Bioavailability and Bioequivalence

Определение

Биодоступность (F) — доля введённой дозы (или её процент), достигающая системного кровотока в неизменённом виде или в виде активных метаболитов. При внутривенном введении F = 1 (100%); при любых других путях F, как правило, меньше: из-за неполного всасывания и пресистемного метаболизма. Показатель зависит от двух вещей: от полноты всасывания из места введения и от пресистемного метаболизма (кишечного и печёночного) — поэтому низкая биодоступность может быть следствием и плохого всасывания, и интенсивной первой элиминации.

Биоэквивалентность — сходство скорости и степени всасывания двух препаратов (воспроизведённого и оригинального) при одинаковых дозах и лекарственных формах; оценивается по биодоступности у здоровых добровольцев. Если два препарата обладают одинаковой биодоступностью, их считают биоэквивалентными и предполагают, что они одинаково эффективны и безопасны. Это предположение работает не всегда: на нём держится вся система замены оригинальных препаратов воспроизведёнными.

Важное различие, которое часто теряется: биодоступность в инструкции — это не «полнота всасывания». У верапамила абсорбция около 95%, а биодоступность 10–20%: остальное уничтожается при первом прохождении через печень. Подробности механизма — в Всасывание лекарственных средств и Drug Metabolism and Cytochrome P450.

Абсолютная и относительная биодоступность

Абсолютная биодоступность — сравнение внесосудистого введения (внутрь, в/м, п/к) с внутривенным:

F_абс = (AUC_внутрь / AUC_в/в) × 100%

С поправкой на различия доз: F = (AUC_внесосуд × D_в/в) / (AUC_в/в × D_внесосуд).

Относительная биодоступность (f′) — сравнение двух внесосудистых форм одного препарата (таблетка и раствор) либо воспроизведённого препарата с оригинальным:

f′ = (AUC_исследуемый / AUC_эталонный) × 100%

У относительной биодоступности есть слабое место: если абсолютная биодоступность эталона неизвестна, величина мало что говорит. Двукратное улучшение по сравнению с формой, у которой F = 5%, и двукратное улучшение по сравнению с формой, у которой F = 50%, — совершенно разные события.

Примеры значений F

Препарат	Биодоступность внутрь	Комментарий
Нитроглицерин	меньше 1%	почти полностью разрушается при первом прохождении; поэтому его дают сублингвально
Верапамил	10–22%	абсорбция около 95%, потери в печени
Пропранолол	около 30–36%	высокая печёночная экстракция
Дабигатран (этексилат)	3–7%	пролекарство, P-гликопротеин
Апиксабан	около 50%	на пищу не зависит
Ривароксабан	около 66% натощак, близка к 100% после еды	пищу принимать обязательно

Параметры, по которым оценивают всасывание

По кривой «концентрация — время» после однократного приёма определяют:

• AUC (площадь под кривой) — пропорциональна общему количеству препарата, поступившему в системный кровоток; отражает полноту всасывания и общую экспозицию;
• C_max — наибольшая концентрация; при безопасном применении она должна оставаться в терапевтическом диапазоне;
• T_max — время достижения C_max; отражает скорость всасывания и часто (но не всегда) совпадает с максимумом действия при однократном введении;
• константа скорости абсорбции (Ka) и период полуабсорбции (T½a = 0,693 / Ka).

Современные методики придают наибольшее значение показателям экспозиции (AUC, C_max, ранняя частичная AUC), а не самой скорости: T_max трудно измерить точно, и его клиническая значимость ограничена.

