Макролиды, азалиды и линкозамиды

Определение

Эти три группы связываются с 50S-субъединицей рибосомы вблизи пептидилтрансферазного центра (23S рРНК, остатки А2058/А2059) и блокируют выход растущей пептидной цепи; поэтому ключевой механизм устойчивости — метилирование мишени ферментами Erm — даёт перекрёстную резистентность ко всем трём (фенотип MLS_B).

• Макролиды — макроциклические лактоны: 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членный азалид (азитромицин), 16-членные (джозамицин, спирамицин, мидекамицин). Обычно бактериостатичны (в отношении чувствительных стрептококков — бактерицидны) и обладают иммуномодулирующим действием, снижая выработку провоспалительных цитокинов и гиперсекрецию слизи.
• Линкозамиды (клиндамицин, линкомицин) — по спектру ближе к макролидам, но активны против анаэробов; клиндамицин подавляет образование токсинов бактерий независимо от МПК.

В России зарегистрированы эритромицин, азитромицин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин, рокситромицин и мидекамицин; из линкозамидов — клиндамицин и линкомицин (в/в, в/м, внутрь).

Спектр и «слепые зоны»

Препарат	Что покрывает	Ограничения
Эритромицин	стрептококки (в том числе пневмококк), MSSA, коринебактерии, листерии, актиномицеты; атипичные (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), Bordetella, Campylobacter	растущая резистентность S. pyogenes и пневмококка; грамотрицательные палочки и MRSA нет
Кларитромицин	в 2–4 раза активнее других макролидов против грамположительных кокков; лучший макролид против C. pneumoniae и Legionella; H. pylori; M. avium	то же
Азитромицин	атипичные, N. gonorrhoeae, Chlamydia, энтеропатогены (Salmonella, Shigella); лучший макролид против H. influenzae и M. catarrhalis; M. avium	слабее эритромицина против грамположительных кокков; плохо проникает в ЦНС
Спирамицин	как макролиды; простейшие (Toxoplasma, Cryptosporidium)	—
Клиндамицин, линкомицин	грамположительные кокки (MSSA, многие внебольничные MRSA, стрептококки, пневмококк); анаэробы, включая B. fragilis; клиндамицин — также Toxoplasma, Plasmodium, Pneumocystis	энтерококки, энтеробактерии, P. aeruginosa, MRSA в стационаре; индуцируемая резистентность

Природная устойчивость всех макролидов — энтеробактерии, Pseudomonas, Acinetobacter.

Фармакокинетика

• Биодоступность внутрь: эритромицин 30–65 %, кларитромицин около 50–55 %, азитромицин около 40 %; еда сильно снижает всасывание эритромицина и почти не влияет на кларитромицин и спирамицин. Клиндамицин внутрь — около 90 % (не зависит от еды), линкомицин — 30 %, а после еды 5 %.
• Распределение. Макролиды — «тканевые» антибиотики: накапливаются в макрофагах, нейтрофилах и тканях (миндалины, пазухи, лёгкие, бронхиальный секрет, предстательная железа) в десятки раз выше сывороточных концентраций; в ЦНС не проникают. У азитромицина плазменные концентрации крайне низки (пик около 0,4 мг/л после 500 мг), но объём распределения огромен (около 23–31 л/кг), отношение внутриклеточной концентрации к внеклеточной выше 30, период полувыведения около 68 часов — поэтому курсы короткие. Линкозамиды хорошо проникают в кости, суставы, полости абсцессов, бронхиальный секрет, желчь; в ЦНС не проникают.
• Метаболизм и выведение. Макролиды метаболизируются в печени (CYP3A4), выводятся с желчью, почками выводится лишь 5–10 %. Линкозамиды метаболизируются в печени; почками выводится 10–30 %; период полувыведения линкомицина 4–6 часов.

Механизм действия и фармакодинамика

• Макролиды и азалиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин и др.) связываются с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы и ингибируют синтез белка на этапе транслокации. Действие преимущественно бактериостатическое; в высоких концентрациях бактерицидны для отдельных возбудителей (β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудители коклюша и дифтерии).
• Линкозамиды (клиндамицин, линкомицин) связываются с 50S-субъединицей и тоже ингибируют синтез белка: бактериостатический эффект, в высоких концентрациях против высокочувствительных микроорганизмов — бактерицидный. По механизму близки к макролидам, поэтому с ними конкурируют за связывание (антагонизм при совместном применении).

Режимы дозирования

Дозы взрослым с нормальной функцией почек — по Программе СКАТ (2025, приложение 8).

