Therapeutic Drug Monitoring in Practice

Определение

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) — измерение концентрации препарата в крови (плазме, сыворотке, цельной крови) с целью подобрать индивидуальную дозу: достичь максимального эффекта при минимальном риске нежелательных реакций. Цель — не «нормальный анализ», а поддержание концентрации в терапевтическом диапазоне у конкретного больного.

Принципиальная оговорка: результат — это одно из данных, а не приказ. Концентрацию всегда интерпретируют вместе с клиникой, функцией органов, сопутствующими препаратами и приверженностью лечению. «Лечить число, а не больного» — типичная ошибка.

Этот раздел практический: кому, когда и как брать кровь. Теоретическая основа (терапевтический индекс, линейная и нелинейная кинетика, равновесие) разобрана в Dose-Response and Therapeutic Index, Drug Elimination and Clearance и Pharmacokinetic Models and Nonlinear Kinetics.

Когда показан ТЛМ

ТЛМ оправдан, когда выполняется большинство условий:

1. Узкий терапевтический диапазон — минимальная эффективная и минимальная токсическая концентрации близки.
2. Концентрация достоверно связана с эффектом или токсичностью, а эффект трудно оценить клинически.
3. Индивидуальная вариабельность фармакокинетики велика, и режим «по таблице» часто не попадает в диапазон.
4. Нет другого простого показателя эффекта (для антикоагулянта это МНО, для гипотензивного — давление, поэтому ТЛМ им не нужен).

Типичные ситуации:

• препарат назначен для профилактики редких проявлений болезни (эпилептический припадок, пароксизм аритмии): ждать клинического результата или неудачи слишком опасно;
• трудно отличить эффект от токсичности: дигоксин, назначенный при аритмии, при передозировке сам вызывает аритмию — тактика (отменить или повысить) зависит от концентрации;
• есть риск тяжёлых нежелательных реакций: аминогликозиды, ванкомицин, цитостатики, иммунодепрессанты;
• подозрение на интоксикацию или передозировку (оценка тяжести и тактики);
• изменена фармакокинетика: болезни печени и почек, беременность, новорождённые, пожилые, ожирение, критическое состояние, ожоги, диализ, бариатрическая операция;
• лекарственные взаимодействия и индукторы (курильщик — быстрее метаболизм теофиллина);
• после начала лечения и после любого изменения дозы либо добавления или отмены взаимодействующего препарата;
• подозрение на плохую приверженность, потерю эффекта, рецидив или приступ на фоне лечения;
• длительное или пожизненное лечение.

Для каких препаратов

Группа	Препараты
Сердечные гликозиды, антиаритмики	дигоксин, хинидин, прокаинамид
Метилксантины	теофиллин, аминофиллин
Противоэпилептические	фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал
Антибактериальные	гентамицин, амикацин, тобрамицин, ванкомицин
Иммунодепрессанты, цитостатики	циклоспорин, такролимус, метотрексат
Нормотимики и психотропные	литий, амитриптилин

Правила забора крови

Когда брать пробу

1. На равновесии. Пробу берут после выхода на стационарное состояние, то есть через 4–5 (в некоторых источниках до 5–7) периодов полувыведения после начала приёма или смены дозы. Исключение — подозрение на токсичность или оценка нагрузочной дозы: тогда берут сразу.
2. В ургентной ситуации, когда ждать нельзя, анализ допускается через 2 периода полувыведения (результат ориентировочный).
3. Остаточная концентрация (C_min, trough). Кровь берут непосредственно перед очередной дозой (обычно утром натощак). Это основной показатель для большинства препаратов: он отражает риск накопления и токсичности. Так определяют литий, фенитоин, вальпроаты, карбамазепин, такролимус, циклоспорин.
4. Пиковая концентрация (C_max, peak). Кровь берут в предполагаемое время максимума: при приёме внутрь — обычно через 1–2 часа; при внутривенной инфузии — через 30–60 минут после окончания (после завершения распределения). Пик важен для аминогликозидов (эффективность).

Особенности отдельных препаратов

• Дигоксин. Длинная фаза распределения: пробу берут перед следующей дозой или не раньше чем через 6–8 часов после приёма. Ранняя проба отражает распределение, а не равновесие с тканями, и ложно завышена. Первое определение рекомендуют через неделю от начала лечения (равновесие обычно за неделю), затем регулярно, примерно раз в 2–3 месяца у пожилых, худеющих больных и принимающих диуретики; сроки выхода на равновесие зависят от функции почек.
• Литий. Через 12 часов после последней дозы, на равновесии (примерно через 5 суток после смены дозы).
• Аминогликозиды. Берут пик (эффективность, концентрационно-зависимое убийство бактерий) и остаточную концентрацию (токсичность). При режиме с удлинённым интервалом используют одну пробу в середине интервала и номограмму.
• Ванкомицин. Современная цель — AUC за 24 часа, которую оценивают байесовским методом по одной-двум пробам (остаточная ± пик); пробы допустимо брать в первые 24–48 часов до равновесия (см. Pharmacokinetic Models and Nonlinear Kinetics).
• Фенитоин и вальпроаты. Остаточная концентрация; у больных с изменённым связыванием с белками — свободная фракция (см. ниже).

