Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril — Comparison and Dosing

Определение

Эффект ингибиторов АПФ в основном классовый (ACE Inhibitors), поэтому выбор между эналаприлом, лизиноприлом, периндоприлом и рамиприлом определяется удобством режима, показаниями, подтверждёнными для каждого препарата, и переносимостью, а не доказанным превосходством. Главные практические различия: статус пролекарства (лизиноприл не пролекарство), кратность приёма, отношение остаточной концентрации к пиковой и показания с наибольшей доказательной базой.

Фармакокинетика и кратность приёма

Все четыре препарата выводятся преимущественно почками. Эффективный период накопления эналаприлата около 11 ч; у периндоприлата длинный терминальный период (30–120 ч) из-за связывания с тканевым АПФ, но функциональный период полувыведения 3–10 ч.

Препарат	Пролекарство	Активная форма	Время пика	Длительность	Обычная кратность
Эналаприл	Да	Эналаприлат	3–4 ч	18–30 ч	1–2 раза в сутки (два раза при сердечной недостаточности)
Лизиноприл	Нет	Лизиноприл	~6–7 ч	18–30 ч	Один раз в сутки
Периндоприл	Да	Периндоприлат	3–7 ч	24 ч	Один раз в сутки
Рамиприл	Да	Рамиприлат	3–6 ч	24 ч	1–2 раза в сутки (два при сердечной недостаточности)

Отношение остаточной концентрации к пиковой. Для ровного 24-часового контроля нужно отношение около 50 % и выше: у рамиприла оно стабильно выше порога (50–63 %), у эналаприла (40–64 %), лизиноприла (30–70 %) и периндоприла (около 35 %) более вариабельно и в среднем около или ниже 50 %. У лизиноприла отношение выше, чем у эналаприла (0,65 против 0,48), и действие дольше. По инструкциям рамиприла и эналаприла остаточный эффект составляет около 50–60 % пика, и некоторым пациентам нужен приём два раза в сутки.

Коррекция при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин

Препарат	Рекомендация
Эналаприл	Начало 2,5 мг/сут; титровать до максимума 40 мг/сут; принимать после диализа
Лизиноприл	Требуется коррекция; обычное начало 2,5–5 мг/сут
Периндоприл	По инструкции не рекомендуется при клиренсе <30
Рамиприл	При клиренсе <40 около 25 % обычной дозы; начало 1,25 мг/сут (максимум 5 мг при гипертензии; 2,5 мг два раза при сердечной недостаточности)

Расположение эналаприла/эналаприлата близко к норме, пока СКФ не снижается до ≤30 мл/мин; ниже уровни растут (Renal Impairment and Drug Dosing).

Подтверждённые показания по препаратам

• Эналаприл: наиболее сильная база при сердечной недостаточности. При тяжёлой (IV класс) недостаточности снижает смертность за 6 месяцев (с 44 до 26 %); при хронической снижает смерть примерно на 11–16 % и госпитализации по поводу декомпенсации примерно на 30 %; при бессимптомной дисфункции левого желудочка уменьшает риск сердечной недостаточности или смерти примерно на 29 %.
• Лизиноприл: острый инфаркт миокарда (начинают в первые 24 часа), сердечная недостаточность (высокие дозы эффективнее низких), гипертензия; по эффективности при гипертензии сопоставим с хлорталидоном и амлодипином.
• Рамиприл: у больных высокого риска 10 мг/сут снижают сочетание сердечно-сосудистой смерти, инфаркта и инсульта примерно на 22 %; после инфаркта с клиническими признаками сердечной недостаточности снижают общую смертность примерно на 27 %.
• Периндоприл: при стабильной ишемической болезни 8 мг снижают сердечно-сосудистую смерть, инфаркт и остановку сердца примерно на 20 %; после инсульта или ТИА (с индапамидом или без) снижает риск повторного инсульта; при диабете 2 типа в комбинации с индапамидом уменьшает макро- и микрососудистые осложнения; у лиц 80 лет и старше (индапамид ± периндоприл) снижает инсульт примерно на 30 %, сердечную недостаточность на 64 % и общую смертность на 21 %.

Классовый эффект или различия? При сердечной недостаточности разные препараты класса дают сходное снижение смертности и госпитализаций. Прямых сравнений «ингибитор против ингибитора» по смертности мало. Самое воспроизводимое различие — более длительное действие лизиноприла по сравнению с эналаприлом.