Препарат	Режим для взрослых
Азитромицин	500 мг 1 раз в сутки (курс 3–5 дней); при внебольничной пневмонии также схема 500 мг в первый день, затем 250 мг 4 дня; при хламидиозе 1 г однократно
Кларитромицин	500 мг 2 раза в сутки; при эрадикации H. pylori 500 мг 2–3 раза в сутки 10–14 дней
Спирамицин (внутрь)	3 млн МЕ 2 раза в сутки
Клиндамицин	600 мг 3–4 раза в сутки в/в, в/м или внутрь (по международной практике до 1200 мг каждые 6–8 часов при тяжёлых инфекциях)
Линкомицин	600 мг 3–4 раза в сутки в/в, в/м или внутрь

Дозы у детей (СКАТ 2025)

Препарат	Режим
Азитромицин (внутрь)	6 месяцев – 12 лет (менее 45 кг): 10–20 мг/кг/сут одним приёмом (не более 500 мг); старше 12 лет (более 45 кг) 500 мг/сут
Кларитромицин (внутрь)	15 мг/кг/сут в 1–2 приёма (не более 1000 мг/сут)
Джозамицин (внутрь)	до 14 лет (10 кг и более): 40–50 мг/кг/сут в 2–3 приёма; старше 14 лет 1–2 г/сут
Спирамицин (внутрь)	150 000–300 000 МЕ/кг/сут в 2–3 приёма (не более 9 млн МЕ)
Рокситромицин (внутрь)	масса 40 кг и более: 300 мг 2 раза в сутки
Клиндамицин	парентерально 20–40 мг/кг/сут в 3–4 введения; внутрь 600–1800 мг/сут в 2–4 приёма (капсулы противопоказаны до 12 лет)
Линкомицин	парентерально 10–20 мг/кг/сут в 3 введения; внутрь с 3 до 12 лет (20–40 кг) 30–60 мг/кг/сут в 2–3 приёма

Почки и печень

Макролиды коррекции при почечной недостаточности обычно не требуют, кроме кларитромицина и рокситромицина при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин; азитромицин не меняет кинетику при лёгкой и умеренной почечной и печёночной недостаточности. Линкозамиды в почечной недостаточности коррекции не требуют, но период полувыведения заметно растёт при тяжёлой печёночной патологии.

Место в терапии

Макролиды.

• Атипичная внебольничная пневмония (микоплазма, хламидофила, легионелла) — азитромицин или кларитромицин, при тяжёлом течении в сочетании с β-лактамом; детям и взрослым при аллергии на β-лактамы (см. «Антибиотикотерапия внебольничной пневмонии у детей»).
• Коклюш; хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз (азитромицин 1 г — основной препарат, в том числе при беременности).
• Стрептококковый тонзиллит и синусит при аллергии на пенициллин; инфекции кожи, периодонтит, болезнь Лайма, легионеллёз.
• H. pylori: кларитромицин в тройной и четверной схемах (с учётом локальной резистентности).
• M. avium: азитромицин или кларитромицин в комбинации с этамбутолом; азитромицин 1200 мг раз в неделю для профилактики при ВИЧ.
• Токсоплазмоз: спирамицин для профилактики врождённого токсоплазмоза при заражении матери до 14–18 недель гестации (1 г 3 раза в сутки), затем пириметамин с сульфадиазином при подтверждённом заражении плода.
• Профилактика обострений ХОБЛ: азитромицин 250 мг/сут или 500 мг 3 раза в неделю, эритромицин — снижает частоту обострений (относительный риск около 0,73); отмечено ухудшение слуха (25,4 % против 19,7 %), удлинение QT и рост резистентности, данные не более чем за год.
• Массовое профилактическое применение азитромицина в странах с высокой детской смертностью: показано снижение общей смертности детей на 13,5 % (в Нигере — 18,1 %) при росте резистентности кишечной флоры; ВОЗ условно рекомендует его в странах с высокой смертностью. К России это не относится.

Клиндамицин и линкомицин.

• Остеомиелит и гнойный артрит (препараты выбора по российским руководствам), аспирационная пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема.
• Смешанные анаэробные и интраабдоминальные инфекции, инфекции малого таза (вместе с аминогликозидом или цефалоспорином III поколения).
• Некротизирующие инфекции мягких тканей и токсический шок, вызванные стрептококком группы A. К β-лактаму добавляют клиндамицин 600–1200 мг в/в каждые 6–8 часов: он подавляет образование токсинов и цитокинов; пенициллин сохраняют из-за возможной устойчивости к клиндамицину; линезолид в этой роли не хуже клиндамицина.
• MSSA при анафилаксии на β-лактамы; внебольничный MRSA при отрицательном D-тесте; профилактика эндокардита в стоматологии при аллергии на пенициллин.

