; карбапенем 2 группы + колистиметат натрия (или полимиксин) ± тигециклин; цефтазидим/авибактам + метронидазол ± азтреонам
IV	Любая схема своего типа плюс упреждающая антифунгальная терапия (эхинокандин или флуконазол)

Пояснения к таблице из программы СКАТ:

• при септическом шоке препараты первой линии типа II заменяют на карбапенем;
• при риске Enterococcus faecium к любому режиму добавляют линезолид или тедизолид;
• среди карбапенемов наибольшую устойчивость к металлокарбапенемазам (NDM, VIM) и к карбапенемазе OXA-48 проявляет биапенем; если в отделении преобладают сериновые карбапенемазы (KPC, OXA-48), до получения результата чувствительности возможна монотерапия цефтазидимом/авибактамом;
• метронидазол добавляют к цефалоспоринам и фторхинолонам, не обладающим антианаэробной активностью. С карбапенемами и ингибиторозащищёнными β-лактамами метронидазол не сочетают — у них собственная антианаэробная активность;
• азтреонам добавляют при риске продукции металло-β-лактамаз (VIM, NDM);
• анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин — препараты первой линии при тяжёлом состоянии и предшествующем приёме азолов; флуконазол — второй линии у стабильных больных без предшествующих азолов.

Разовые дозы взрослым (приложение 8):

Препарат	Режим
Ампициллин/сульбактам	3 г в/в каждые 6–8 часов
Амоксициллин/клавуланат	1,2 г в/в каждые 6–8 часов
Пиперациллин/тазобактам	3,375–4,5 г в/в каждые 6–8 часов, стандартно 2-часовая инфузия
Цефтриаксон	2 г 1–2 раза в сутки
Цефотаксим	2 г 3–4 раза в сутки
Метронидазол	0,5 г в/в каждые 8 часов
Эртапенем	1 г в/в 1 раз в сутки
Анидулафунгин	200 мг в первый день, затем 100 мг/сут
Каспофунгин	70 мг в первый день, затем 50 мг/сут
Микафунгин	100 мг/сут
Флуконазол	12 мг/кг в первый день, затем 6 мг/кг/сут

Дозы остальных препаратов (карбапенемы, тигециклин, полимиксины, цефтазидим/авибактам) и их коррекция при почечной недостаточности и заместительной терапии указаны в приложениях 8–12 программы СКАТ.

Почему при БЛРС выбирают карбапенем. У больных с бактериемией, вызванной E. coli или K. pneumoniae, устойчивыми к цефтриаксону, 30-дневная летальность при пиперациллине/тазобактаме была выше, чем при меропенеме (12,3 % против 3,7 %); результаты не подтверждают его применения при таких инфекциях. Поэтому «карбапенем-сберегающая» стратегия (первая линия типа II — защищённые β-лактамы) уместна при нетяжёлом течении, а при септическом шоке или подтверждённой бактериемии, вызванной БЛРС-продуцентом, выбирают карбапенем.

Особые формы

• Холецистит и холангит. Как и при других внутрибрюшных инфекциях, решающее значение имеет контроль источника — при холангите это адекватный желчеотвод (декомпрессия желчных путей); антибиотик подбирают по типу пациента, как в таблице выше, с учётом проникновения в желчь и активности против энтеробактерий, энтерококков и анаэробов.
• Инфицированный деструктивный панкреатит. Антибиотики при подтверждённом инфицировании должны хорошо накапливаться в ткани железы: в таблицах СКАТ при остром деструктивном панкреатите указаны карбапенемы (биапенем, имипенем, меропенем) и защищённые β-лактамы широкого спектра.
• Третичный и послеоперационный перитонит относят к нозокомиальным инфекциям типа IIIb; при повторных лапаротомиях и других факторах риска кандидоза добавляют эхинокандин (тип IV).
• Грибы. Рутинная первичная антифунгальная профилактика при инфекциях без специфических факторов риска не рекомендуется. У пациентов с недавней абдоминальной операцией и рецидивирующими перфорациями или несостоятельностью анастомозов рекомендуется профилактика флуконазолом (нагрузочная доза 12 мг/кг, затем 6 мг/кг в день); если пациент недавно получал азолы или в больнице преобладают азолоустойчивые штаммы, можно рассмотреть эхинокандин.

Длительность и критерии отмены

Российские рекомендации: в большинстве ситуаций обосновано применение антибиотика в течение 7–8 суток, а при адекватно санированном очаге срок может быть короче. При осложнённой внутрибрюшной инфекции и адекватном контроле источника фиксированный курс около 4 дней (медиана 4,0) не уступает курсу до 2 дней после исчезновения лихорадки, лейкоцитоза и пареза кишечника (медиана 8,0 дня) по частоте инфекции области вмешательства, рецидива внутрибрюшной инфекции и смерти (21,8 % против 22,3 %).

Критерии достаточности терапии:

• положительная динамика лабораторных показателей (снижение лейкоцитоза и нейтрофилёза, уменьшение сдвига влево);
• эрадикация возбудителя из крови и других стерильных локусов, уменьшение бактерий в нестерильных локусах;
• отсутствие связанной с инфекцией полиорганной недостаточности;
• восстановление функции желудочно-кишечного тракта;
• нормализация СРБ (менее 24 мг/л) и прокальцитонина (менее 0,5 нг/мл) или снижение прокальцитонина более чем на 90 % от исходной величины — веский аргумент в пользу прекращения.

