Drug Transporters and Interactions

Определение

Транспортёры лекарственных средств — трансмембранные белки, которые избирательно переносят лекарства и их метаболиты (а также эндогенные вещества) через клеточные мембраны. Они работают на каждом этапе фармакокинетики:

• в кишечнике определяют всасывание и биодоступность;
• на гистогематических барьерах (гематоэнцефалический, плацентарный) — проникновение препаратов в мозг и к плоду;
• в печени и почках — захват препарата клеткой и выведение в желчь и мочу.

Клиническая важность: транспортёр можно заблокировать или индуцировать другим препаратом, и тогда концентрация субстрата в крови меняется в разы без участия ферментов метаболизма. Транспортёры часто работают «в паре» с ферментом цитохрома P450 (особенно CYP3A4), и потому большинство взаимодействий этого рода затрагивает оба механизма сразу. Метаболическая часть разобрана в Drug Metabolism and Cytochrome P450, выведение — в Drug Elimination and Clearance; здесь описано, как устроены переносчики и как они вызывают взаимодействия.

Два суперсемейства

ABC-транспортёры (ATP-binding cassette) — первично-активные эффлюксные насосы: используют энергию гидролиза АТФ, чтобы выкачивать препарат из клетки (в просвет кишки, в желчь, в мочу, обратно в кровь из мозга). Ключевые представители: P-гликопротеин (P-gp, MDR1, ABCB1), BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2), MRP2 (ABCC2).

SLC-транспортёры (solute carrier) — переносчики за счёт облегчённой диффузии или вторично-активного транспорта (симпорт/антипорт с ионами); могут как захватывать препарат в клетку (инфлюкс), так и выводить его. Ключевые представители: OATP (кодируются генами SLCO), OAT и OCT (SLC22A), MATE (SLC47A).

Международный консорциум по транспортёрам считает обязательным изучение нового препарата по основной панели: P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1/3, OCT2, MATE1/MATE2-K.

Где что находится

Ткань	Мембрана	Транспортёры	Роль
Кишечник (энтероцит)	апикальная (в просвет)	P-gp, BCRP, MRP2	возвращают препарат в просвет, снижают биодоступность
	апикальная (захват)	OATP2B1	захват препарата из просвета
Печень (гепатоцит)	базолатеральная (синусоид)	OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2	захват препарата из портальной крови
	апикальная (в желчь)	P-gp, BCRP, MRP2, MATE1	выведение в желчь
Почка (проксимальный каналец)	базолатеральная	OAT1, OAT3, OCT2	захват из крови
	апикальная (в мочу)	P-gp, BCRP, MRP2/4, MATE1, MATE2-K	секреция в мочу
Гематоэнцефалический барьер	люминальная	P-gp, BCRP	выкачивают препарат из мозга в кровь
Плацента	материнская мембрана синцитиотрофобласта	P-gp, BCRP, MRP	защита плода

P-гликопротеин

Самый изученный эффлюксный насос. Его функция — адаптивная защита организма от ксенобиотиков. Он есть в кишечнике, печени, почках, на гематоэнцефалическом барьере и в плаценте.

Типичные субстраты:

• сердечно-сосудистые: дигоксин, верапамил, дилтиазем, талинолол, карведилол, амиодарон;
• антикоагулянты: дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан;
• статины: аторвастатин, симвастатин;
• иммунодепрессанты и цитостатики: циклоспорин, такролимус, паклитаксел, винкристин, доксорубицин;
• противовирусные и антибиотики: ритонавир, индинавир, макролиды;
• другие: лоперамид, фексофенадин.

Ингибиторы (повышают концентрацию субстратов): амиодарон, верапамил, хинидин, дронедарон; кларитромицин, эритромицин; азольные противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, позаконазол); циклоспорин, ритонавир; грейпфрутовый сок.

Индукторы (снижают концентрацию субстратов): рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя.

Связь с CYP3A4. В стенке кишки P-gp и CYP3A4 работают согласованно: P-gp возвращает всосавшийся препарат в просвет, давая ферменту «второй шанс» его разрушить. Поэтому у многих препаратов эффект первого прохождения — это сумма двух механизмов. Многие нарушители одновременно влияют на оба (кларитромицин, циклоспорин, ритонавир), но с разной силой: амиодарон и хинидин — мощные ингибиторы P-gp, но слабые ингибиторы CYP3A4.