Механизм и фармакодинамика

Все четыре препарата блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и тем самым:

• расширяют артериолы и снижают венозный тонус (снижаются пред- и постнагрузка);
• уменьшают выработку альдостерона, что даёт умеренный натрийурез и задержку калия;
• тормозят распад брадикинина: рост брадикинина усиливает вазодилатацию через оксид азота и простагландины, но объясняет кашель и ангионевротический отёк.

Почки. Преимущественное расширение выносящей артериолы снижает давление в капиллярах клубочка, слегка уменьшает СКФ при росте почечного кровотока. Это основа антипротеинурического и нефропротективного действия и одновременно причина ожидаемого подъёма креатинина. Рост креатинина до 30 % от исходного, который стабилизируется, приемлем; прогрессирующий рост говорит о стенозе почечной артерии или гиповолемии.

Сердце. Регресс гипертрофии левого желудочка и торможение ремоделирования после инфаркта.

Фармакодинамика препаратов одинакова, различаются фармакокинетика (см. ниже) и набор исследований, на которых основаны показания.

Сравнительная фармакокинетика

Препарат	Активная форма	Биодоступность	Ткань и тропность к АПФ	Путь выведения
Эналаприл	эналаприлат (пролекарство)	около 60 %	умеренная	почки
Лизиноприл	сам препарат, не пролекарство	около 25–30 %	гидрофилен, тканевое проникновение минимально	почки в неизменённом виде
Периндоприл	периндоприлат (пролекарство)	высокая; периндоприлат около 95 % связан с АПФ	высокое сродство к тканевому АПФ	почки
Рамиприл	рамиприлат (пролекарство)	около 55–65 %	высокое сродство к тканевому АПФ	почки

• У эналаприлата выражена насыщаемая фаза связывания с АПФ; период накопления при повторных приёмах около 11 часов. У рамиприлата эффективный период 13–17 часов, терминальный более 50 часов за счёт прочного связывания с тканью.
• Высокое тканевое сродство периндоприлата и рамиприлата считают клинически умеренным преимуществом для сосудов и миокарда; убедительного превосходства по исходам прямые сравнения не показали.
• Печёночная недостаточность. Активация эналаприла, периндоприла и рамиприла идёт в печени (эстеразы) и замедляется; лизиноприлу биоактивация не нужна, поэтому он предпочтительнее.
• Почечная недостаточность. Лизиноприл, целиком выводимый почками, накапливается наиболее предсказуемо; для эналаприлата кинетика сохранена до СКФ около 30 мл/мин, ниже растут пиковые и остаточные концентрации (коррекции — в разделе выше).

Нежелательные реакции

Основные нежелательные реакции класса:

• Сухой кашель: от 5 до 35 % в зависимости от популяции (объединённо для эналаприла около 11,5 %; риск выше, чем при плацебо, примерно в 2,7 раза), классовый эффект, обусловлен брадикинином, чаще у азиатов. Кашель не исчезает при смене ингибитора АПФ; при непереносимости переходят на блокатор рецепторов ангиотензина.
• Артериальная гипотензия: гипотензия первой дозы, особенно при гиповолемии и приёме диуретиков (риск примерно вдвое выше, чем при плацебо).
• Гиперкалиемия: риск выше, чем при плацебо, примерно на четверть.
• Рост креатинина: до 30 % приемлем при стабилизации.
• Ангионевротический отёк: 0,1–0,7 %, чаще у людей африканского происхождения, потенциально смертелен; может появиться через годы после начала (порядка 1 случая на 500 пациентов в год при длительном приёме).
• Реже: нейтропения, сыпь, нарушение вкуса (чаще у сульфгидрильных препаратов, например каптоприла) и фетотоксичность.

Противопоказания

• Беременность (расширенно — в разделе об особых группах); планирование беременности.
• Ангионевротический отёк на ингибитор АПФ в анамнезе и наследственный ангионевротический отёк.
• Двусторонний стеноз почечных артерий (или стеноз артерии единственной почки).
• Одновременный приём сакубитрила/валсартана: нельзя сочетать, после отмены ингибитора АПФ интервал 36 часов (Sacubitril Valsartan ARNI).
• Алискирен у больных сахарным диабетом (Aliskiren and ACE2 Therapies).