Что влияет на биодоступность

1. Пресистемный метаболизм (эффект первого прохождения). Липофильные препараты с высоким печёночным клиренсом интенсивно метаболизируются ферментами кишечной стенки и печени (CYP3A4), поэтому биодоступность падает. Важная практическая вещь: у медленных метаболизаторов F выше, у быстрых — ниже; при циррозе, портальной гипертензии и портокавальных шунтах F растёт, а при снижении печёночного кровотока (сердечная недостаточность) — тоже растёт.
2. Транспортёры кишечника. P-гликопротеин в мембране энтероцитов возвращает препарат в просвет кишки и снижает всасывание. Ингибитор P-гликопротеина повышает F его субстратов (дигоксин, дабигатран).
3. Лекарственная форма. Скорость растворения, технология, вспомогательные вещества, размер частиц. Ретардные формы дают более низкий C_max и более поздний T_max при сопоставимой AUC.
4. Физико-химические свойства. Неионизированные липофильные формы всасываются быстрее; степень ионизации зависит от pH среды (pKa).
5. Пища и pH желудка. Пища может замедлять всасывание (каптоприл, ампициллин) или усиливать его (ривароксабан). В инструкции обязательно смотрят, принимать ли препарат до еды, во время или после.
6. Генетические варианты ферментов метаболизма (см. Фармакогенетика и вариабельность ответа).
7. Состояние ЖКТ и операции. Резекции, обходное шунтирование желудка по Ру (Roux-en-Y) уменьшают площадь всасывания и меняют время транзита.

Оригинальные и воспроизведённые препараты

• Оригинальный препарат — содержит впервые полученную субстанцию или новое сочетание субстанций; прошёл полный цикл доклинических и клинических исследований; защищён патентом (срок до 20 лет).
• Воспроизведённый препарат (генерик, дженерик) — содержит ту же субстанцию (или сочетание) в той же лекарственной форме и поступает в оборот после появления оригинального препарата. Регистрация воспроизведённых препаратов может быть упрощённой по объёму исследований: для них, как правило, достаточно исследования биоэквивалентности, без новых испытаний эффективности и безопасности. Подробности процедуры — в Разработка и регистрация лекарственных средств.
• Терапевтическая эквивалентность — одинаковость клинических последствий применения оригинального и воспроизведённого препаратов: та же эффективность и безопасность.
• Фармацевтическая эквивалентность — тот же состав активных веществ, та же форма и путь введения, одинаковая сила действия.
• Биоэквивалентность — сходство скорости и степени всасывания.

Одно не гарантирует другого. Биоэквивалентные препараты не обязательно терапевтически эквивалентны: у них могут различаться вспомогательные вещества (наполнители, красители, ароматизаторы), растворимость, примеси; поэтому воспроизведённый препарат может чаще вызывать нежелательные реакции. По упаковке и инструкции отличить оригинальный препарат от воспроизведённого трудно.

Исследование биоэквивалентности

Дизайн

Стандартное исследование — рандомизированное перекрёстное, на небольшом числе здоровых добровольцев (обычно 20–30): каждый получает и исследуемый, и оригинальный препарат с «периодом вымывания» между приёмами. В плазме определяют AUC_0–t (или AUC_0–∞) и C_max (иногда T_max). Исследование проводят для препаратов системного действия, чаще всего для пероральных.

В странах ЕАЭС требования к исследованиям биоэквивалентности установлены едиными Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85).

Критерий 80–125%

Рассчитывают отношение средних геометрических значений параметров (воспроизведённый / оригинальный) по логарифмически преобразованным данным. Препарат признают биоэквивалентным, если 90% доверительный интервал этого отношения для AUC и C_max целиком находится в пределах 80,00–125,00% (в логарифмах — 0,80–1,25). Если границы выходят за эти пределы, препарат признают небиоэквивалентным.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном

Для таких препаратов границы 80–125% считают слишком широкими: небольшое отличие концентрации (на 10–15%) способно привести к потере эффекта или к токсичности. Подход разных регуляторов различается:

Регулятор	Правило для препаратов с узким диапазоном
ЕАЭС и Европейское агентство (EMA)	границы 90,00–111,11% для AUC; такие же для C_max, когда контроль пиковой концентрации важен для безопасности, эффективности или мониторинга
Канада	90–112% для AUC, 80–125% сохраняется для C_max
FDA (США)	полностью повторяющийся четырёхпериодный перекрёстный дизайн, референс-масштабируемый критерий среднего и сравнение внутрииндивидуальной вариабельности; в целом пределы около 90–111%, они сужаются, если вариабельность референса менее 10%

Предложения по гармонизации (инициативы ICH) предполагают масштабировать допустимый диапазон по внутрииндивидуальной вариабельности референсного препарата, что снижает необходимое число добровольцев для препаратов вроде такролимуса и колхицина без дополнительного риска.

