Food and Herbal Drug Interactions

Определение

Взаимодействие лекарства с пищей, алкоголем, курением и фитопрепаратами — изменение всасывания, метаболизма или эффекта препарата под влиянием компонентов пищи, растительных средств (включая биологически активные добавки) и вредных привычек. Механизмы те же, что при межлекарственных взаимодействиях: фармакокинетические (всасывание, ферменты, транспортёры) и фармакодинамические (Pharmacokinetic Drug Interactions in Practice, Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Эти взаимодействия часто упускают: пациент не считает чай, сок или травяной сбор «лекарством» и не сообщает о них. Растительные препараты содержат огромное количество веществ, их эффекты менее предсказуемы, а состав продукта у разных производителей различается. Поэтому при каждом назначении, особенно препаратов с узким терапевтическим диапазоном, нужно прямо спрашивать о соках, травах, добавках, алкоголе и курении.

Влияние пищи на всасывание

Приём с пищей может как замедлить или уменьшить всасывание, так и улучшить его. Основные причины: замедление опорожнения желудка, изменение pH, связывание вещества компонентами пищи, секреция желчи.

• Лучше принимать натощак (пища снижает биодоступность): феноксиметилпенициллин, ампициллин, оксациллин, эритромицин, изониазид, рифампицин, каптоприл, бисфосфонаты. Практически «натощак» — за час до еды или через два часа после неё, с водой.
• Лучше принимать с едой (пища улучшает всасывание или снижает раздражение): жирорастворимые витамины, гризеофульвин, ривароксабан в дозах 15 и 20 мг, нестероидные противовоспалительные средства. Липофильные препараты лучше всасываются при жирной пище; для теофиллина описано более полное всасывание на жирной пище и сниженное — на углеводной, что важно для пролонгированных форм.
• Кислотность. Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты (томаты, фруктовые соки, кофеинсодержащие напитки), могут уменьшать всасывание эритромицина и аминопенициллинов; молоко защелачивает желудочное содержимое и снижает всасывание азольных противогрибковых препаратов.
• Лекарственная форма имеет значение. Для циклоспорина жирная пища снижает биодоступность мягких желатиновых капсул, но не влияет на микроэмульсию (Modified-Release Dosage Forms).

Слабительные растения (сенна, крушина, жостер, алоэ), входящие в «средства для похудения», ускоряют пассаж кишечного содержимого и могут снижать всасывание принимаемых одновременно препаратов.

Хелатирование: молочные продукты, антациды, железо

Двух- и трёхвалентные катионы (кальций, магний, алюминий, железо, цинк) образуют в просвете кишечника нерастворимые хелатные комплексы, которые не всасываются. Это главный пищевой механизм потери активности тетрациклинов (доксициклин, тетрациклин) и фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин): всасывание падает многократно, возможен провал антибактериальной терапии. Тот же принцип относится к бисфосфонатам и отчасти к левотироксину.

Тактика: антибиотик принимают не менее чем за 2 часа до молочных продуктов, антацидов, препаратов железа и кальция или через несколько часов после них (в инструкции к конкретному препарату указан точный интервал; для фторхинолонов в разных источниках называют от 2 до 4 часов после катионов). Разнесение здесь помогает, потому что механизм физико-химический.

Грейпфрутовый сок

Механизм. Фуранокумарины грейпфрута (бергамоттин, 6,7-дигидроксибергамоттин) необратимо инактивируют изофермент CYP3A4 в энтероцитах, а также могут влиять на P-гликопротеин и транспортёры OATP. Фермент разрушается, а не просто блокируется, поэтому эффект сохраняется, пока не синтезируются новые молекулы — от суток до нескольких суток после одного стакана. Следовательно, разнесение приёма сока и препарата во времени не устраняет взаимодействие (в отличие от хелатирования). Сок белых сортов — более сильный ингибитор, чем красных; другие цитрусовые (помело, лайм, померанец) действуют сходно.

Результат — рост биодоступности препаратов с выраженным пресистемным метаболизмом через CYP3A4 (Drug Metabolism and Cytochrome P450, Routes of Administration and First-Pass Effect). Для некоторых препаратов, наоборот, компоненты сока подавляют кишечные транспортёры захвата (OATP) и снижают всасывание (например, фексофенадин, левотироксин).

