Pharmacokinetic Drug Interactions in Practice

Определение

Фармакокинетическое взаимодействие — ситуация, когда один препарат («виновник», precipitant) меняет всасывание, распределение, метаболизм или выведение другого («объекта»), в результате чего меняется его концентрация в крови и, как следствие, эффект и токсичность. Наиболее значимый механизм — подавление или индукция ферментов цитохрома P450; но важны также транспортёры, всасывание, связывание с белками и почечная экскреция.

Общие принципы взаимодействий разобраны в Лекарственные взаимодействия; ферменты — в Drug Metabolism and Cytochrome P450, транспортёры — в Drug Transporters and Interactions. Здесь — практический разбор по этапам с готовыми парами и тактикой. Главное практическое правило: для препаратов с узким терапевтическим диапазоном (варфарин, такролимус, метотрексат, литий, дигоксин, теофиллин, пероральные антикоагулянты) считать клинически значимым любое взаимодействие с сильным «виновником» и вести пациента с упреждением (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Всасывание

Взаимодействия на этапе всасывания развиваются при приёме внутрь, чаще всего если интервал между приёмами меньше 2 часов. Механизмы: хелатирование, изменение pH, связывание смолами и сорбентами, моторика, P-гликопротеин. Почти всегда их решает разведение приёмов во времени, но не pH-эффекты и не P-гликопротеин: разведение не поможет.

Пара	Механизм	Эффект и тактика	Значимость
Фторхинолоны + многовалентные катионы (Ca, Mg, Al, Fe, Zn; антациды, сукральфат, молочные продукты, поливитамины)	хелатирование в просвете кишки	резкое снижение всасывания, неудача лечения; фторхинолон принимать не менее чем за 2 часа до катиона либо через 2–4 часа после (по инструкции к препарату)	высокая
Тетрациклины + многовалентные катионы	хелатирование	снижение всасывания (в учебнике — на 70–90%); разделять приёмы на 2–3 часа или выбрать доксициклин	высокая
Левотироксин + карбонат кальция, соли железа, смолы (холестирамин, колесевелам), севеламер	нерастворимые комплексы	недостаточность гормона; разделять не менее чем на 4 часа, контролировать ТТГ	высокая (узкий индекс)
Левотироксин + ингибиторы протонной помпы, антациды, сукральфат	повышение pH желудка (для всасывания левотироксина нужна кислая среда)	снижение всасывания; контроль ТТГ, коррекция дозы	умеренная
Атазанавир, итраконазол, кетоконазол + ИПП, Н₂-блокаторы, антациды	рост pH снижает растворение	существенное падение всасывания, неэффективность; избегать сочетания или выбрать препарат, не зависящий от кислотности (разведение для ИПП не помогает)	высокая
Холестирамин + варфарин, дигоксин, тиреоидные гормоны, тиазиды	связывание анионообменной смолой	снижение всасывания; другие препараты принимать за 1 час до или через 4–6 часов после смолы	умеренная — высокая
Ингибиторы P-гликопротеина в кишке (верапамил, амиодарон, кларитромицин) + дигоксин, дабигатран	подавление эффлюкса, рост всасывания	рост экспозиции, токсичность или кровотечение; коррекция дозы или мониторинг (Drug Transporters and Interactions)	высокая
Активированный уголь, антациды, сорбенты + почти любые препараты	неспецифическая адсорбция	падение биодоступности; интервал между приёмами	зависит от препарата
Антациды, Н₂-блокаторы, ИПП + препараты, требующие кислой среды (соли железа и др.)	рост pH	снижение растворения	зависит от препарата
Холинолитики и опиоиды; метоклопрамид	замедление или ускорение опорожнения желудка	изменение времени всасывания медленно растворимых форм или полноты всасывания пролонгированных	обычно умеренная

Механизм определяет решение: для хелатов и антацидов помогает разведение приёмов, для pH-зависимой абсорбции при ИПП и для P-гликопротеина — подбор другого препарата или дозы. Схемы принятия решения при взаимодействиях с препаратами, снижающими кислотность желудка, оформлены в систематическом обзоре (Patel и соавторы, 2020).

Распределение: вытеснение из комплекса с белками

Вытеснение из связи с белками чаще всего клинически незначимо: освободившийся препарат перераспределяется и выводится, свободная концентрация на равновесии возвращается к исходной. Значимо оно преимущественно для препаратов, которые одновременно сильно связаны с белками (больше 90%), имеют малый объём распределения, узкий диапазон и низкую экстракцию (классически варфарин и фенитоин) — и почти всегда, когда вытесняющий препарат одновременно подавляет метаболизм или выведение (см. Drug Distribution and Plasma Protein Binding).

