Фторхинолоны

Определение

Фторхинолоны — синтетические бактерицидные антибиотики, подавляющие ДНК-гиразу и топоизомеразу IV бактерий. Это концентрационно-зависимые препараты: эффект определяется отношением AUC за сутки к МПК (для грамотрицательных палочек — не менее 125, для пневмококка — около 30–50) и отношением пиковой концентрации к МПК (не менее 10). Они хорошо всасываются (биодоступность внутрь 70–99 %), проникают в ткани, простату, кости и мочу, поэтому долго были «препаратами на все случаи». С 2016 года регуляторы (FDA, затем EMA) ограничили их применение из-за инвалидизирующих нежелательных реакций: теперь фторхинолон назначают, когда нет другого разумного варианта.

Классификация и спектр

Группа	Препараты	Что покрывают	Ограничения
Ранние	ципрофлоксацин, офлоксацин	аэробные грамотрицательные бактерии (энтеробактерии, P. aeruginosa — лучше ципрофлоксацин), часть БЛРС-продуцентов	слабо действуют на пневмококк, атипичные возбудители; анаэробов, MRSA нет
«Респираторные»	левофлоксацин, моксифлоксацин	всё перечисленное + пневмококк и атипичные (Mycoplasma, Chlamydophila, Legionella); моксифлоксацин — ещё и анаэробы	моксифлоксацин: ненадёжные концентрации в моче, слабее против Pseudomonas
Новые	делафлоксацин	MRSA (анионная форма активна при кислом pH), грамположительные и грамотрицательные, в том числе часть P. aeruginosa; сохраняет активность против части штаммов S. aureus, устойчивых к другим хинолонам	узкий круг подтверждённых показаний (кожа и мягкие ткани, внебольничная пневмония)

Не действуют на энтерококки (надёжно), большинство анаэробов (кроме моксифлоксацина), Bacteroides, MRSA (кроме делафлоксацина). Фторхинолоны активны и против микобактерий туберкулёза (вторая линия) и против Bacillus anthracis, Yersinia pestis.

Механизм действия и фармакокинетика (дополнение)

Механизм. Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая репликацию ДНК бактерии; действие бактерицидное и концентрационно-зависимое.

Фармакокинетика.

• Биодоступность: ципрофлоксацин около 70 %, левофлоксацин около 99 %, моксифлоксацин около 90 %. Периоды полувыведения: ципрофлоксацин около 4 часов, левофлоксацин 6–8 часов, моксифлоксацин около 12 часов.
• Выведение: ципрофлоксацин и левофлоксацин — преимущественно почками; моксифлоксацин метаболизируется в печени (глюкуронидация и сульфатирование) и коррекции по почкам не требует.
• Распределение: объём распределения превышает общую воду организма; высокие концентрации в лёгких, почках, предстательной железе, костях и фагоцитах (до 14 раз выше сывороточных); в ликвор проникают умеренно, лучше при воспалении оболочек.
• Хелатирование: двух- и трёхвалентные катионы (кальций, магний, алюминий, железо, цинк в антацидах, добавках, молочных продуктах) связывают препарат и резко снижают всасывание — приём разделяют по времени.

Фармакокинетика

• Биодоступность внутрь: 70–99 %, у левофлоксацина и моксифлоксацина около 90–99 %; переход «внутривенно → внутрь» в той же дозе — основной приём ступенчатой терапии.
• Хелатирование. Связывание с катионами (Ca, Mg, Al, Fe, Zn) в антацидах, молочных продуктах, препаратах железа, поливитаминах резко снижает всасывание: фторхинолон принимают за 2–4 часа до них (или через 4–6 часов после).
• Выведение. Левофлоксацин и офлоксацин выводятся почками и требуют коррекции дозы; моксифлоксацин метаболизируется в печени и коррекции при почечной недостаточности не требует.
• Проникновение. Высокие концентрации в простате, кости, лёгочной ткани, моче (кроме моксифлоксацина), желчи; в ЦНС — умеренные.

Режимы дозирования (взрослые)

Препарат	Режим	Коррекция при почечной недостаточности
Ципрофлоксацин	250–750 мг внутрь или 400 мг в/в каждые 8–12 часов	при клиренсе менее 50 мл/мин снижают
Левофлоксацин	250–750 мг 1 раз в сутки	при клиренсе менее 50 мл/мин снижают
Моксифлоксацин	400 мг 1 раз в сутки	не требуется
Делафлоксацин	300 мг в/в или 450 мг внутрь каждые 12 часов	по скорости клубочковой фильтрации; в/в избегать при тяжёлой недостаточности

У детей фторхинолоны не применяют в обычных ситуациях из-за риска артропатии. Исключения — осложнённые инфекции мочевых путей и пиелонефрит (ципрофлоксацин 10–20 мг/кг, не более 750 мг, каждые 12 часов), сибирская язва и чума (15 мг/кг, не более 500 мг, каждые 12 часов), туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью.