Значимые препараты:

• Статины. Наибольший риск у симвастатина и ловастатина (по инструкциям — избегать), меньше у аторвастатина; рост концентрации повышает риск миопатии и рабдомиолиза. Описан случай гибели пациента, принимавшего статин и пившего 2–3 стакана сока ежедневно. Розувастатин, правастатин, питавастатин не зависят от CYP3A4 существенно (Atorvastatin).
• Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин): выраженная гипотония, тахикардия, головная боль. Стакан сока вдвое замедляет клиренс нифедипина.
• Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): рост экспозиции, нефротоксичность; сок исключают полностью.
• Прочие: мидазолам, триазолам, силденафил, тикагрелор (с симвастатином и ловастатином свыше 40 мг не рекомендуется), ранолазин, эплеренон, амиодарон, карбамазепин, оксикодон.

Тактика. При приёме перечисленных препаратов исключить грейпфрут и помело на весь период лечения. Для препаратов с узким диапазоном (иммунодепрессанты) правило абсолютное; для остальных — зависит от дозы сока и препарата, но проще и безопаснее запретить полностью.

Зверобой продырявленный

Механизм. Гиперфорин активирует ядерный рецептор PXR и индуцирует CYP3A4, а также CYP2C9 и P-гликопротеин в кишечнике и печени. Степень индукции зависит от содержания гиперфорина в препарате. Индукция развивается за 1–2 недели и сохраняется ещё примерно 1–2 недели после отмены — окно, когда при ранее увеличенных дозах возникает передозировка.

Зверобой входит во многие седативные сборы и биологически активные добавки, пациент может не называть его лекарством.

Последствия:

• Циклоспорин, такролимус. Снижение концентрации примерно вдвое, описаны острые отторжения трансплантата, включая сердечные.
• Варфарин и прямые пероральные антикоагулянты. Снижение эффекта (падение МНО), риск тромбоэмболий (Direct Oral Anticoagulants).
• Гормональные контрацептивы. Снижение уровня этинилэстрадиола — прорывные кровотечения и незапланированная беременность.
• Дигоксин, теофиллин, ингибиторы протеаз ВИЧ, иринотекан, иматиниб, симвастатин, алпразолам. Потеря эффекта.
• Антидепрессанты (СИОЗС, трициклические). Фармакодинамический риск серотонинового синдрома, так как сам зверобой ингибирует обратный захват серотонина.

Тактика. Не сочетать зверобой с препаратами, зависящими от CYP3A4 и P-гликопротеина, особенно с иммунодепрессантами, антикоагулянтами, контрацептивами, противовирусными и противоопухолевыми средствами. При отмене зверобоя на фоне подобранной дозы — помнить об обратном сдвиге и контролировать концентрации и МНО. Другие индукторы CYP3A4 среди растений — эхинацея, зелёный чай, розмарин; ингибиторы — чеснок, расторопша, лимонник, элеутерококк.

Витамин К и варфарин

Варфарин блокирует витамин-К-эпоксидредуктазу, и синтез факторов II, VII, IX и X снижается. Витамин К пищи обходит эту блокаду и ослабляет эффект. Много его в листовых овощах (шпинат, салат, петрушка), брокколи, брюссельской и белокочанной капусте, зелёном чае, печени, а также в соевом, рапсовом и оливковом маслах; в молочных и мясных продуктах, хлебе, фруктах, чёрном чае, кофе содержание низкое.

Главное правило — не запрет, а постоянство. Овощи не исключают, но их количество должно быть стабильным изо дня в день; резкое увеличение или внезапный отказ дестабилизируют МНО. Известен клинический эпизод: пациент, узнав, что овощи «мешают» варфарину, полностью исключил их из рациона, и МНО поднялось до опасного уровня с кровотечениями. Клюква (сок и ягоды) может усиливать действие варфарина; чеснок, гинкго и клюква также усиливают антикоагулянтный эффект.