Что записывать вместе с анализом

Время последнего приёма, время взятия, дозу и путь введения, лекарственную форму, сопутствующие препараты, альбумин, креатинин и массу тела. Без этих сведений результат нельзя правильно истолковать.

Целевые диапазоны

Диапазоны зависят от показаний, метода определения (общая концентрация, свободная, цельная кровь), этапа лечения и руководства, поэтому цифры в таблице — ориентиры; границы конкретного препарата сверяют с актуальным руководством и со стандартом лаборатории.

Препарат	Российские учебные ориентиры	Международные ориентиры	Что берут
Дигоксин	0,8–2,0 нг/мл, токсичность выше 2,0	при сердечной недостаточности цель 0,5–0,9 нг/мл, избегать значений выше 1,2	через 6–8 часов после дозы или перед очередной
Теофиллин	10–20 мкг/мл; 15–20 — возможны нежелательные реакции; 20–30 — аритмии, выше 30 — судороги	узкий индекс, ориентир по концентрации	остаточная
Гентамицин	пик в пределах примерно 2–10 мг/л (в разных источниках 5–10), остаточная ниже 1–2 мг/л	при обычном режиме пик около 8 мг/л, остаточная ниже 2 мг/л, избегать пика выше 12; при режиме с удлинённым интервалом — Cmax/МПК не меньше 8–10, AUC/МПК 70–100 и неопределяемый уровень к 18–24 часам	пик и остаточная; номограмма
Ванкомицин	остаточная 10–20 мкг/мл (традиционный ориентир)	AUC/МПК 400–600 мг·ч/л; выше 600 — нефротоксичность	байесовская оценка по 1–2 пробам
Фенитоин	10–20 мкг/мл (общая)	общая 10–20 мг/л, свободная около 1–2 мг/л	остаточная; при гипоальбуминемии — свободная
Карбамазепин	4–12 мкг/мл	4–12 мг/л; плановый мониторинг малодоходен	остаточная, после завершения аутоиндукции
Вальпроевая кислота	50–100 мкг/мл	50–100 мкг/мл	остаточная
Литий	0,6–1,2 ммоль/л; выше 1,5 — тремор, атаксия, диарея; выше 2,0 — судороги, кома	в остром периоде 0,8–1,2, поддерживающая 0,8–1,0 (у пожилых 0,4–0,6); при длительной терапии часто 0,5–0,8	через 12 часов после дозы
Циклоспорин	остаточная C₀ 100–400 нг/мл (зависит от органа и срока)	при трансплантации 100–300 нг/мл; при гломерулярных болезнях 100–175 нг/мл	C₀
Такролимус	C₀ 5–15 нг/мл	около 4–11 нг/мл (цельная кровь; выше в раннем периоде)	C₀

Российское учебное руководство опирается на исторические диапазоны; международные ориентиры для дигоксина при сердечной недостаточности существенно строже (подробнее — Cardiac Glycosides).

Общая и свободная концентрация

Лабораторные методики обычно определяют общую концентрацию (связанный и свободный препарат). Фармакологически активна только свободная фракция. Пока связывание с белками нормально, общая и свободная концентрации находятся в предсказуемом соотношении. Но когда связывание меняется, общая концентрация может быть «терапевтической», а токсичность — уже реальной:

• гипоальбуминемия, уремия и почечная недостаточность, болезни печени, беременность, старость, ожоги, критическое состояние;
• вытеснение конкурентом с высоким сродством к белку (салицилаты, напроксен, ибупрофен для фенитоина и вальпроата).

При связи с белками 85% и выше дозу при гипоальбуминемии рассматривают на снижение. Классические препараты, для которых рекомендуют свободную концентрацию в таких ситуациях, — фенитоин и вальпроат. Если свободную фракцию определить нельзя, пользуются поправкой по альбумину (уравнение Шейнера — Тозера), хотя её предсказательная точность ограничена. Подробно о механизме — в Drug Distribution and Plasma Protein Binding.

Интерпретация результата

Результат	Что вероятно	Что делать
Ниже диапазона	неэффективность, рецидив; неприём, индукция, быстрый метаболизм	проверить приверженность и взаимодействия; повысить дозу или сократить интервал
В диапазоне	режим адекватен	сохранить; оценить клинику (некоторые больные хорошо лечатся и вне диапазона, а токсичность бывает и внутри него, например у лития у пожилых)
Выше диапазона	риск токсичности	пропустить приём или временно отменить, затем снизить дозу, искать причину (почечная недостаточность, ингибитор, интоксикация)

Пропорциональный пересчёт

При линейной кинетике равновесная концентрация пропорциональна суточной дозе:

D_нов = D_тек × C_жел / C_тек

Пример из руководства: женщина 68 лет принимает дигоксин 0,25 мг/сут по поводу ХСН; равновесная концентрация 2,5 мкг/л (выше диапазона), цель 1,2 мкг/л. D_нов = 0,25 × 1,2 / 2,5 = 0,12 мг/сут, то есть около половины таблетки 0,25 мг. Пробу берут через 4–5 периодов полувыведения после смены дозы.