Место в терапии

Показания, при которых фторхинолоны остаются оправданными:

• осложнённые инфекции мочевых путей и пиелонефрит; простатит (хорошее проникновение);
• кишечные инфекции и брюшной тиф;
• инфекции костей и суставов (в том числе в комбинации с рифампицином при стафилококковой инфекции протеза);
• внутрибрюшные инфекции (в сочетании с препаратом против анаэробов);
• туберкулёз (вторая линия), нетуберкулёзные микобактериозы;
• инфекции, вызванные P. aeruginosa;
• внебольничная пневмония у пациентов с аллергией или факторами риска (левофлоксацин, моксифлоксацин), сибирская язва, чума.

Регуляторное ограничение (FDA, 2016 и далее). Фторхинолоны не следует назначать первой линией при неосложнённом цистите, остром синусите и остром бронхите / обострении хронического бронхита, если есть другие варианты.

Нежелательные реакции с частотой, противопоказания, особые группы (дополнение)

• Частота: эффекты со стороны центральной нервной системы (головокружение, бессонница, тревога, редко судороги, психоз) — до 2 %; тендинопатия и разрыв сухожилий (чаще ахиллово; при текущем применении риск примерно в 2,4 раза выше обычного, больше у пожилых и при глюкокортикоидах); удлинение QT (сильнее всего у моксифлоксацина, меньше у левофлоксацина, меньше всего у ципрофлоксацина); периферическая нейропатия, которая может начаться в течение суток и быть стойкой; расслоение и аневризма аорты (риск примерно вдвое выше обычного); нарушения глюкозы (гипо- и гипергликемия); инфекция C. difficile. Это основание предупреждения в рамке и рекомендации 2016 года оставлять фторхинолоны для неосложнённой инфекции мочевых путей, синусита и обострения хронического бронхита только при отсутствии альтернатив.
• Противопоказания и осторожность: миастения (нервно-мышечный блок, описаны смерти от дыхательной недостаточности); тендинопатия, связанная с хинолонами, в анамнезе; известное удлинение QT и некорригированная гипокалиемия; осторожность при судорожных расстройствах.
• Взаимодействия (дополнение): ципрофлоксацин ингибирует CYP1A2 — растут уровни теофиллина (токсичность), тизанидина (сочетание противопоказано: гипотензия и седация) и кофеина; усиление варфарина (контроль МНО); НПВП повышают риск судорог; глюкокортикоиды повышают риск разрыва сухожилий; суммирование удлинения QT с антиаритмиками классов IA и III, макролидами, антипсихотиками.
• Беременность: традиционно избегают; воздействие в первом триместре не сопровождается ростом пороков развития, мертворождений, преждевременных родов и низкой массы при рождении; в базе сообщений FAERS есть сигналы о самопроизвольных абортах и врождённых аномалиях, поэтому осторожность сохраняется.
• Лактация: препараты выделяются с молоком — решают, отменить ли кормление или препарат.
• Дети: в опытах на молодых животных вызывали артропатию; оставлены для осложнённых инфекций мочевых путей и пиелонефрита, лёгочной формы сибирской язвы и чумы, когда польза превышает риск.
• Почки: для ципрофлоксацина и левофлоксацина при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин дозу или интервал корректируют, для моксифлоксацина — нет.
• Пожилые: выше риск тендинопатии и разрыва (особенно с глюкокортикоидами), удлинения QT и тяжёлой гепатотоксичности (в основном от 65 лет).

Нежелательные реакции

В инструкции класса действует «чёрная рамка» (boxed warning).

Реакция	Данные	Тактика
Тендинит и разрыв сухожилий	чаще ахиллово сухожилие; относительный риск разрыва около 2,4; выше у пожилых и при приёме глюкокортикоидов	отмена при боли в сухожилии, покой; избегать с глюкокортикоидами
Периферическая нейропатия	начало в течение суток; может быть необратимой	отмена при парестезиях, жжении, онемении
Нарушения со стороны ЦНС	судороги, психоз, спутанность, тревога, бессонница (до около 2 %)	осторожно при эпилепсии, пожилом возрасте
Обострение миастении	возможна дыхательная недостаточность	противопоказаны при миастении
Расслоение и аневризма аорты	относительный риск около 2,2 (разрушение коллагена)	избегать при аневризме, синдроме Марфана, у пожилых с атеросклерозом и гипертензией
Удлинение интервала QT	torsades de pointes	ЭКГ при факторах риска, коррекция K и Mg
Дисгликемия	гипо- и гипергликемия, особенно у пожилых и диабетиков на сульфонилмочевине и инсулине	контроль глюкозы
C. difficile-инфекция	класс-эффект	отмена при диарее
Гепатотоксичность, фототоксичность	редко	—