Тирамин и ингибиторы МАО

Моноаминоксидаза в кишечнике и печени разрушает тирамин пищи. На фоне ингибиторов МАО он всасывается, вытесняет норадреналин из окончаний симпатических нервов, и развивается гипертонический криз («сырный эффект»), возможны делирий и нарушения ритма.

Больше всего тирамина в выдержанных сырах (чеддер, пармезан, камамбер), копчёных и вяленых колбасах и мясе, соевом соусе и ферментированных продуктах, квашеной капусте, пиве (особенно разливном), некоторых винах, печени, а также в испортившейся пище. Риск касается необратимых неселективных ингибиторов МАО и антибиотика линезолида; обратимые ингибиторы МАО-А и трансдермальный селегилин в малых дозах менее опасны. Диету соблюдают всё время лечения и около двух недель после отмены необратимого ингибитора. Пациента предупреждают о пульсирующей головной боли и резком росте давления как о поводе для срочной помощи. Вторая опасность ингибиторов МАО — серотониновый синдром (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Алкоголь

У алкоголя три группы эффектов.

Дисульфирамоподобная (ацетальдегидная) реакция. Ингибирование альдегиддегидрогеназы приводит к накоплению ацетальдегида: гиперемия лица и верхней части тела, чувство жара, головная боль, тошнота, рвота, тахикардия, снижение давления, одышка, боль в груди, страх смерти, в тяжёлых случаях коллапс. Вызывают метронидазол, тинидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспорины с метилтиотетразольной группой (цефоперазон, цефамандол, цефотетан) и, по назначению, дисульфирам. Алкоголь (в том числе в настойках и каплях) исключают на весь период лечения и не менее 3 суток после его окончания.

Влияние на ферменты. Однократный приём больших доз алкоголя неспецифически подавляет цитохромы (например, CYP2C9 — рост концентрации и эффекта варфарина), хроническое злоупотребление индуцирует их, особенно CYP2E1. Индукция CYP2E1 усиливает образование гепатотоксичного метаболита парацетамола (NAPQI), поэтому при хроническом алкоголизме парацетамол опасен в обычных дозах; при хронической индукции CYP2C9 концентрации варфарина падают.

Фармакодинамическое потенцирование. Угнетение ЦНС с бензодиазепинами, опиоидами, барбитуратами, антидепрессантами, нейролептиками, седативными антигистаминными вплоть до остановки дыхания; коллапс с клонидином, нифедипином, бета-блокаторами, нитратами; кровотечения с антиагрегантами и НПВС; гипогликемия с инсулином и сахароснижающими препаратами внутрь. Описано геморрагическое событие у пациента на варфарине после эпизода приёма алкоголя.

Лакрица (солодка)

Глицирризиновая кислота подавляет 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназу 2 типа в почках, кортизол накапливается и стимулирует минералокортикоидные рецепторы: развивается псевдогиперальдостеронизм (задержка натрия и воды, отёки, гипокалиемия, повышение давления). Следствия: потенцирование токсичности дигоксина, усиление потери калия на петлевых и тиазидных диуретиках, ослабление антигипертензивной терапии, риск пируэтной тахикардии. Солодка содержится в сиропах от кашля, лакричных конфетах и травяных чаях; регулярный приём избегают при гипертонии, сердечной недостаточности и приёме дигоксина.

Гинкго, чеснок, женьшень и другие растения при кровотечениях

Гинкго и чеснок снижают функцию тромбоцитов и повышают риск кровотечений при сочетании с аспирином, варфарином и другими антитромботическими препаратами. Влияние женьшеня на варфарин неоднозначно (описаны и усиление кровотечения, и снижение МНО). Среди средств традиционной китайской медицины для аддитивного риска кровотечения значимы даньшэнь, донг-квай, имбирь, куркума. Для пациента на антикоагулянтах любая фитодобавка — повод для вопроса врачу.