Эффекты P-gp-блокады: в кишечнике — рост биодоступности и C_max, в почках и печени — падение секреции и выведения; на ГЭБ — проникновение в мозг препаратов, которые обычно туда не попадают.

Другие переносчики

OATP1B1/1B3 — захват в печень

Печёночно-специфичные переносчики органических анионов (в основном крупных, больше 400 Да). Захватывают в гепатоцит статины, репаглинид, бозентан, метотрексат. От них зависит и плазменная экспозиция, и доставка препарата к месту действия (статины действуют в печени). Ингибиторы: циклоспорин, гемфиброзил, рифампицин (однократная доза), ингибиторы протеазы вируса гепатита C.

BCRP

Эффлюксный насос в кишечнике, канальцах, почке, ГЭБ, плаценте. Субстраты: розувастатин, сульфасалазин, метотрексат, топотекан. Ингибиторы во многом совпадают с ингибиторами OATP1B.

MRP2

Выводит в желчь конъюгаты (глюкурониды, сульфаты, соединения с глутатионом), метотрексат, конъюгированный билирубин. Ингибируют циклоспорин, пробенецид.

Почки: захват и секреция

Активная канальцевая секреция идёт в два этапа:

1. Захват из крови через базолатеральную мембрану: анионы (метотрексат, β-лактамы, НПВП, диуретики, тенофовир, ацикловир) — через OAT1/OAT3; катионы (метформин, цисплатин, креатинин) — через OCT2.
2. Выход в мочу через апикальную мембрану: MATE1, MATE2-K, P-gp, MRP4.

Пара OCT2 → MATE1/MATE2-K — основной путь почечной секреции катионных препаратов.

Клинически значимые взаимодействия

Дигоксин и ингибиторы P-gp

Дигоксин выводится почками фильтрацией и секрецией при участии P-gp; всасывание в кишке тоже ограничено P-gp. Хинидин, верапамил, амиодарон и кларитромицин подавляют P-gp в кишке и почке, а нифедипин, пропранолол, клонидин и спиронолактон снижают почечную экскрецию дигоксина — концентрация дигоксина возрастает в 1,5–2 раза; для узкого терапевтического диапазона достаточно подъёма на четверть, чтобы появилась токсичность. Тактика: при добавлении амиодарона или верапамила дозу дигоксина уменьшают примерно вдвое (в пределах 30–50%) и контролируют концентрацию, ЭКГ и калий. Индукторы (рифампицин) снижают уровень дигоксина. См. Cardiac Glycosides.

Дабигатран

Дабигатрана этексилат — пролекарство и субстрат P-gp в кишке, поэтому он служит эталонным «зондом» кишечного P-gp. С сильными ингибиторами (дронедарон, системный кетоконазол) экспозиция резко растёт — риск кровотечений; с индукторами (рифампицин, зверобой) концентрация падает до неэффективной — риск тромбоэмболий и инсульта. Эти пары либо запрещены, либо требуют снижения дозы по инструкции. См. Direct Oral Anticoagulants.

Статины

Из-за OATP1B1 и BCRP-зависимости статинов сочетание с мощными ингибиторами этих переносчиков резко повышает системную концентрацию статина и риск миопатии и рабдомиолиза:

• циклоспорин — ингибитор OATP1B, CYP3A и P-gp/BCRP одновременно: AUC статинов растёт многократно;
• гемфиброзил (и его глюкуронид) — ингибитор OATP1B1 и CYP2C8.

Максимальные (более чем двукратные) транспортёрные взаимодействия в сводном анализе консорциума касались именно статинов и ингибиторов OATP1B/BCRP/CYP3A4. Практически: при необходимости сочетания выбирают статин, менее зависимый от этих путей, и/или ограничивают дозу (подробнее — в статьях о статинах цикла сердечно-сосудистых препаратов; общая схема — Лекарственные взаимодействия).

Метотрексат

Выводится почками при участии OAT1/3 (с вкладом MRP2 и BCRP). Пробенецид, НПВП и пенициллины снижают его почечный клиренс — растёт экспозиция и тяжёлая гематологическая и слизистая токсичность. Пробенецид, напротив, намеренно использовали, чтобы удлинить действие пенициллинов и цефалоспоринов (блок канальцевой секреции).

