Drug Dosing in Critical Illness

Определение

При критическом состоянии (сепсис, шок, травма, тяжёлая дыхательная и почечная недостаточность) фармакокинетика меняется быстро и в противоположных направлениях, поэтому дозы, подобранные на здоровых добровольцах, ненадёжны. Особенно уязвимы гидрофильные, выводимые почками, время-зависимые антибиотики: недостаточная доза грозит неудачей лечения и резистентностью. Основной принцип — индивидуальное, целевое дозирование с контролем концентраций там, где это возможно, потому что шок и инфузионная терапия одновременно влияют на всасывание, распределение, метаболизм и выведение (Дозирование и терапевтический диапазон, Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Что меняется

Распределение. Капиллярная утечка, эндотелиальная дисфункция и массивная инфузионная терапия увеличивают объём распределения гидрофильных препаратов (бета-лактамы, аминогликозиды, гликопептиды, даптомицин, линезолид): концентрации в плазме и тканях разбавлены, поэтому нужны нагрузочные дозы. Гиповолемия и гипоперфузия, напротив, могут уменьшать объём. Гипоальбуминемия повышает свободную фракцию кислых препаратов с высоким связыванием (цефтриаксон, эртапенем, даптомицин, дексмедетомидин, фенитоин, вальпроаты): растёт и объём, и клиренс; для препаратов с узким диапазоном определяют свободные концентрации (Drug Distribution and Plasma Protein Binding). Воспаление повышает α1-кислый гликопротеин, снижая свободную фракцию основных препаратов.

Выведение: усиленный почечный клиренс и острое повреждение почек.

• Усиленный почечный клиренс (часто клиренс креатинина более 130 мл/мин) — у молодых больных после травмы, при сепсисе, в гипердинамическом состоянии — ведёт к недостаточной экспозиции почечно-выводимых время-зависимых препаратов (бета-лактамы, ванкомицин, флуконазол); показаны более высокие дозы и пролонгированные инфузии.
• Острое повреждение почек — обратный эффект: накопление препарата и активных метаболитов (метаболиты морфина), нужна редукция доз (Renal Impairment and Drug Dosing). Креатинин в нестабильном состоянии не отражает истинной фильтрации.

Метаболизм и всасывание. Сниженный печёночный кровоток замедляет клиренс высокоэкстрагируемых препаратов (пропранолол, лидокаин); индукция или ингибирование ферментов болезнью и лекарствами непредсказуемо влияет на низкоэкстрагируемые. Гипоперфузия и отёк кишки, парез, энтеральное питание, подавление кислоты нарушают пероральное всасывание (парацетамол, клопидогрел); подкожное всасывание эноксапарина снижается при периферической гипоперфузии. В шоке предпочтителен внутривенный путь (Всасывание лекарственных средств).

Стратегия дозирования антибиотиков

• Нагрузочная доза обязательна перед любой продлённой или непрерывной инфузией, чтобы быстро достичь целевых показателей: увеличенный объём распределения замедляет достижение эффективной концентрации.
• Пролонгированная (продлённая или непрерывная) инфузия бета-лактамов рекомендована в руководствах по сепсису (в версии 2021 года как предложение, в обновлении 2026 года рекомендация усилена); по метаанализам рандомизированных исследований она снижает краткосрочную смертность, особенно для препаратов с коротким периодом полувыведения (пиперациллин-тазобактам, карбапенемы).
• Исследование DALI показало, что значительная часть пациентов реанимации не достигает целевых показателей для бета-лактамов при стандартном дозировании; в post hoc анализе при тяжести по SOFA 9 и выше непрерывная инфузия связана с лучшими исходами.
• Контроль концентраций рекомендован для бета-лактамов, ванкомицина и аминогликозидов из-за изменчивости (Aminoglycosides).

Внеорганные методы замещения

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) увеличивает объём распределения и сорбирует липофильные, сильно связанные с белками препараты (пропофол, фентанил, мидазолам, вориконазол) в контуре, снижая плазменные концентрации до насыщения мест связывания; смена контура меняет доступность. Клиренс обычно снижен, контур может служить резервуаром, вызывая продлённые эффекты.

Постоянная заместительная терапия почек увеличивает клиренс и объём антимикробных препаратов; выше при конвективно-диффузионных режимах и высоких потоках диализата; удаляется свободная фракция, поэтому сильно связанные препараты страдают меньше. Сочетание ЭКМО с заместительной терапией усиливает неопределённость; рекомендуются программы дозирования и контроль концентраций.