Противопоказания и ограничения

• Макролиды: гиперчувствительность. При беременности не рекомендуются кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин; эритромицин не применяют во II–III триместрах (гепатотоксичность). При лактации противопоказаны спирамицин и мидекамицин. Осторожность при заболеваниях печени (эритромицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин) и при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин для кларитромицина). Нельзя сочетать с препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмики, флуконазол, кетоконазол, цизаприд, терфенадин, астемизол): риск желудочковых аритмий.
• Линкозамиды: гиперчувствительность; заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (неспецифический язвенный колит, колит, в том числе псевдомембранозный, связанный с антибиотиками); клиндамицин противопоказан детям до 3 лет, линкомицин — до 1 месяца. При беременности и лактации по российским таблицам запрещены (клиндамицин возможен, если польза превышает риск). При терминальной почечной или печёночной недостаточности дозу снижают. Быстрое внутривенное введение опасно (острая левожелудочковая недостаточность, гипотензия, остановка сердца).

Нежелательные реакции

Реакция	Препараты и механизм	Тактика
Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея, боль)	чаще всего у эритромицина (у 30–35 % больных) из-за мотилиноподобного действия	азитромицин, кларитромицин переносятся лучше
Удлинение интервала QT, torsades de pointes	класс-эффект 14- и 15-членных макролидов; блокада калиевых каналов; предупреждения FDA для азитромицина и кларитромицина; риск выше при врождённом удлинении QT, брадиаритмии, гипокалиемии, гипомагниемии, антиаритмиках IA и III классов, у пожилых	ЭКГ и электролиты при факторах риска; избегать сочетаний
Гепатотоксичность	транзиторный подъём трансаминаз, холестатический гепатит (чаще 14-членные); редко некроз печени	отмена при признаках гепатита; эритромицина эстолат избегают
Ототоксичность	обратимая или частично обратимая потеря слуха при длительном приёме азитромицина	контроль при длительных курсах
Гипертрофический пилоростеноз	у новорождённых до 42 суток при приёме эритромицина и азитромицина	избегать у новорождённых без жизненных показаний
Обострение миастении	кларитромицин	осторожно
Местные	тромбофлебит при медленной внутривенной инфузии	—
Clostridioides difficile-инфекция	клиндамицин — один из наиболее рискованных антибиотиков; псевдомембранозный колит с частым жидким стулом с кровью, болями, лихорадкой, летальность до 30 %	отмена, лечение по схеме (см. статью о C. difficile)
Прочие (линкозамиды)	диспепсия, стоматит, повышение трансаминаз, нервно-мышечная блокада, обратимая лейкопения	—

Лекарственные взаимодействия

Ингибирование CYP3A4 по силе: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин и джозамицин; 16-членные макролиды и азитромицин практически не влияют на CYP3A4, поэтому при риске взаимодействий предпочтителен азитромицин.

• Статины (симвастатин, ловастатин — противопоказано с кларитромицином; аторвастатин): рабдомиолиз.
• Колхицин: тяжёлая, возможно фатальная токсичность с кларитромицином.
• Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифедипин): гипотензия и острое повреждение почек, особенно у пожилых.
• Варфарин (эритромицин сильнее кларитромицина), теофиллин, карбамазепин, фенитоин, циклоспорин, такролимус, мидазолам, дизопирамид: повышение концентраций и токсичности; алкалоиды спорыньи и ломитапид — противопоказаны.
• Препараты, удлиняющие QT (антиаритмики I и III классов, флуконазол, терфенадин, цизаприд, дроперидол): сочетание противопоказано.
• Линкозамиды: усиливают нервно-мышечную блокаду миорелаксантов и ингаляционных анестетиков, потенцируют угнетение дыхания опиоидами; антагонизм с хлорамфениколом и макролидами (конкуренция за один центр связывания на 50S-субъединице) — сочетание не используют.

Резистентность

• erm (фенотип MLS_B): метилирование А2058 в 23S рРНК — высокий уровень перекрёстной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограмину B; бывает индуцибельным и конститутивным. Индуцибельная резистентность — причина неудачи клиндамицина при инвазивных стрептококковых и стафилококковых инфекциях; выявляется D-тестом (притупление зоны вокруг клиндамицина рядом с эритромицином). Изолят с устойчивостью к эритромицину и чувствительностью к клиндамицину обязательно проверяют D-тестом, при положительном результате относят к устойчивым.
• mef (фенотип M): эффлюкс, устойчивость только к 14- и 15-членным макролидам; клиндамицин сохраняет активность.
• Пневмококк: рост макролидной резистентности; mefE — умеренные МПК, клиндамицин-чувствителен; ermB — высокие МПК и устойчивость к клиндамицину.
• Стрептококк группы A: в США доля инвазивных изолятов, нечувствительных к эритромицину, выросла с 11,9 % до 24,7 %, к клиндамицину — с 8,9 % до 23,8 % (2011–2019).
• Mycoplasma pneumoniae: устойчивость связана с мутациями 23S рРНК (A2063G); в странах Азиатско-Тихоокеанского региона более 80–97 % штаммов, в Северной Америке, Европе и Австралии 2–9 %, с резким ростом во время вспышки 2023–2024 годов.

