Modified-Release Dosage Forms

Определение

Лекарственная форма с модифицированным высвобождением — форма, в которой с помощью матриц, оболочек или специальных систем изменены скорость, время или место высвобождения действующего вещества по сравнению с обычной формой немедленного высвобождения. От этого зависят форма кривой «концентрация — время», кратность приёма, переносимость и риск ошибок.

По принятой международной классификации все пероральные препараты — либо формы немедленного высвобождения (IR), либо модифицированного; модифицированные делят на:

• пролонгированного (замедленного, контролируемого) высвобождения (ER) — задуманы, чтобы удлинить высвобождение и позволить принимать препарат реже;
• с отсроченным высвобождением (DR), включая кишечнорастворимые — высвобождают вещество позднее, чем сразу после приёма: чтобы защитить кислотолабильное вещество, уменьшить раздражение желудка или доставить препарат в определённый отдел кишки.

Смежная тема — пути введения (Routes of Administration and First-Pass Effect) и общий обзор форм (Лекарственные формы). Здесь — как устроены формы с изменённым высвобождением и как правильно с ними обращаться.

Классификация

Формы быстрого высвобождения

Диспергируемые и ородиспергируемые таблетки (Солютаб, ODT) распадаются за секунды без запивания; удобны при дисфагии у детей и пожилых, обеспечивают быстрое начало всасывания. Регуляторы относят их к формам немедленного высвобождения.

Кишечнорастворимые (отсроченные) формы

Покрытие из кислотоустойчивого полимера не растворяется в желудке и растворяется в щелочной среде кишки (начало высвобождения обычно при pH около 5–7). Назначение: защитить вещество от соляной кислоты (ингибиторы протонной помпы — омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол: гранулы в капсуле, таблетки с оболочкой) и защитить слизистую желудка от раздражающего вещества (кишечнорастворимый аспирин, диклофенак).

Пролонгированные формы

Матриксные:

• гидрофильная матрица (ретард, SR, ER, «лонг») — гранулы препарата включены в набухающий полимер (гипромеллоза); при контакте с водой образуется гель, через который вещество медленно диффундирует; высвобождение идёт порциями по мере послойного растворения матрицы. Примеры: триметазидин MR, нифедипин ретард;
• нерастворимая матрица («дурулес») — каркас из инертного пластика или воска; препарат вымывается кишечным соком, а пустой каркас выходит с калом (Сорбифер Дурулес, никотиновая кислота — эндурацин).

Резервуарные и многокомпонентные (MUPS, гранулы): таблетка состоит из множества микрогранул, каждая в оболочке разной толщины, и высвобождение идёт по всей длине кишки (метопролола сукцинат CR/ZOK, Зетамакс ретард — микросферы азитромицина с высвобождением через поры). По данным анализа утверждённых препаратов, полимерные матрицы используют примерно в 62% пролонгированных таблеток (в половине — гипромеллоза), а гранулы — примерно в 52% капсул.

Двухфазные (rapid-retard): сочетают порцию быстрого и порцию замедленного высвобождения. Пример — Адалат SL: 5 мг нифедипина быстрого и 15 мг замедленного высвобождения, начало действия быстрое, эффект удлиняется до 8–10 часов.

Терапевтические системы

• ГИТС (GITS) — осмотическая двухслойная таблетка в полупроницаемой оболочке с лазерным отверстием; вода набухает осмотический слой и «выдавливает» суспензию препарата с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка) около 24 часов, независимо от pH и моторики. Примеры: нифедипин (Осмо-Адалат, Адалат GITS), глипизид GITS (у него начало через 2–3 часа, максимум через 6–12 часов, меньше риск гипогликемии).
• Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) — пластыри и диски: непрерывное введение через кожу с контролируемой скоростью, без первого прохождения. Примеры: фентанил (анальгезия до 72 часов; после снятия пластыря концентрация падает медленно, на 50% за 17 часов, поэтому переход на другие опиоиды делают осторожно), нитроглицерин, ривастигмин. Региональный кровоток в месте аппликации влияет на скорость поступления.
• Помпы: инсулиновые для подкожной инфузии, интратекальные баклофеновые и морфиновые.

Фармакокинетика пролонгированных форм

По сравнению с формой немедленного высвобождения пролонгированные формы, как правило, дают:

1. Более низкий C_max — в 1,5–2 раза ниже; это уменьшает выраженность концентрационно-зависимых побочных эффектов.
2. Более поздний T_max — максимум смещается с 1–2 часов на 3–8 часов.
3. Меньшие колебания между максимумом и минимумом; для антигипертензивных препаратов оценивают отношение «остаточная / пиковая» активность (T/p), которое должно быть не менее 50%.
4. Реже приём — вместо 3–4 раз в сутки 1–2 раза, что повышает приверженность.