• Варфарин + фенилбутазон: вытеснение из связи с альбумином и ингибирование метаболизма активного S-изомера через CYP2C9 — скачок МНО и кровотечения.
• Дигоксин + верапамил: вытеснение из тканей и снижение почечного клиренса — гликозидная интоксикация.
• Метотрексат (сильно связан с альбумином) вытесняется салицилатами, сульфаниламидами, фенитоином и сульфонилмочевинами, но клинически важным это становится на фоне сниженного почечного клиренса.

Практически: рассматривайте «вытеснение» как сочетанный фармакокинетический эффект и управляйте доминирующим механизмом (метаболизмом или выведением).

Метаболизм

Самая значимая категория. Сильные ингибиторы повышают концентрацию объекта (токсичность); индукторы снижают её (неэффективность). Критическая разница — время: ингибирование развивается быстро (в течение первых 1–2 суток, в пределах 1–2 периодов полувыведения ингибитора), индукция — медленно (1–2 недели до максимума) и столь же медленно угасает после отмены индуктора. Крайние случаи: рифампицин (индукция) и амиодарон (ингибирование; период полувыведения около 58 суток — взаимодействие с варфарином сохраняется неделями после отмены). Подробнее о времени — Drug Metabolism and Cytochrome P450.

Фермент	Сильные ингибиторы	Сильные индукторы	Основные препараты-объекты
CYP3A4	кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, кобицистат, грейпфрутовый сок	рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой	симвастатин, ловастатин, такролимус, циклоспорин, пероральные антикоагулянты, многие ингибиторы тирозинкиназ
CYP2C9	амиодарон, флуконазол, миконазол, метронидазол, ко-тримоксазол, вориконазол	рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал	S-варфарин, фенитоин, флувастатин
CYP2C19	омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуконазол	рифампицин	клопидогрел (пролекарство: активация снижается)
CYP2D6	флуоксетин, пароксетин, бупропион, хинидин	значимых индукторов нет	тамоксифен (пролекарство), метопролол, флекаинид, пропафенон
CYP1A2	ципрофлоксацин, флувоксамин, циметидин	табачный дым, карбамазепин	теофиллин, клозапин, оланзапин

Пары высокого риска и тактика

• Варфарин. Амиодарон, метронидазол, флуконазол, ко-тримоксазол подавляют клиренс S-варфарина (CYP2C9) и повышают МНО; рифампицин, карбамазепин, барбитураты индуцируют метаболизм — МНО падает. Тактика: заранее определить направление эффекта; упреждающе снизить дозу варфарина (около 30–50% при амиодароне), проверить МНО через 3–5 суток и часто до стабилизации; при индукторе ждать эффекта постепенно и не забыть про обратный сдвиг после отмены. НПВС добавляют риск кровотечения.
• Клопидогрел + омепразол или эзомепразол. Ингибирование CYP2C19 снижает превращение в активный метаболит и антиагрегантный эффект. Предпочтительны пантопразол или Н₂-блокатор, либо разделение приёма.
• Симвастатин или ловастатин + кларитромицин или итраконазол. Ингибирование CYP3A4 резко повышает уровень статина: миопатия, рабдомиолиз. На время курса макролида или азола статин приостанавливают либо переходят на статин, не зависящий от CYP3A4 (правастатин, розувастатин, питавастатин). При необходимости сочетания с сильными ингибиторами — запрещено; заменить на розувастатин.
• Тамоксифен + пароксетин или флуоксетин. Ингибирование CYP2D6 снижает активный метаболит эндоксифен — возможное снижение эффекта; выбирать антидепрессант без ингибирования CYP2D6 (венлафаксин, циталопрам).
• Такролимус или циклоспорин + азолы. Мощное ингибирование CYP3A4 резко повышает уровни ингибиторов кальциневрина — нефротоксичность; дозу такролимуса предварительно существенно снижают и часто определяют остаточную концентрацию.
• Теофиллин + ципрофлоксацин или эритромицин. Подавление CYP1A2 и CYP3A4 снижает клиренс теофиллина на 25–50%: концентрация выше 20 мкг/мл — судороги, тахикардия, аритмии. Курение, напротив, индуцирует CYP1A2, а отказ от курения может вызвать токсичность; нужно определять концентрацию и корректировать дозу.
• Пероральные антикоагулянты (ПОАК) + сильные двойные модуляторы CYP3A4 и P-гликопротеина. Сильные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) повышают концентрацию и риск кровотечения; сильные индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) снижают её и повышают риск тромбозов.