Беременность и лактация

• Азитромицин — десятилетия данных без роста пороков развития; препарат выбора при хламидиозе (1 г однократно).
• Эритромицин не рекомендован при хламидиозе у беременных из-за плохой переносимости и мета-аналитических сигналов; эстолат избегают (гепатотоксичность).
• Кларитромицин при беременности не рекомендован, кроме случаев без альтернативы.
• Спирамицин применяют именно в беременность для профилактики врождённого токсоплазмоза (слабо проникает через плаценту, поэтому при уже подтверждённом заражении плода не используется).
• Клиндамицин. Российские инструкции перечисляют беременность и лактацию среди противопоказаний к линкозамидам; зарубежные источники считают клиндамицин сравнительно безопасным при беременности и совместимым с кормлением (риск диареи и кишечной микробиоты у ребёнка отслеживают). Решение принимают по жизненным показаниям.

Алгоритм выбора

1. 1

   Нужен ли препарат из этих групп? — Атипичная внебольничная пневмония, коклюш, хламидиоз, *H. pylori*, *M. avium*, аллергия на β-лактамы при стрептококковой или стафилококковой инфекции → макролид. Анаэробы, кости и суставы, аспирация, токсин-опосредованная стрептококковая инфекция, MSSA при анафилаксии на β-лактамы → линкозамид.

2. 2

   Какой макролид? — Нужны минимальные взаимодействия и короткий курс → азитромицин; *H. pylori*, *Legionella*, *C. pneumoniae* → кларитромицин; беременность и токсоплазмоз → спирамицин; взаимодействия с CYP3A4 недопустимы → не кларитромицин и не эритромицин.

3. 3

   Каков риск? — QT, пожилой возраст, гипокалиемия, антиаритмики, статины, колхицин, варфарин, циклоспорин → азитромицин или альтернатива; гепатит в анамнезе; у новорождённых — осторожно.

4. 4

   Резистентность. — Эритромицин-устойчивый, клиндамицин-чувствительный изолят → D-тест. Стрептококк и пневмококк с высокой локальной резистентностью → не монотерапия макролидом.

5. 5

   Режим. — Азитромицин короткий курс 3–5 дней; клиндамицин при тяжёлых инфекциях 600–1200 мг каждые 6–8 часов; детям капсулы клиндамицина не с рождения (до 12 лет противопоказаны).

6. 6

   Контроль: — диарея у принимающих клиндамицин (*C. difficile*), ЭКГ при факторах риска, трансаминазы при длительных курсах.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Беременная во II триместре с атипичной пневмонией. Выбирают азитромицин; кларитромицин, рокситромицин, джозамицин и эритромицин (во II–III триместрах) не используют.

Ситуация 2. Пациент с фибрилляцией предсердий принимает амиодарон и нуждается в макролиде. Сочетание с препаратами, удлиняющими интервал QT, опасно: выбирают антибиотик другого класса или контролируют ЭКГ и электролиты.

Ситуация 3. Больной с некротизирующей стрептококковой инфекцией мягких тканей. К β-лактаму добавляют клиндамицин 600–1200 мг внутривенно каждые 6–8 часов (подавляет образование токсинов); вводят медленно, не струйно; колит в анамнезе — противопоказание.

Типичные ошибки

1. Макролид как единственный препарат при внебольничной пневмонии у больного в стационаре, без β-лактама.
2. Монотерапия макролидом стрептококка и пневмококка в регионах с высокой устойчивостью.
3. Клиндамицин при эритромицин-устойчивом изоляте без D-теста.
4. Клиндамицин без необходимости при низком риске анаэробов: риск C. difficile.
5. Сочетание клиндамицина с макролидом или хлорамфениколом.
6. Кларитромицин и эритромицин у больных на статинах, колхицине, варфарине, циклоспорине, блокаторах кальциевых каналов.
7. Макролиды при удлинённом QT или вместе с препаратами, удлиняющими QT.
8. Эритромицин и азитромицин новорождённым без показаний (пилоростеноз).
9. Продолжение макролида при микоплазме без ответа на 48–72 часа вместо смены препарата.