Не служат основанием продлевать или менять терапию: страховочные дренажи в брюшной полости, изолированный субфебрилитет, умеренный лейкоцитоз без сдвига, повышенная СОЭ, небольшое количество исходного возбудителя в нестерильном локусе. Более длительные курсы обсуждают при бактериемии S. aureus (не менее 14 суток), «труднодоступных» локализациях (клапаны сердца, центральная нервная система, кость, простата, импланты), сохраняющейся нейтропении и инфекциях, вызванных поли- и панрезистентными микроорганизмами.

Российская практика (программа СКАТ)

Эмпирическая терапия по типам стратификации СКАТ (внебольничные и нозокомиальные внутрибрюшные инфекции, включая перитонит, холангит, абсцессы).

• Тип I (внебольничные, без факторов риска полирезистентных возбудителей): ампициллин/сульбактам; амоксициллин/клавуланат; цефалоспорин III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефодизим) + метронидазол; фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин) + метронидазол.
• Тип II (внебольничные, риск БЛРС): первая линия при отсутствии септического шока (карбапенем-замещающая стратегия) — пиперациллин/тазобактам, цефепим/сульбактам, цефотаксим/сульбактам, эртапенем; вторая линия или септический шок — карбапенемы 2-й группы (биапенем, дорипенем, имипенем, меропенем) либо тигециклин.
• Тип IIIa (нозокомиальные без риска карбапенем-резистентности): карбапенемы 2-й группы; пиперациллин/тазобактам, цефепим/сульбактам, цефоперазон/сульбактам; тигециклин.
• Тип IIIb (нозокомиальные с риском карбапенем-резистентных грамотрицательных бактерий): полимиксин B + тигециклин; колистиметат натрия + тигециклин; карбапенем 2-й группы + колистиметат натрия (или полимиксин B) ± тигециклин; цефтазидим/авибактам + метронидазол ± азтреонам (азтреонам добавляют при риске металло-β-лактамаз). При риске E. faecium — добавляют линезолид или тедизолид.
• Тип IV (риск инвазивного кандидоза): упреждающая противогрибковая терапия — эхинокандины (анидулафунгин 200 мг, затем 100 мг/сут; каспофунгин 70 мг, затем 50 мг/сут; микафунгин 100 мг/сут) или флуконазол (12 мг/кг в первый день, затем 6 мг/кг/сут).

Дозы (взрослые, нормальная функция почек). Ампициллин/сульбактам 3 г каждые 6–8 ч; амоксициллин/клавуланат 1,2 г каждые 6–8 ч; пиперациллин/тазобактам 3,375–4,5 г каждые 6–8 ч (инфузия 2 ч); цефепим/сульбактам 2–4 г 2 раза в сутки или 2 г 3 раза в сутки; цефоперазон/сульбактам 4 г каждые 12 ч; эртапенем 1 г 1 раз в сутки; меропенем, имипенем, дорипенем 1–2 г каждые 6–8 ч; биапенем 0,6 г каждые 8 ч (инфузия 2 ч); тигециклин 100 мг, затем 50 мг каждые 12 ч (при карбапенем-резистентных возбудителях — 200 мг, затем 100 мг каждые 12 ч по решению врачебной комиссии); цефтазидим/авибактам 2,5 г каждые 8 ч (инфузия 2 ч); метронидазол 0,5 г каждые 8 ч.

Контроль источника и длительность. Адекватное хирургическое вмешательство (санация, дренирование, устранение источника перфорации) первостепенно. При адекватно санированном очаге длительность антибиотикотерапии сокращается до 4 суток (4–7 дней), в стандартных ситуациях курс составляет 7–8 суток.

Практический алгоритм

1. 1

   Контроль источника — решить вопрос об операции, дренировании или другой санации очага немедленно.

2. 2

   Взять материал — на посев (во время операции или пункции, до антибиотика).

3. 3

   Определить тип пациента. — ; внебольничная, нет антибиотика и госпитализации за 3 месяца → тип I; внебольничная с факторами риска → тип II; более 48 часов в стационаре → тип III; есть риск карбапенемаз (реанимация более 5 дней, предшествующие карбапенемы, колонизация) → IIIb, иначе IIIa; сохраняющаяся лихорадка, колонизация *Candida* и катетер, повторная лапаротомия → тип IV

4. 4

   Начать антибиотик — : сепсис — в течение 3 часов, септический шок — в течение 1 часа.; тип I → защищённый аминопенициллин или цефалоспорин III + метронидазол; тип II → пиперациллин/тазобактам, цефепим/сульбактам, эртапенем; при шоке — карбапенем; тип IIIa → пиперациллин/тазобактам, цефепим/сульбактам или карбапенем; тип IIIb → комбинации с полимиксином или колистином и тигециклином либо цефтазидим/авибактам; риск *E. faecium* → добавить линезолид; тип IV → плюс эхинокандин

5. 5

   Через 48–72 часа — оценить эффект и результаты посева → деэскалация.

6. 6

   Определить срок: — обычно до 7–8 суток, при адекватно санированном очаге короче (около 4 дней); прекращать при восстановлении функции ЖКТ, нормализации температуры, лейкоцитов и маркёров.

Типичные ошибки

1. Антибиотик вместо операции и откладывание санации очага.
2. Посев после начала антибиотика.
3. Метронидазол в сочетании с карбапенемом или защищённым β-лактамом.
4. Пиперациллин/тазобактам при бактериемии, вызванной БЛРС-продуцентом.
5. Цефалоспорин III поколения при нозокомиальном перитоните вместо схемы типа III.
6. Курс «до снятия дренажа» или «до нормализации СОЭ».
7. Нет деэскалации при известной чувствительности возбудителя.
8. Позднее начало при сепсисе и шоке (позже 3 часов и 1 часа).
9. Рутинная антифунгальная профилактика всем.