Колистин и полимиксин B

Определение

Полимиксины — катионные циклические липопептиды, разрушающие наружную мембрану грамотрицательных бактерий: положительно заряженные молекулы связываются с липополисахаридом, вытесняют кальций и магний и нарушают целостность мембраны, вызывая гибель клетки. Применяются два препарата — колистин (в виде неактивного пролекарства колистиметата натрия, КМН) и полимиксин B (активное вещество). Это резервные антибиотики для полирезистентных грамотрицательных возбудителей: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и карбапенем-устойчивых энтеробактерий. Платой служит нефротоксичность, часто ограничивающая дозу.

Механизм действия и фармакокинетика

Механизм. Полимиксины — катионные липопептиды: остатки диаминомасляной кислоты связываются с анионными фосфатными группами липида A, вытесняя мостики Mg²⁺ и Ca²⁺ из наружной мембраны, жирнокислотный хвост внедряется в мембрану, что приводит к её дезорганизации, повышению проницаемости и гибели клетки. Резистентность связана с модификациями липида A (L-Ara4N, фосфоэтаноламин через гены mcr и pmrAB).

Фармакокинетика (дополнение).

• Колистин вводят в виде неактивного пролекарства колистиметата (КМН): в колистин превращается лишь около 7–30 %; КМН выводится почками, образовавшийся колистин подвергается выраженной канальцевой реабсорбции, дозу корректируют по функции почек. Маркировка дозы бывает в единицах основания колистина и в международных единицах: 33,3 мг основания ≈ 80 мг КМН ≈ 1 млн МЕ.
• Полимиксин B вводят в активной форме, выводится преимущественно не почками, дозируют по массе тела и по почкам не корректируют.

Фармакокинетика и единицы дозирования

• Колистин вводят как КМН: пролекарство превращается в активный колистин медленно, поэтому в первые часы концентрации недостаточны — нужна нагрузочная доза. Из-за этого результаты ранних исследований с низкими дозами были неудовлетворительными.
• Единицы. КМН дозируют двумя несовместимыми способами: в США — по активности колистина-основания (КБА, мг), в международной практике — в миллионах международных единиц (МЕ). Соотношение: 150 мг КБА ≈ 360 мг КМН ≈ 4,5 млн МЕ. Путаница в единицах — известный источник ошибок.
• Полимиксин B активен сразу, его кинетика предсказуемее; почечная коррекция поддерживающей дозы не нужна; предпочтителен при бактериемии.
• ТДМ показан из-за узкого терапевтического индекса.

Режимы дозирования

Препарат	Режим	Комментарий
Колистин (КМН), США, в КБА	2,5–5 мг/кг/сут в 2–4 введения при клиренсе креатинина 80 мл/мин и выше	таблица коррекции ниже
Колистин (КМН), международные единицы	у тяжёлых больных нагрузочная доза около 9 млн МЕ (около 300 мг КБА) однократно, затем 9 млн МЕ в сутки в 2–3 введения	с ТДМ
Полимиксин B	нагрузочная 2–2,5 мг/кг, затем 1,25–1,5 мг/кг каждые 12 часов; доза по фактической массе, независимо от функции почек	предпочтителен при бактериемии

Клиренс креатинина (мл/мин)	Колистин (КБА)
80 и более	2,5–5 мг/кг/сут в 2–4 введения
50–79	2,5–3,8 мг/кг/сут в 2 введения
30–49	2,5 мг/кг однократно или в 2 введения
10–29	1,5 мг/кг каждые 36 часов

Место в терапии

• Карбапенем-устойчивые A. baumannii, P. aeruginosa, CRE — когда нет новых β-лактамов; чаще в составе комбинаций.
• Монотерапия или комбинация? В двух крупных рандомизированных исследованиях — AIDA (2018) и OVERCOME (2023), в основном при A. baumannii — добавление меропенема к колистину не улучшило смертность и клинический исход по сравнению с монотерапией колистином. В post hoc-анализе OVERCOME добавление меропенема снижало вероятность клинической неудачи (скорректированное отношение шансов 0,62), а при МПК колистина 2 мг/л монотерапия давала больше неудач и смертей — комбинация обоснована при высоких МПК.