При нелинейной кинетике (фенитоин) пропорцию применять нельзя: небольшое повышение дозы даёт непропорциональный рост концентрации — дозу меняют малыми шагами. См. Pharmacokinetic Models and Nonlinear Kinetics.

Клинические сценарии

• Бронхиальная астма, пролонгированный теофиллин 0,6 г/сут, участились приступы. Измеряют остаточную концентрацию: если она ниже диапазона — повышают дозу или меняют препарат; если 17 мкг/мл (верхняя граница диапазона) и эффекта нет, теофиллин отменяют и заменяют более эффективным средством, а не повышают дальше.
• Курильщик на теофиллине. Ускоренный метаболизм (индукция CYP1A2) укорачивает T½, поэтому приходится повышать разовую дозу или частоту приёма, чтобы удержать концентрацию в диапазоне.
• Перитонит, гентамицин 180 мг/сут, на 5-й день жалобы на снижение слуха, креатинин 180 мкмоль/л, концентрация гентамицина 11 мг/л при пиковом диапазоне 2–10 мг/л. Совпадение превышения концентрации, нарушения функции почек и ототоксичности — повод немедленно пересмотреть режим: оценить клиренс креатинина, уменьшить дозу и/или удлинить интервал, рассмотреть замену препарата; повторить определение после коррекции.
• Почечная недостаточность и препарат, выводимый почками в неизменённом виде. Дозу уменьшают до достижения равновесной концентрации, равной таковой при нормальных почках (см. Drug Elimination and Clearance).

Подводные камни

• Проба до равновесия или в фазе распределения (дигоксин) — ложное завышение.
• Ложно высокий дигоксин из-за эндогенных дигоксин-подобных иммунореактивных веществ и некоторых растительных препаратов (Chan Su, Danshen).
• Опора на общую концентрацию при нарушенном связывании.
• Не учтены сопутствующие препараты: индукторы и ингибиторы ферментов и транспортёров (см. Drug Metabolism and Cytochrome P450, Drug Transporters and Interactions).
• Остаточная концентрация ванкомицина как «заместитель» AUC: значения 15–20 мг/л соответствуют AUC выше 600 и повышают риск острого повреждения почек.
• Однократное измерение при аутоиндукции (карбамазепин): ранние уровни завышают долгосрочную экспозицию.
• Лечение числа, а не больного.

Алгоритм ТЛМ

1. 1

   Определите показание: узкий диапазон, связь концентрации с эффектом или токсичностью, трудности клинической оценки, изменённая фармакокинетика, подозрение на токсичность или неприём.

2. 2

   Выберите, что измерять: остаточную концентрацию, пик, AUC (ванкомицин, по байесовской оценке), общую или свободную (фенитоин, вальпроат при гипоальбуминемии, уремии, вытеснении).

3. 3

   Спланируйте время забора: после равновесия (4–5 периодов полувыведения); для дигоксина — не раньше 6–8 часов после дозы; для лития — через 12 часов; остаточную — непосредственно перед дозой; пик — в расчётное время (после инфузии — через 30–60 минут).

4. 4

   Запишите время приёма и забора, дозу, форму, сопутствующие препараты, альбумин, креатинин, массу тела.

5. 5

   Оцените результат вместе с клиникой: ниже, в пределах или выше диапазона; исключите ошибки забора и ложные результаты.

6. 6

   При линейной кинетике пересчитайте дозу пропорцией D_нов = D_тек × C_жел / C_тек; при нелинейной (фенитоин) — малыми шагами; при почечной недостаточности — по клиренсу креатинина.

7. 7

   Проверьте и устраните причины: приверженность, взаимодействия (индукторы, ингибиторы), изменение функции органов.

8. 8

   Повторите измерение после равновесия на новой дозе; при длительном лечении повторяйте регулярно (дигоксин — каждые 2–3 месяца у пожилых и принимающих диуретики), а также при любой новой болезни, смене препарата и при подозрении на токсичность.

Типичные ошибки

1. Брать кровь до равновесия или не в то время. Результат нельзя интерпретировать.
2. Брать дигоксин рано после приёма. Ложно завышенный уровень.
3. Определять общую концентрацию фенитоина или вальпроата при гипоальбуминемии без поправки. Токсичность при «нормальном» анализе.
4. Применять пропорцию дозы к фенитоину. Скачок концентрации.
5. Ориентироваться на остаточную концентрацию ванкомицина вместо AUC. Ненужная нефротоксичность.
6. Не фиксировать время приёма и взятия. Результат неинтерпретируем.
7. Лечить число, не оценивая больного. Токсичность возможна внутри диапазона (литий у пожилых), а эффект — вне его.
8. Не проверять приверженность при низкой концентрации. Часто причина — неприём, а не «резистентность».
9. Использовать устаревший диапазон дигоксина при сердечной недостаточности. Цели сегодня строже.
10. Считать однократное измерение достаточным. При аутоиндукции, изменении функции органов и взаимодействиях мониторинг повторяют.