Взаимодействия

• НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2): ослабляют гипотензивный эффект и повышают риск острого повреждения почек, особенно у пожилых и при гиповолемии.
• Калийсберегающие диуретики, препараты калия, блокаторы рецепторов ангиотензина, триметоприм, алискирен: гиперкалиемия и острое повреждение почек.
• Литий: снижение клиренса и токсичность; контроль концентрации.
• Препараты золота (ауротиомалат): нитритоидные реакции — гиперемия лица, тошнота, гипотензия.
• Ингибиторы mTOR, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, сакубитрил: повышают риск ангионевротического отёка.
• Диуретики: усиливают гипотензию первой дозы (при необходимости временно уменьшить дозу диуретика) (Thiazide and Thiazide-Like Diuretics).

Особые группы

• Беременность. Противопоказаны во всех триместрах (дисгенезия почек плода, олигогидрамнион, гипоплазия черепа и лёгких, задержка роста, анурическая почечная недостаточность новорождённого, смерть); отменяют до зачатия или сразу при его выявлении (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).
• Лактация. Совместимыми считают эналаприл, каптоприл и беназеприл; предпочтителен эналаприл (Medication Safety During Lactation).
• Дети. Установленный режим есть у эналаприла (0,08 мг/кг один раз в сутки).
• Пожилые. Выше риск гипотензии первой дозы, нарушения функции почек и гиперкалиемии — начинают с низкой дозы.
• Печень. Предпочтителен лизиноприл (см. выше).
• Диализ. При гемодиализе с полиакрилонитрильными мембранами AN69 ингибиторы АПФ могут вызывать анафилактоидные реакции (брадикинин) — сочетание избегают.

Кашель

Кашель — классовый эффект. Внутри класса кашель несколько чаще связывают с рамиприлом и лизиноприлом, реже — с периндоприлом и эналаприлом, однако различия невелики и перекрываются, поэтому смена препарата из-за кашля ненадёжна; при кашле обычно переходят на блокатор рецепторов ангиотензина. Высокое сродство периндоприла к тканевому АПФ связывают с меньшей частотой кашля в реальной практике.

Стартовые и поддерживающие дозы

Препарат	Гипертензия	Сердечная недостаточность
Эналаприл	Начало 5 мг в сутки; максимум 40 мг/сут	Начало 2,5 мг два раза → цель до 10–20 мг два раза
Лизиноприл	Начало 10 мг в сутки; максимум 40 мг	Начало 5 мг → до 40 мг в сутки (после инфаркта 5 мг, затем титрование)
Периндоприл (эрбумин)	Начало 4 мг в сутки; максимум 16 мг; при ишемической болезни 4 → 8 мг	Показание «сердечная недостаточность» в американской инструкции отсутствует
Рамиприл	Начало 2,5 мг в сутки; диапазон 2,5–20 мг; ступенчатая схема 2,5 → 5 → 10 мг	Начало 2,5 мг два раза → 5 мг два раза (после инфаркта с сердечной недостаточностью)

Пожилые. Периндоприл эрбумин: 2 мг один раз в сутки в первую неделю, затем 4 мг, затем 8 мг при переносимости (у пожилых уровни в плазме примерно вдвое выше). В гериатрической схеме подбора предлагаются стартовые дозы: эналаприл и лизиноприл 2,5 мг/сут, рамиприл 1,25 мг/сут, периндоприл 2 мг через день при выраженной почечной недостаточности. Ингибиторы АПФ — препараты выбора у пожилых с гипертензией при сердечной недостаточности, диабете или хронической болезни почек (Фармакотерапия у пожилых).

Периндоприл: соли и комбинации

Соли периндоприла аргинин и эрбумин (трет-бутиламин) биоэквивалентны; аргининовая соль примерно на 50 % более термостабильна (срок годности 2 → 3 года). Эквивалентные дозы: периндоприла аргинин 5 мг = эрбумин 4 мг; аргинин 10 мг = эрбумин 8 мг.