У большинства утверждённых пролонгированных препаратов в регистрационных данных снижена и кратность приёма, и степень колебаний концентрации; обычно время растворения соответствует интервалу между приёмами (24 часа — раз в сутки, 12 — два раза). У меньшинства колебания, напротив, не меньше, чем у формы немедленного высвобождения, но препарат одобрен за счёт других преимуществ (редкий приём, меньшая нагрузка таблетками).

Клиническая польза от сглаживания кривой

• Нифедипин. Быстрое снижение давления от короткой формы вызывает рефлекторную симпатическую активацию: тахикардию, приливы, увеличение потребности миокарда в кислороде. Формы GITS и другие контролируемые формы дают постепенный рост концентрации; нежелательные реакции встречаются в 3–4 раза реже, симпатоадреналовая система активируется незначительно, а эффект держится 24 часа. Поэтому короткие формы нифедипина не рекомендуют для длительного лечения гипертонии и ИБС.
• Нитраты. Пролонгированные формы изосорбида-5-мононитрата обеспечивают защиту днём и подпороговый уровень ночью — это нужный «безнитратный интервал» 10–12 часов, предупреждающий толерантность (см. Tolerance Tachyphylaxis and Dependence и Nitroglycerin). При стенокардии IV функционального класса, когда приступы бывают и ночью, режим подбирают так, чтобы обеспечить круглосуточное действие, обычно в комбинации с другими антиангинальными препаратами.
• Теофиллин. Избегание токсических пиков (больше 20 мкг/мл) и профилактика ночных приступов астмы; мониторинг концентрации обязателен (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).
• Триметазидин. Форма 35 мг с модифицированным высвобождением поддерживает терапевтическую концентрацию около 11 часов на уровне 75% от максимальной, поэтому её принимают два раза в сутки вместо трёх приёмов формы по 20 мг; равновесие достигается через 2–3 суток.
• Метопролол. Сукцинат (ER, раз в сутки) даёт более ровную 24-часовую β-блокаду, чем тартрат (IR, 2–3 раза); это разные соли с разной кинетикой, и перевод идёт по инструкции, а не «миллиграмм в миллиграмм».
• Диклофенак ретард и никотиновая кислота (эндурацин). Меньше раздражение слизистой, но у никотиновой кислоты в восковой матрице описан риск печёночной недостаточности — пролонгированность не делает препарат безопасным автоматически.

Риски и правила применения

Дробление и разжёвывание

Разрушение матрицы или оболочки превращает пролонгированную форму в короткодействующую. Следствие — демпинг дозы (dose dumping): мгновенный выброс всей дозы, острая передозировка, гипотония, аритмии, судороги. Описаны тяжёлые и смертельные случаи. Для кишечнорастворимых форм дробление ведёт к потере кислотной защиты и раздражению слизистой. Поэтому действует общий запрет: пролонгированные и кишечнорастворимые таблетки не дробят, не разжёвывают и не растирают, если в инструкции не сказано иное. Ориентир по конкретным препаратам — перечни «не дробить» (ISMP и другие), а не память.

Исключения узкие и определяются конкретным препаратом: часть таблеток с многокомпонентной системой имеет риску и может быть разделена пополам, но и их не растирают; некоторые капсулы с кишечнорастворимыми гранулами можно вскрыть и дать гранулы с пищей, не разжёвывая. Всегда сверяйте с инструкцией.

Алкоголь

Этанол может разрушать матрицу и увеличивать растворимость вещества. Регуляторы требуют испытаний растворения в этаноловых средах (до 40%). Больше всего уязвимы капсулы с гранулами, а липофильные матрицы уязвимее гидрофильных (гипромеллозных). Для некоторых опиоидов эффект драматичен: C_max гидроморфона при одновременном приёме алкоголя возрастал примерно в 16 раз. Пациентам на пролонгированных опиоидах и препаратах с узким диапазоном алкоголь запрещают.

Пища

Влияние пищи на пролонгированные формы непредсказуемо: в обзоре регистрационных данных 136 препаратов AUC после еды выросла у 31, снизилась у 6 и не изменилась у 99. Пища чаще повышает экспозицию (замедление эвакуации, удлинение транзита). Поэтому инструкция указывает, как принимать препарат (натощак, с едой, независимо от еды), и от этого нельзя отступать.