ПОАК: конкретные рекомендации

По американскому руководству по фибрилляции предсердий:

• апиксабан при сочетании с сильными ингибиторами P-гликопротеина и CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир) — снизить 5 мг два раза в сутки до 2,5 мг два раза в сутки; если уже 2,5 мг — избегать;
• ривароксабан — избегать при сочетании сильных ингибиторов P-гликопротеина и CYP3A4; избегать и с сочетанием ингибиторов P-гликопротеина и умеренных ингибиторов CYP3A4 при клиренсе креатинина 15–80 мл/мин;
• дабигатран с дронедароном или системным кетоконазолом — 75 мг два раза в сутки при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин; избегать при клиренсе меньше 30 мл/мин;
• все ПОАК — избегать сильных индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой).

Алгоритм проверки (по рекомендации Anticoagulation Forum): сначала фармакодинамические взаимодействия (суммация кровотечений), затем сильные индукторы, затем ингибиторы, затем коррекция по препарату и по функции почек. См. Direct Oral Anticoagulants.

Выведение

Почечные взаимодействия действуют через конкуренцию за канальцевую секрецию (OAT, OCT, P-гликопротеин), снижение почечного кровотока или изменение pH мочи (см. Drug Elimination and Clearance).

Пара	Механизм	Эффект и тактика	Значимость
Метотрексат + НПВС	снижение почечных простагландинов, снижение кровотока и канальцевой секреции	токсичность метотрексата (угнетение костного мозга, мукозит, нефротоксичность); избегать НПВС при высоких дозах; при низких дозах и коротком приёме НПВС риск невелик, если нет факторов риска (почечная недостаточность, доза выше 20 мг в неделю, дегидратация, обезболивающие дозы аспирина)	высокая (высокие дозы); низкая (низкие дозы без факторов риска)
Метотрексат + пробенецид, пенициллины, сульфаниламиды, ИПП	подавление канальцевой секреции	задержка выведения и токсичность; избегать или определять уровни, использовать неконкурирующие антибиотики	высокая
Литий + тиазиды	снижение натрия в дистальном канальце, усиление проксимальной реабсорбции лития	рост концентрации лития; дозу лития снижают примерно на 25–50% и контролируют уровень	высокая (узкий индекс)
Литий + ингибиторы АПФ и БРА	снижение почечной перфузии и клиренса	рост уровня лития; строгий контроль	высокая
Литий + НПВС	снижение почечного кровотока и клиренса	тремор, спутанность, токсичность; избегать или мониторировать	высокая
Дигоксин + ингибиторы P-гликопротеина (верапамил, амиодарон, хинидин, кларитромицин)	снижение P-гликопротеин-зависимого выведения	рост дигоксина, токсичность; снижение дозы (30–50%), контроль концентрации и функции почек; петлевые диуретики повышают аритмогенность через гипокалиемию	высокая
Дабигатран, эдоксабан + ингибиторы P-гликопротеина	снижение эффлюкса и клиренса	кровотечение; коррекция дозы по функции почек или отказ	высокая
Пробенецид, НПВС + пенициллины	блок секреции	рост концентрации и продление действия пенициллинов	используют намеренно
Фуросемид + аминогликозиды	подавление секреции и клиренса	рост нефро- и ототоксичности	высокая
Изменение pH мочи	ощелачивание ускоряет выведение слабых кислот (салицилаты, фенобарбитал), подкисление — слабых оснований	метод лечения отравлений	—
Нефротоксичные препараты (НПВС, аминогликозиды, амфотерицин B)	снижение СКФ	кумуляция всех гидрофильных препаратов, выводимых почками	зависит от препарата

Оральные контрацептивы

В учебниках описывают, что антибиотики подавляют кишечную флору и нарушают энтерогепатическую циркуляцию эстрогенов; индукторы (карбамазепин, зверобой, барбитураты, фенитоин, рифампицин) ускоряют метаболизм этинилэстрадиола. Доказанным и клинически значимым считается снижение эффективности контрацептива на фоне индукторов ферментов; для большинства антибиотиков без индуцирующего действия клинически значимого эффекта не показано. Практически: при приёме индукторов нужен другой метод контрацепции; при антибиотиках без индуцирующего действия дополнительные меры по решению врача. Женщинам с эпилепсией, постоянно принимающим индукторы, не назначают гормональные контрацептивы, а предлагают другие методы (см. Drug Metabolism and Cytochrome P450).