К препаратам с узким диапазоном (критической дозой) относят дигоксин, теофиллин, циклоспорин и другие иммунодепрессанты, противосудорожные, антикоагулянты (варфарин), антиаритмики, литий, метотрексат, аминогликозиды.

Препараты с высокой вариабельностью

Если внутрииндивидуальная вариабельность препарата превышает 30%, допускают расширение границ 80–125% пропорционально вариабельности референса (дизайн с повторными периодами). Идея зеркальна подходу для препаратов с узким диапазоном и позволяет не раздувать число участников из-за природной вариабельности.

Освобождение от исследования (биовейвер)

Система биофармацевтической классификации (BCS) делит вещества по растворимости и проницаемости. Исследование на людях заменяют сопоставлением растворения in vitro, если оно достаточно предсказывает поведение in vivo:

• класс I (высокая растворимость, высокая проницаемость) — биовейвер принимают FDA, EMA и ВОЗ;
• класс III (высокая растворимость, низкая проницаемость) — допускают ВОЗ и EMA, с 2015 года FDA;
• классы II и IV — как правило, не допускаются (исключения изучаются моделированием).

Руководство FDA по BCS позволило утвердить более 160 препаратов без лишних исследований у людей. Даже для класса I возможны сбои: короткоживущие вещества могут не пройти по C_max.

Терапевтическая эквивалентность и замена на практике

• Противоэпилептические. Ранние опасения об учащении приступов при замене не подтвердились: данные по фенитоину, карбамазепину и вальпроатам не показали преимуществ или недостатков по сравнению с оригиналом; в исследовании у больных с эпилепсией ламотриджин оригинальный и воспроизведённый и генерик–генерик укладывались в границы биоэквивалентности. Но замена нередко порождает тревогу, ошибки приёма и лишние визиты, поэтому её не делают у больных в стойкой ремиссии без необходимости, а после замены контролируют приверженность и при необходимости концентрацию.
• Иммунодепрессанты. Трансплантологические общества допускают воспроизведённые препараты при условии тщательного мониторинга после замены; данные неоднородны (старое исследование циклоспорина показало больше острых отторжений на генерике; для такролимуса замена генерик–генерик укладывалась в стандарты).
• Сердечно-сосудистые препараты, антикоагулянты, антиаритмики относятся к группам с узким диапазоном; современные требования FDA считают достаточными при нынешних стандартах производства. Технический отчёт педиатрической академии 2026 года заключает, что прежние опасения вреда от генериков с узким диапазоном «больше не актуальны» при современных стандартах.
• Автоматическая замена в аптеке для препаратов с узким диапазоном без уведомления врача и контроля концентрации нежелательна, даже при биоэквивалентности: возможны колебания равновесной концентрации.

В США применяется кодировка эквивалентности (в Оранжевой книге): препараты, терапевтическая эквивалентность которых подтверждена, допускаются к замене; препараты с подтверждённой лишь биоэквивалентностью без терапевтической — нет.

Взаимозаменяемость в РФ

Согласно закону об обращении лекарственных средств (ФЗ № 61-ФЗ) взаимозаменяемый лекарственный препарат — это препарат с эквивалентным качественным и количественным составом субстанций, аналогичными вспомогательными веществами (или такими, которые не влияют на безопасность и эффективность), той же лекарственной формой и путём введения, с подтверждённой терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью относительно препарата сравнения. На практике оценивают:

1. фармацевтическую эквивалентность (МНН, дозировка, форма, способ применения);
2. фармакокинетическую биоэквивалентность;
3. сопоставимость профиля безопасности и эффективности;
4. состав вспомогательных веществ — не должен изменять растворение и высвобождение.

Где искать сведения о конкретном препарате, как читать инструкцию и перечни — в отдельной статье цикла о ГРЛС, ЖНВЛП и общей характеристике лекарственного препарата.

Биоаналоги

Биологические препараты (моноклональные антитела, эритропоэтины, интерфероны, гормоны, низкомолекулярные гепарины) — крупные сложные белки или полисахариды, продуцируемые живыми клетками. Точную копию создать нельзя: различаются клеточные линии, условия культивирования, очистка, гликозилирование. Поэтому воспроизведённый биологический препарат — это биоаналог (биосимиляр), а не дженерик. Европейское агентство определяет его как биологический препарат, схожий с оригинальным, но не являющийся его дженериком из-за различий в сырье и производстве.