Метформин

Захватывается OCT2 и секретируется MATE1/MATE2-K. Циметидин ингибирует оба переносчика, снижает почечный клиренс метформина и повышает его концентрацию. Подобно действуют другие ингибиторы MATE (триметоприм, пирметамин, долутегравир, ранолазин).

«Ложный» рост креатинина

Циметидин, триметоприм и ряд других препаратов блокируют секрецию креатинина (OCT2/MATE): креатинин сыворотки растёт при неизменной СКФ. Это нужно учитывать при оценке функции почек (см. Drug Elimination and Clearance), чтобы не «лечить» почечную недостаточность, которой нет, и не отменять ценный препарат.

Лоперамид и гематоэнцефалический барьер

Лоперамид — периферический опиоид: он не вызывает центральных эффектов, потому что P-gp выкачивает его из мозга. Сочетание с ингибитором P-gp (хинидин, верапамил) приводит к проникновению в ЦНС и угнетению дыхательного центра.

Антибиотики и транспортёры

Транспортёры определяют распределение антибиотиков в тканях и пути выведения: макролиды выделяются с желчью, β-лактамы и многие другие секретируются в почках. Ингибирование секреции повышает концентрации (пенициллины с пробенецидом). Подробнее — Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics.

Фармакогенетика транспортёров

• SLCO1B1 c.521T>C (rs4149056) — сниженная функция OATP1B1. Самая изученная фармакогенетическая связь транспортёров: уменьшенный печёночный захват увеличивает плазменную экспозицию статина и риск миопатии и рабдомиолиза, особенно для симвастатина; генотип C/C связан с непереносимостью симвастатина; руководства CPIC дают генотип-зависимые рекомендации по дозам статинов. Вариант повышает экспозицию розувастатина и, в меньшей степени, правастатина.
• ABCG2 c.421C>A (rs2231142) — сниженная функция BCRP. У гомозигот AUC розувастатина растёт примерно вдвое, повышен риск мышечной токсичности, что требует более низких доз у носителей; ABCG2 связан также с реакцией на аллопуринол (аллель 421A — худший урикозурический ответ).
• SLC22A1 (OCT1) — снижение печёночного захвата повышает плазменную экспозицию суматриптана, морфина и ондансетрона; снижается действие метформина на печень без изменения плазменной концентрации.

Подробнее о принципах — в Фармакогенетика и вариабельность ответа.

Регуляторная оценка

Руководства FDA, EMA и PMDA по лекарственным взаимодействиям требуют оценить, является ли новый препарат субстратом или ингибитором основных переносчиков (P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1/3, OCT2, MATE1/MATE2-K), сначала in vitro (клетки Caco-2, трансфицированные линии) по статическим критериям; при риске — клинические исследования или физиологическое моделирование. EMA дополнительно рекомендует рассматривать OCT1 и BSEP. Регуляторы признают дигоксин эталонным зондом почечного P-gp, а дабигатран и фексофенадин — кишечного P-gp. В скрининге всё чаще используют эндогенные маркёры (креатинин, N¹-метилникотинамид для OCT2/MATE, копропорфирин I для OATP1B). Статические критерии консервативны: мало ложноотрицательных результатов, много ложноположительных.

Три клинических разбора

1. Мерцательная аритмия, дигоксин 0,25 мг/сут, добавлен амиодарон. Амиодарон подавляет P-gp в кишке (всасывание дигоксина растёт) и в почке (секреция в мочу падает). Концентрация дигоксина возрастает в 1,5–2 раза: у пациента, ранее находившегося в терапевтическом диапазоне, может появиться тошнота, брадикардия, АВ-блокада. Решение: до или в день назначения амиодарона уменьшить дозу дигоксина примерно вдвое (например, до 0,125 мг/сут), определить концентрацию через 4–5 периодов полувыведения, контролировать ЭКГ и калий. Отдельная трудность: эффект амиодарона развивается и держится долго из-за его огромного объёма распределения (см. Drug Distribution and Plasma Protein Binding), поэтому взаимодействие сохраняется после отмены.