Энтеральное питание и зонд

Измельчённые пролонгированные и кишечнорастворимые формы не только теряют фармакокинетический профиль, но и склеиваются и забивают зонд; масляное содержимое мягких желатиновых капсул прилипает к трубке; цитостатики и гормоны создают риск профессионального воздействия. Лучшая практика — заменить форму на жидкую или диспергируемую; в когорте больных с гастростомой для 96% проблемных препаратов нашлась подходящая замена, а основную часть ошибок составляли именно модифицированные и кишечнорастворимые формы.

Дисфагия

Крупные матриксные таблетки нельзя делить для пожилых с нарушением глотания: нужно подобрать другую форму или препарат.

Перевод между формами и взаимозаменяемость

Перевод с формы немедленного высвобождения на пролонгированную (и наоборот) специфичен для препарата: суточную дозу берут за основу, но поскольку меняются C_max, T_max и общая экспозиция, нужно следовать инструкции конкретного препарата. Нельзя считать формы взаимозаменяемыми:

• нифедипин GITS и другие суточные нифедипины не всегда биоэквивалентны — переключение между ними нежелательно;
• метопролол сукцинат и тартрат — разные соли;
• разные метилфенидаты с пролонгированным высвобождением (осмотическая система и многофазные гранулы) не заменяют друг друга;
• для опиоидов и препаратов нервной системы взаимозаменяемость ограничена, и при смене формы требуются повторное титрование и наблюдение;
• у дилтиазема существует несколько суточных форм — проверяйте конкретный препарат.

Регуляторы требуют для пролонгированных и отсроченных форм исследования биоэквивалентности как натощак, так и после еды (см. Bioavailability and Bioequivalence): если относительная биодоступность натощак в пределах 80–125%, существенный эффект пищи на AUC пролонгированной формы обычно не ожидают.

Алгоритм при назначении и использовании

1. 1

   Определите, зачем нужна пролонгированная форма: реже принимать, сгладить пики (нифедипин, теофиллин), создать безнитратный интервал, защитить слизистую или вещество (кишечнорастворимая форма).

2. 2

   Проверьте, что препарат и форма подходят друг другу: короткий нифедипин не используют для длительной терапии гипертонии и ИБС; метопролол сукцинат и тартрат — не одно и то же.

3. 3

   Дайте пациенту правило: пролонгированную или кишечнорастворимую таблетку не дробить, не разжёвывать, не растирать, если в инструкции не сказано иное; уточните исключения для конкретного препарата.

4. 4

   Объясните связь с пищей и алкоголем: как принимать (до, во время, после еды) и почему алкоголь запрещён при пролонгированных опиоидах и препаратах с узким диапазоном.

5. 5

   При необходимости перевода с одной формы на другую ориентируйтесь на инструкцию, а не на «миллиграмм в миллиграмм»; для препаратов с узким диапазоном (теофиллин) и опиоидов планируйте мониторинг и повторное титрование.

6. 6

   У больного с дисфагией или зондом выберите жидкую или диспергируемую форму или другой препарат; не измельчайте пролонгированные и кишечнорастворимые формы.

7. 7

   Проверьте взаимодействия, которые могут ускорить высвобождение или изменить всасывание (алкоголь, препараты, меняющие pH желудка для кислотозависимых форм).

8. 8

   Оцените эффект и переносимость через время, достаточное для равновесия (для многих препаратов 2–3 суток и более), и зафиксируйте торговое название формы.

Типичные ошибки

1. Раздавить или разжевать пролонгированную таблетку. Демпинг дозы: передозировка и острые осложнения.
2. Дробить «потому что большая». Матрицу нарушают; исключения — только по инструкции конкретного препарата.
3. Считать пролонгированность гарантией безопасности. У никотиновой кислоты в восковой матрице описана печёночная недостаточность.
4. Назначать короткие формы нифедипина для длительной терапии. Рефлекторная тахикардия и нестабильное давление.
5. Заменять формы «миллиграмм в миллиграмм». Метопролол сукцинат и тартрат, разные суточные нифедипины и метилфенидаты не взаимозаменяемы.
6. Игнорировать алкоголь у больных на пролонгированных опиоидах. C_max может вырасти в разы.
7. Не учитывать пищу. Для 31 из 136 пролонгированных препаратов еда повышала AUC.
8. Измельчать пролонгированные формы для зонда. Теряется профиль и забивается зонд.
9. Непрерывно носить нитратные пластыри круглые сутки. Толерантность; нужен безнитратный интервал.
10. Не следить за теофиллином при смене формы. Узкий диапазон; концентрация изменяется.