Лекарственные взаимодействия

• Катионы (антациды, кальций, магний, железо, цинк, сукральфат, поливитамины) — снижают всасывание; разнести по времени.
• Тизанидин (с ципрофлоксацином — противопоказано) и теофиллин / кофеин — ингибирование CYP1A2, рост концентраций и токсичности.
• Препараты, удлиняющие QT (антиаритмики IA и III классов, антипсихотики, ондансетрон, метадон) — суммирование риска.
• Глюкокортикоиды — усиливают риск разрыва сухожилий; сахароснижающие — дисгликемия; варфарин — рост МНО.

Резистентность

• Мутации в «определяющих устойчивость к хинолонам» участках генов gyrA/gyrB (ДНК-гираза) и parC/parE (топоизомераза IV).
• Плазмидная устойчивость: qnr, aac(6')-Ib-cr; эффлюкс и снижение проницаемости.
• Делафлоксацин благодаря равной активности против обеих мишеней реже даёт одношаговые мутанты и сохраняет действие против части штаммов с мутациями gyrA/parC.

Беременность и лактация

Традиционно избегают из-за артропатии в экспериментах; современные систематические обзоры и данные по ципрофлоксацину не показали выраженного роста пороков развития, поэтому при жизненных показаниях (например, сибирская язва) применение допустимо. Данные по кормлению ограничены; обычно рекомендуют воздержаться от кормления на время курса.

Алгоритм выбора

1. 1

   Есть ли альтернатива без «чёрной рамки»? — Неосложнённый цистит, острый синусит, острый бронхит, обострение хронического бронхита → фторхинолон не первой линии.

2. 2

   Показание подходит? — Осложнённая инфекция мочевых путей, простатит, кишечные инфекции, кости и суставы, синегнойная инфекция, туберкулёз, сибирская язва, чума → да.

3. 3

   Есть ли противопоказания и факторы риска? — Миастения, аневризма аорты, возраст старше 60 лет с глюкокортикоидами, удлинение QT, сахарный диабет на сахароснижающих, эпилепсия, беременность, дети → альтернатива или особая осторожность.

4. 4

   Какой препарат? — Грамотрицательные и *Pseudomonas* → ципрофлоксацин; пневмония → левофлоксацин или моксифлоксацин; анаэробы без метронидазола → моксифлоксацин; моча → не моксифлоксацин.

5. 5

   Режим. — Переход на приём внутрь как можно раньше; приём не вместе с катионами; коррекция по клиренсу (кроме моксифлоксацина).

6. 6

   Контроль: — боль в сухожилиях, парестезии, нарушения сна и настроения, глюкоза, ЭКГ; при любом из признаков — отмена.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 30 лет с неосложнённым циститом. Фторхинолон не первой линии из-за предупреждения о тяжёлых нежелательных реакциях (сухожилия, нервная система, психика); выбирают препарат без «чёрной рамки».

Ситуация 2. Мужчина 72 лет с хроническим простатитом принимает преднизолон. Возраст старше 60 лет в сочетании с глюкокортикоидами повышает риск разрыва сухожилий; фторхинолон назначают только при отсутствии альтернативы, с предупреждением о боли в сухожилиях и немедленной отменой при её появлении.

Ситуация 3. Пациент с сахарным диабетом на сульфонилмочевине и пневмонией, которому нужен респираторный фторхинолон (левофлоксацин или моксифлоксацин). Контролируют глюкозу (риск гипогликемии), ЭКГ (интервал QT), приём разносят с препаратами кальция, железа и антацидами.

Типичные ошибки

1. Фторхинолон первой линии при неосложнённом цистите, синусите, бронхите.
2. Фторхинолон + глюкокортикоид у пожилого (разрыв сухожилий).
3. Приём вместе с антацидами, кальцием, железом.
4. Ципрофлоксацин при пневмококковой инфекции (слабая активность).
5. Моксифлоксацин при инфекции мочевых путей.
6. Игнорирование аневризмы аорты, миастении, удлинённого QT.
7. Тизанидин или теофиллин вместе с ципрофлоксацином.
8. Продолжение препарата при появлении боли в сухожилиях или парестезий.
9. Назначение детям без исключительных показаний.
10. Длительные курсы без пересмотра: риск C. difficile и селекции устойчивых штаммов.