Периндоприл — ингибитор АПФ, наиболее развитый в комбинациях: периндоприл/индапамид (двойная) и периндоприл/индапамид/амлодипин (тройная однотаблеточная); амлодипин уменьшает отёки и кашель, индапамид метаболически нейтрален. В когортах тройной комбинации снижение систолического/диастолического давления около 22–25/11 мм рт. ст., доля контроля 73–82 %. Объединённый анализ исследований на основе индапамида (в основном с периндоприлом) показал снижение общей смертности на 15 %, сердечно-сосудистой на 21 %, инсультов на 27 %. Американский препарат периндоприл/амлодипин изъят с рынка по коммерческим причинам.

Замена одного ингибитора АПФ на другой

Поскольку эффект классовый, замена выполняется по переносимости (например, кашель) или по формуляру/удобству; дозы подбирают по эквивалентным диапазонам каждого препарата; креатинин и калий проверяют через ~1 неделю после любой замены и повышения дозы, ожидая снижения СКФ до ~25 %. При кашле замена внутри класса часто неэффективна, обычно предпочтителен блокатор рецепторов (Angiotensin Receptor Blockers).

Рекомендуемый выбор по показанию

Показание	Предпочтительный препарат и обоснование
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса	Эналаприл (наиболее сильная база, два раза в сутки); рамиприл или лизиноприл допустимы
После инфаркта с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью	Рамиприл или лизиноприл
Стабильная ишемическая болезнь или высокий риск при сохранной функции	Рамиприл или периндоприл
Вторичная профилактика инсульта	Периндоприл + индапамид
Диабет 2 типа, снижение риска	Периндоприл/индапамид
Гипертензия у лиц ≥80 лет	Индапамид ± периндоприл
Неосложнённая гипертензия, простота	Лизиноприл (один раз в сутки, не пролекарство, дёшев)

Эналаприл, лизиноприл, рамиприл и периндоприл эрбумин доступны как генерики; лизиноприл и эналаприл — наиболее доступные и обычно самые дешёвые.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание и найдите препарат с лучшей доказательной базой (сердечная недостаточность — эналаприл, рамиприл, лизиноприл; ишемическая болезнь — рамиприл, периндоприл; инсульт и диабет — периндоприл/индапамид).

2. 2

   Учтите функцию почек и возраст: коррекция при клиренсе <30–40 мл/мин, старт с меньших доз у пожилых.

3. 3

   Выберите кратность приёма: рамиприл, лизиноприл, периндоприл — раз в сутки; эналаприл и рамиприл при сердечной недостаточности — два раза.

4. 4

   Назначьте стартовую дозу и титруйте до целевой, доказанной клинически.

5. 5

   Через 1–4 недели проверьте креатинин и калий.

6. 6

   При кашле перейдите на блокатор рецепторов ангиотензина, а не на другой ингибитор АПФ.

7. 7

   При необходимости замены рассчитайте эквивалентную дозу, сохраняя контроль креатинина и калия.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 80 лет, гипертензия 168/90, СКФ 45. Начинают периндоприл 2 мг (эрбумин) один раз в сутки с повышением до 4–8 мг или комбинацию периндоприл/индапамид по данным HYVET; креатинин и калий через 1–2 недели.

Ситуация 2. Мужчина 58 лет, сердечная недостаточность, фракция выброса 30 %. Эналаприл 2,5 мг два раза в сутки с повышением до 10–20 мг два раза; при невозможности — рамиприл или лизиноприл; целевая доза, а не стартовая.

Ситуация 3. Пациент на рамиприле 10 мг жалуется на кашель. Замена на другой ингибитор АПФ ненадёжна (доверительные интервалы перекрываются), предпочтительно перейти на блокатор рецепторов ангиотензина.

Типичные ошибки

1. Думать, что один ингибитор АПФ значительно лучше другого без учёта доказательной базы по показанию.
2. Назначать эналаприл раз в сутки при сердечной недостаточности.
3. Менять ингибитор АПФ при кашле вместо блокатора рецепторов.
4. Не корректировать эналаприл, лизиноприл, рамиприл при клиренсе <30–40.
5. Назначать периндоприл при клиренсе <30 мл/мин вопреки инструкции.
6. Путать дозы периндоприла аргинин и эрбумин.
7. Останавливаться на стартовой дозе при сердечной недостаточности.
8. Не проверять креатинин и калий после замены.
9. Назначать лизиноприл без учёта кратности и длительности.
10. Игнорировать комбинации периндоприла с индапамидом там, где есть исходы.