Курение

Продукты горения табака (полициклические ароматические углеводороды, не никотин) индуцируют CYP1A1 и CYP1A2: клиренс субстратов CYP1A2 возрастает примерно на 30–100 % (в сравнении с некурящими активность CYP1A2 выше в среднем в полтора раза). Затрагиваются теофиллин, клозапин, оланзапин, кофеин, флувоксамин, дулоксетин, галоперидол, пропранолол, тизанидин, мелатонин, а также диазепам и аминазин. Курильщикам с бронхиальной астмой и хроническим бронхитом нужны более высокие дозы теофиллина.

Критический момент — отказ от курения, в том числе вынужденный при госпитализации. Индукция исчезает в течение дней и недель (в литературе встречаются разные сроки: до года для полного возвращения активности гепатоцитов). Привычная доза клозапина, оланзапина или теофиллина становится токсичной: нужны заблаговременное снижение дозы и контроль концентраций (Therapeutic Drug Monitoring in Practice). Никотинзаместительная терапия и электронные сигареты CYP1A2 существенно не индуцируют. Индукторы CYP1A2 в пище — брокколи, брюссельская капуста, мясо, приготовленное на гриле; они могут снижать эффект теофиллина.

Алгоритм разбора

1. 1

   Спросите о соках (грейпфрут, помело), травах и сборах, биологически активных добавках, алкоголе, курении и необычных диетах, а не только о лекарствах.

2. 2

   Определите, есть ли у препарата узкий терапевтический диапазон или высокий пресистемный метаболизм: иммунодепрессанты, варфарин, статины, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, клозапин.

3. 3

   Установите механизм: хелатирование, ингибирование или индукция ферментов и транспортёров, фармакодинамика (витамин К, тирамин, калий, седация, кровоточивость).

4. 4

   Выберите тактику: исключить продукт (грейпфрут, зверобой, алкоголь при метронидазоле); разнести приёмы (хелаты); стабилизировать количество (витамин К при варфарине); подобрать препарат с другим путём метаболизма (розувастатин вместо симвастатина).

5. 5

   Учтите время: ингибирование кишечного CYP3A4 держится сутки и более, индукция зверобоем и её обратное развитие — недели; отказ от курения меняет клиренс за дни.

6. 6

   Назначьте контроль: МНО, концентрации иммунодепрессантов, теофиллина, клозапина, калий, давление, ЭКГ.

7. 7

   Объясните пациенту простым языком, что исключить, что оставить стабильным и о каких симптомах сообщить; зафиксируйте решение в документации.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Пациент 66 лет принимает аторвастатин 40 мг, по утрам пьёт грейпфрутовый сок. Появились боли в мышцах. Контроль креатинфосфокиназы, отмена сока; при необходимости — замена статина на менее зависящий от CYP3A4 (розувастатин).

Ситуация 2. Женщина 33 лет принимает комбинированные оральные контрацептивы, начала пить травяной сбор со зверобоем «от тревоги»; появились межменструальные кровотечения. Вероятное снижение уровня этинилэстрадиола; зверобой отменить, подобрать другой метод контрацепции на период действия индукции.

Ситуация 3. Пациент на варфарине решил «питаться полезнее» и стал есть много шпината и салата; МНО упало ниже целевого. Решение — не отказ от овощей, а стабильное количество и повторный подбор дозы по МНО.

Типичные ошибки

1. Не спрашивать о травах, добавках и соках. Пациент не считает их лекарствами.
2. Разносить приём сока и препарата во времени. При грейпфруте это не работает: ферменты кишечника подавлены сутки и дольше.
3. Запрещать пациенту на варфарине все зелёные овощи. Важно постоянство, а не исключение.
4. Пить молоко или принимать железо одновременно с доксициклином или ципрофлоксацином. Хелатирование.
5. Принимать алкоголь на метронидазоле и сразу после курса. Реакция возможна ещё несколько суток.
6. Недооценивать зверобой. Он снижает эффект иммунодепрессантов, антикоагулянтов, контрацептивов.
7. Игнорировать обратный эффект после отмены индуктора. Накопленные повышенные дозы становятся токсичными.
8. Не учитывать курение и отказ от него. Теофиллин, клозапин, оланзапин.
9. Давать парацетамол при хроническом алкоголизме в обычной дозе. Риск поражения печени.
10. Считать «натуральное» безопасным. Растительные средства обладают сильным фармакологическим действием.