2. Трансплантация, циклоспорин, добавлен симвастатин. Циклоспорин блокирует сразу OATP1B1, CYP3A4 и P-gp/BCRP: статин не попадает в гепатоцит, его концентрация в крови вырастает многократно, а печёночный эффект ослабевает. Результат — миалгии, рост креатинфосфокиназы, рабдомиолиз с риском острого повреждения почек. Решение: не использовать симвастатин (и аторвастатин в высоких дозах) на фоне циклоспорина; выбрать статин, менее зависимый от этих путей, в ограниченной дозе, объяснить пациенту, что делать при мышечных симптомах, и контролировать КФК. Если миопатия возникла без явной причины, проверьте генотип (SLCO1B1, ABCG2).

3. Ревматоидный артрит, метотрексат; боль, назначен ибупрофен; присоединился амоксициллин. Метотрексат активно секретируется в почечных канальцах через OAT1/OAT3. НПВП и пенициллины конкурируют за эти переносчики, снижают клиренс метотрексата и повышают его экспозицию: риск миелосупрессии, мукозита, поражения почек. Решение: не сочетать с пробенецидом (самое сильное влияние), по возможности избегать НПВП и пенициллинов на курсе высоких доз метотрексата, при низких дозах — контролировать общий анализ крови и креатинин, обсуждать замену анальгетика или антибиотика.

Алгоритм проверки транспортёрного взаимодействия

1. 1

   Определите, зависит ли препарат от переносчика: дигоксин, дабигатран, статины, метотрексат, метформин, лоперамид, иммунодепрессанты — по умолчанию да.

2. 2

   Найдите в списке назначений ингибиторы и индукторы P-gp, OATP1B, BCRP, OAT и OCT/MATE (амиодарон, верапамил, хинидин, кларитромицин, азолы, циклоспорин, гемфиброзил, пробенецид, циметидин, триметоприм, рифампицин, зверобой).

3. 3

   Оцените направление эффекта: ингибитор повышает концентрацию субстрата и риск токсичности; индуктор снижает её и риск неэффективности.

4. 4

   Примите решение: избегать пары, заменить один из препаратов, снизить дозу (дигоксин с амиодароном — примерно вдвое) или добавить контроль (концентрация, ЭКГ, МНО, креатинин, КФК).

5. 5

   Для дабигатрана с сильными ингибиторами P-gp и индукторами следуйте ограничениям инструкции; при необходимости выберите антикоагулянт, менее зависимый от P-gp.

6. 6

   Для статинов с циклоспорином и гемфиброзилом учитывайте OATP1B1/BCRP: ограничьте дозу или выберите другой статин или другой фибрат.

7. 7

   Не принимайте рост креатинина при циметидине и триметоприме за ухудшение функции почек до проверки СКФ другим способом.

8. 8

   Если ответ необычно сильный или слабый, подумайте о генотипе: SLCO1B1 (статины), ABCG2 (розувастатин, аллопуринол).

9. 9

   Помните о «двойных» нарушителях (CYP3A4 + P-gp): при отмене индуктора или добавлении ингибитора эффект наступает в разные сроки (ингибирование — быстро, индукция — за дни и недели).

Типичные ошибки

1. Объяснять взаимодействие только ферментами. Многие пары (дигоксин + амиодарон, дабигатран + дронедарон) обусловлены переносчиками.
2. Не снижать дозу дигоксина при добавлении амиодарона или верапамила. Риск гликозидной интоксикации.
3. Назначать дабигатран с рифампицином или зверобоем. Эффект исчезает — риск тромбоэмболий.
4. Сочетать циклоспорин или гемфиброзил со статином без коррекции. Риск рабдомиолиза.
5. Не учитывать пробенецид, НПВП и пенициллины при метотрексате. Токсичность костного мозга и слизистых.
6. Принимать рост креатинина при циметидине и триметоприме за поражение почек. Это конкуренция за секрецию.
7. Игнорировать грейпфрутовый сок и зверобой как «безобидные» средства. Они влияют и на ферменты, и на P-gp.
8. Забывать про ГЭБ. Ингибиторы P-gp позволяют лоперамиду действовать в ЦНС.
9. Не учитывать генотип при необъяснимой миопатии на статине. SLCO1B1 и ABCG2.
10. Предполагать, что инструкция перечислила все пары. Многие транспортёрные взаимодействия описаны только в литературе.