Седация и обезболивание

Руководство PADIS (2018): у взрослых на искусственной вентиляции предлагается пропофол или дексмедетомидин вместо бензодиазепинов (условная рекомендация, низкое качество доказательств): быстрее достигается лёгкая седация и экстубация, меньше делирия. Дексмедетомидин уменьшает делирий, даёт слабую аналгезию и мало угнетает дыхание, но не подходит при необходимости глубокой седации. Пропофол — риск гипертриглицеридемии и синдрома инфузии пропофола (контроль). Оба могут вызывать брадикардию и гипотонию при нестабильной гемодинамике. На ЭКМО фентанил и другие липофильные препараты сорбируются, дозу часто приходится повышать. Принцип: сначала обезболивание, минимизация седации, ежедневная оценка (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Безопасность лекарственной терапии

Пациенты реанимации получают примерно вдвое больше препаратов, чем в палате (порядка 25–35 за пребывание), у них примерно в пять раз чаще проблемы, связанные с лекарствами; почти половина нежелательных явлений в реанимации связана с препаратами. Факторы риска — число препаратов и сердечно-сосудистые (вазоактивные) средства: основное вмешательство — уменьшение необязательных назначений (Polypharmacy and Deprescribing). Руководство Общества медицины критических состояний по безопасному использованию лекарств описывает профилактику на каждом этапе процесса и активное наблюдение. Клинический фармацевт (клинический фармаколог) в составе обходов связан с уменьшением смертности, длительности пребывания и нежелательных реакций; для ежедневной проверки используют мнемоники (FAST HUG и расширенный вариант): антимикробные препараты, профилактика венозной тромбоэмболии и стресс-язв, обезболивание, седация, делирий. Частые вмешательства: форма и путь профилактики стресс-язв, коррекция высокорисковых препаратов по функции почек (эноксапарин).

Алгоритм

1. 1

   Оцените состояние: шок, вазопрессоры, объём инфузии, функция почек (учитывая запаздывание креатинина и усиленный клиренс), печени, альбумин, питание, ЭКМО, заместительная терапия почек.

2. 2

   Определите ключевые препараты: антимикробные (бета-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды), седативные, обезболивающие, антикоагулянты, препараты с узким диапазоном.

3. 3

   Выберите путь: внутривенный в шоке и при нарушенном всасывании; учтите совместимость растворов и малые допустимые объёмы.

4. 4

   Начните с нагрузочной дозы для гидрофильных препаратов (антибиотики); не уменьшайте её из-за почечной недостаточности.

5. 5

   Для время-зависимых антибиотиков используйте продлённую или непрерывную инфузию после нагрузки; при усиленном клиренсе повышайте дозу, при остром повреждении почек уменьшайте поддерживающую.

6. 6

   Выберите седацию с приоритетом обезболивания и без бензодиазепинов, если возможно (пропофол, дексмедетомидин); ежедневно оценивайте глубину, делирий, возможность прекращения.

7. 7

   На ЭКМО и заместительной терапии почек применяйте специализированные рекомендации и программы дозирования, контролируйте концентрации.

8. 8

   Контролируйте концентрации (бета-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, свободные фракции при гипоальбуминемии), органную функцию, нежелательные реакции; ежедневно пересматривайте назначения и отменяйте ненужные.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Молодой пациент с травмой и сепсисом получает пиперациллин-тазобактам по стандартной схеме; лихорадка сохраняется, клиренс креатинина 160 мл/мин. Вероятен усиленный почечный клиренс: нагрузочная доза, продлённая инфузия и контроль концентрации.

Ситуация 2. Больной на ЭКМО получает фентанил и мидазолам, но остаётся возбуждённым, дозы приходится повышать: препараты сорбируются в контуре; рассматривают альтернативы и мониторинг глубины седации.

Ситуация 3. Пациент с острой почечной недостаточностью получает морфин, развивается длительная седация и угнетение дыхания: накопление активных метаболитов; замена на препарат без активных метаболитов (фентанил) и снижение дозы.

Типичные ошибки

1. Использовать стандартные дозы бета-лактамов при септическом шоке.
2. Уменьшать нагрузочную дозу антибиотика из-за почечной недостаточности.
3. Ориентироваться на креатинин при нестабильной функции почек.
4. Игнорировать усиленный почечный клиренс.
5. Применять бензодиазепины для рутинной седации.
6. Не учитывать сорбцию в контуре ЭКМО.
7. Назначать препараты внутрь или подкожно при шоке.
8. Не определять концентрации ванкомицина и аминогликозидов.
9. Не пересматривать лист назначений ежедневно.
10. Не привлекать клинического фармаколога.