	Дженерик	Биоаналог
Молекула	малая, стабильная, воспроизводима точно	крупная сложная, точная копия невозможна
Что нужно для регистрации	биоэквивалентность на 20–30 добровольцах	сравнительные доклинические и клинические исследования, оценка иммуногенности (мониторинг не менее 6–12 месяцев)
Основной риск	различия вспомогательных веществ	иммуногенность, различия биологической активности и изоформного состава

Иллюстрация: при сравнении 11 образцов эритропоэтина от 8 производителей биологическая активность in vitro колебалась в пределах 71–226%, у части образцов не соответствовала собственным спецификациям. Поэтому для биоаналогов принят принцип «высокого сходства без клинически значимых различий» при одобрении сравнительным пакетом данных, а не простым ФК-сходством. Данные по эффективности допускается переносить на другие показания (экстраполяция) при обосновании.

Взаимозаменяемость биоаналога — отдельное понятие. В США определение «взаимозаменяемый» исторически требовало исследования переключения; по руководству FDA 2024 года отдельное клиническое исследование переключения обычно не нужно. Взаимозаменяемый биоаналог может подменяться фармацевтом без обращения к врачу — с учётом законов штата. В Европейском союзе единого статуса нет, замену оставляют на усмотрение стран; в большинстве стран автоматическая замена в аптеке без согласования с врачом не допускается, хотя переключение признано безопасным по крупным наблюдательным данным. Особенно сложный случай — низкомолекулярные гепарины: это сложные биологические продукты, и воспроизведённые НМГ должны демонстрировать сходные биологическую активность и фармакокинетический и фармакодинамический профиль.

Алгоритм при выборе или замене препарата

1. 1

   Определите, нужна ли вообще замена: препарат из оригинального и воспроизведённого вариантов, причина замены (цена, наличие, формуляр).

2. 2

   Проверьте эквивалентность: тот же МНН, дозировка, лекарственная форма, путь введения; у воспроизведённого препарата — подтверждённая биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность.

3. 3

   Определите, к какой группе относится препарат: с широким диапазоном (замена обычно безопасна), с узким диапазоном (дигоксин, теофиллин, варфарин, противосудорожные, иммунодепрессанты, литий) или биологический препарат.

4. 4

   Для препаратов с узким диапазоном избегайте частых смен, а при замене организуйте контроль: концентрация в крови, МНО, клиника в течение 1–2 недель; предупредите пациента.

5. 5

   Для биологических препаратов не заменяйте препарат на биоаналог автоматически; решение принимает врач, контролируется иммуногенность и эффект.

6. 6

   Проверьте особенности формы: пролонгированная форма не заменяется обычной; препараты с разной зависимостью от пищи (ривароксабан) принимайте по правилам конкретной инструкции.

7. 7

   После замены оцените эффект и нежелательные реакции; зафиксируйте торговое название в карте и сообщите о нежелательных реакциях, если они возникли.

Типичные ошибки

1. Путать биодоступность с полнотой всасывания. Верапамил всасывается на 95%, но биодоступность 10–20%.
2. Считать биоэквивалентность гарантией терапевтической эквивалентности. Различия вспомогательных веществ и растворимости могут менять профиль безопасности.
3. Автоматически менять препарат с узким диапазоном в аптеке. Колебания равновесной концентрации.
4. Воспринимать биоаналог как дженерик. Для биологических препаратов иммуногенность и биологическая активность могут различаться.
5. Игнорировать пищу и время приёма. Ривароксабан принимают с едой, ряд препаратов — натощак.
6. Заменять пролонгированную форму обычной в той же дозе. C_max и T_max различаются.
7. Не учитывать болезни печени и сердечную недостаточность при препаратах с большим эффектом первого прохождения. F растёт, стандартная доза избыточна.
8. Считать, что исследование биоэквивалентности отвечает на вопрос об эффективности. Оно сравнивает ФК-экспозицию у здоровых добровольцев.
9. Забывать про лекарственные взаимодействия на уровне кишечного P-гликопротеина. Ингибиторы повышают F дигоксина и дабигатрана.
10. Менять препарат у стабильного пациента с эпилепсией без необходимости. Рост тревоги, ошибок приёма и риска срыва.