Противопоказания и взаимодействия (дополнение)

• Гиперчувствительность; осторожность при исходной почечной недостаточности и одновременном приёме нефротоксичных препаратов.
• Суммирование нефротоксичности с аминогликозидами, ванкомицином, диуретиками и вазопрессорами; миорелаксанты усиливают нервно-мышечную блокаду и угнетение дыхания (Neuromuscular Blocking Agents).

Спектр и «слепые зоны»

Активны против P. aeruginosa, A. baumannii, Klebsiella, E. coli, Enterobacter, карбапенем-устойчивых энтеробактерий (CRE). Не действуют на Proteus, Serratia, Providencia, Burkholderia, а также на все грамположительные бактерии и анаэробы.

Нежелательные реакции с частотой

• Нефротоксичность — дозолимитирующая: в целом около 28–39 %, при КМН 26–74 %, при полимиксине B 20–46 % (критерии RIFLE и KDIGO).
• Нейротоксичность (парестезии, редко апноэ и нервно-мышечная блокада): около 3 % в целом, до 7–27 % в старых сериях; при полимиксине B чаще.

Нежелательные реакции

Реакция	Данные	Тактика
Нефротоксичность	основная; в объединённом анализе около 45 % (колистин 48 %, полимиксин B 38 %); острое повреждение почек при КМН 26–74 %, при полимиксине B 20–46 %; растёт с суточной дозой, возрастом, диабетом, нефротоксичными препаратами, петлевыми диуретиками	минимально эффективная доза, контроль креатинина, избегать сочетаний
Нейротоксичность	парестезии, нервно-мышечная блокада	осторожно с миорелаксантами

Лекарственные взаимодействия

Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, ванкомицин, амфотерицин B, контрастные вещества, петлевые диуретики) усиливают поражение почек; миорелаксанты и анестетики — нервно-мышечная блокада.

Резистентность

Устойчивость возникает из-за модификации мишени — липополисахарида — и снижает связывание полимиксинов; важна как причина неудач при высоких МПК колистина (см. данные OVERCOME).

Беременность и лактация

Данных мало; назначают по жизненным показаниям.

Алгоритм использования

1. 1

   Есть ли альтернатива? — Новые β-лактамы (цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам, цефидерокол, сульбактам/дурлобактам), активные против возбудителя → полимиксины не нужны.

2. 2

   Какой препарат? — Бактериемия → полимиксин B (активное вещество, предсказуемая кинетика); остальные локализации — по чувствительности и локальному протоколу.

3. 3

   Единицы и доза. — Уточнить: КБА или МЕ; нагрузочная доза у тяжёлых; коррекция колистина по клиренсу, полимиксина B — нет.

4. 4

   Комбинация? — При МПК колистина 2 мг/л и выше — комбинация (меропенем и другие по чувствительности); при низких МПК — по клинической ситуации.

5. 5

   Мониторинг. — Креатинин ежедневно, ТДМ, неврологические симптомы; избегать нефротоксичных сочетаний.

6. 6

   Пересмотр через 48–72 часа: — деэскалация при появлении чувствительного препарата.

Типичные ошибки

1. Колистин без нагрузочной дозы.
2. Путаница между КБА, КМН и МЕ (ошибка в 2–3 раза).
3. Колистин при инфекциях, вызванных Proteus, Serratia, Burkholderia.
4. Сочетание с аминогликозидами и ванкомицином без контроля почек.
5. Колистин в стандартной дозе у тяжёлого больного без нагрузочной — недостаточные концентрации в первые сутки.
6. Монотерапия колистином при высокой МПК.
7. Применение при наличии активных новых β-лактамов.