Классификация значимости и инструменты

Взаимодействия обычно градируют как противопоказанные, серьёзные (major) — сочетание нужно избегать, умеренные (moderate) — менять терапию или мониторировать, и малозначимые (minor). Для скрининга используют:

• таблицы взаимодействий в инструкциях (например, таблица CYP-взаимодействий в инструкции к варфарину);
• научное заявление Американской ассоциации сердца по кардиоонкологическим взаимодействиям (разбор по ферментам);
• таблицы статин-взаимодействий в руководстве по дислипидемии и таблицы ПОАК в руководстве по фибрилляции предсердий;
• программное обеспечение поддержки решений с флагами взаимодействий.

Общие принципы по этапам: избегать сочетания, если есть безопасная альтернатива; при хелатах — разводить приёмы; для препаратов с узким диапазоном — упреждающая коррекция дозы и мониторинг (МНО, концентрации, функция почек, симптомы); учитывать отсроченное начало и окончание индукции при изменениях схемы.

Алгоритм разбора взаимодействия

1. 1

   Определите объект: узкий ли у него терапевтический диапазон (варфарин, такролимус, метотрексат, литий, дигоксин, теофиллин, ПОАК); если да — любое сильное воздействие считайте значимым.

2. 2

   Определите этап: всасывание (хелаты, pH, смолы, P-gp), распределение (вытеснение), метаболизм (CYP), выведение (секреция, pH мочи, СКФ).

3. 3

   Определите направление: ингибитор — рост концентрации и токсичности (быстро, за 1–2 суток); индуктор — падение эффекта (медленно, за 1–2 недели), с обратным сдвигом после отмены.

4. 4

   Выберите тактику: избежать сочетания при наличии альтернативы; разнести приёмы (хелаты, смолы); сменить препарат (клопидогрел и пантопразол, статин без CYP3A4, антидепрессант без CYP2D6); упреждающе снизить дозу (варфарин с амиодароном, дигоксин с амиодароном или верапамилом, литий с тиазидами).

5. 5

   Организуйте контроль: МНО через 3–5 суток, концентрации (такролимус, дигоксин, литий, теофиллин), функция почек, симптомы токсичности.

6. 6

   Учитывайте длительное действие виновника (амиодарон — недели после отмены) и отсрочку индукции при старте и отмене индуктора.

7. 7

   Проверьте дополнительные факторы: курение (индукция CYP1A2), грейпфрутовый сок, зверобой, функция печени и почек, сопутствующие нефротоксичные препараты.

8. 8

   Зафиксируйте решение и предупредите пациента о симптомах и о необходимости сообщать о новых препаратах; при тяжёлых реакциях сообщите о них в систему фармаконадзора.

Типичные ошибки

1. Разводить приёмы там, где механизм — ферментный или транспортёрный. Разведение помогает при хелатах и смолах, но не при ИПП или ингибиторах P-гликопротеина.
2. Не снижать дозу варфарина при добавлении амиодарона, флуконазола, метронидазола. МНО растёт, возможны кровотечения.
3. Забывать про отсрочку индукции и про обратный эффект после отмены индуктора. Эффект падает через дни и недели, токсичность возникает при отмене.
4. Сочетать статин с кларитромицином, итраконазолом, циклоспорином. Рабдомиолиз.
5. Назначать омепразол или эзомепразол больным на клопидогреле. Ослабление антиагрегантного эффекта.
6. Не учитывать курение. Индукция CYP1A2; при отказе от курения концентрации теофиллина и клозапина растут.
7. Назначать НПВС больным на литии, метотрексате, ингибиторах АПФ с диуретиками. Токсичность лития, метотрексата, острое повреждение почек.
8. Считать вытеснение из связи с белками самостоятельной причиной. Ищите сопутствующее подавление метаболизма или выведения.
9. Игнорировать длительное действие амиодарона. Взаимодействие сохраняется неделями после отмены.
10. Принимать «все КОК плюс любой антибиотик» за доказанное взаимодействие, а индукторы — за безопасные. Обратное верно: значимы индукторы.