Sacubitril/Valsartan (ARNI)

Определение

Сакубитрил/валсартан — первый в классе комбинированный препарат «ингибитор неприлизина и блокатор рецепторов ангиотензина» (ARNI, ранее LCZ696, Энтресто): пролекарство-ингибитор неприлизина сакубитрил и БРА валсартан в натриевом надмолекулярном комплексе 1:1. Показан для снижения сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций при хронической сердечной недостаточности и у детей от 1 года с симптомной систолической дисфункцией. Препарат одновременно усиливает систему натрийуретических пептидов и подавляет ренин-ангиотензиновую систему (ARBs Losartan Valsartan Candesartan Telmisartan, Pharmacotherapy in Heart Failure).

Фармакокинетика

• Пик концентрации: сакубитрил 0,5 ч, LBQ657 2 ч, валсартан 1,5 ч; абсолютная биодоступность сакубитрила ≥60 %.
• Валсартан в составе препарата более биодоступен: дозы 26/51/103 мг соответствуют 40/80/160 мг обычных таблеток валсартана.
• Метаболизм: сакубитрил → LBQ657 эстеразами; валсартан минимально метаболизируется; вклад CYP450 минимален, взаимодействия на уровне CYP не ожидаются.
• Периоды полувыведения: сакубитрил ~1,4 ч, LBQ657 ~11,5 ч, валсартан ~9,9 ч; равновесие за 3 суток, LBQ657 накапливается примерно в 1,6 раза — основа приёма два раза в сутки.
• Связывание с белками 94–97 %; объём распределения ~103 л (сакубитрил), ~75 л (валсартан).
• Выведение: сакубитрил (в основном как LBQ657) 52–68 % почками и 37–48 % с калом; валсартан ~13 % почками, ~86 % с калом.
• Сакубитрил in vitro ингибирует OATP1B1/OATP1B3; пища клинически значимого влияния не имеет.

Сакубитрил — пролекарство: эстеразы быстро превращают его в активный ингибитор неприлизина LBQ657 (сакубитрилат); валсартан — вторая составляющая. Максимальные концентрации: сакубитрил через 0,5 часа, LBQ657 около 2 часов, валсартан 1,5 часа; равновесие достигается за 3 дня, накапливается только LBQ657 (примерно в 1,6 раза). Биодоступность сакубитрила не менее 60 %; валсартан в этом препарате биодоступнее обычного (26/51/103 мг соответствуют 40/80/160 мг обычного валсартана). Пища клинически значимо не влияет. Связывание с белками 94–97 %. Периоды полувыведения: сакубитрил около 1,4 часа, LBQ657 около 11,5 часа, валсартан около 9,9 часа. Через почки выводится около 52–68 % сакубитрила (в основном как LBQ657), валсартан — преимущественно с жёлчью (около 86 % с калом). Экспозиция LBQ657 растёт при снижении функции почек (в 2,3–3,3 раза).

Механизм

Сакубитрил гидролизуется эстеразами до активного LBQ657 (сакубитрилата), который ингибирует неприлизин — нейтральную эндопептидазу, разрушающую натрийуретические пептиды и другие вазоактивные пептиды; валсартан одновременно блокирует AT₁-рецептор.

• Потенцируемые субстраты неприлизина: натрийуретические пептиды (ANP, BNP, CNP), брадикинин, субстанция P, адреномедуллин и др. — натрийурез и диурез, вазодилатация, антипролиферативное и антиремоделирующее действие. Ангиотензин II — тоже субстрат неприлизина, поэтому валсартан предотвращает активацию ренин-ангиотензиновой системы, которая возникла бы при одном ингибировании неприлизина.
• Меньший риск ангионевротического отёка, чем у омапатрилата: LBQ657 не ингибирует аминопептидазу P.
• Амилоид-β: неприлизин вносит значительный вклад (до ~50 %) в клиренс церебрального амилоида-β, что вызывает теоретическое опасение; однако LBQ657 проникает через гематоэнцефалический барьер ограниченно (~0,28 % в ликворе), эффект на когнитивную функцию оценивается отдельно.

Показания

• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса: класс I, заменяет ингибитор АПФ или БРА при хронической симптомной недостаточности.
• Фракция выброса ниже нормальной (умеренно сниженная и сохранная): польза особенно при ≤60 % и у женщин; данные поддерживают применение у больных с недавним ухудшением или госпитализацией.
• Острая декомпенсация: начало в стационаре при стабильной гемодинамике (систолическое давление ≥100 мм рт. ст., эуволемия, без внутривенных вазодилататоров и инотропов).
• Дети от 1 года с симптомной систолической дисфункцией левого желудочка.

Дозы

Таблетки 24/26, 49/51 и 97/103 мг (для детей — гранулы). Стандартная начальная доза взрослым — 49/51 мг два раза в сутки с удвоением каждые 2–4 недели до цели 97/103 мг два раза в сутки.

Исходная терапия или состояние	Старт (два раза в сутки)	Цель (два раза в сутки)
Высокие дозы ингибитора АПФ (>эналаприл 10 мг/сут) или БРА (>валсартан 160 мг/сут)	49/51 мг	97/103 мг
Низкие и средние дозы ингибитора АПФ или БРА либо не получал их	24/26 мг	97/103 мг
Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ <30)	24/26 мг	97/103 мг
Умеренная печёночная недостаточность (класс B по Чайлду–Пью)	24/26 мг	97/103 мг
Возраст ≥75 лет	24/26 мг	97/103 мг

При СКФ 30–59 коррекции нет; данных при СКФ <20 мало. При тяжёлой печёночной недостаточности (класс C) препарат противопоказан. У детей дозы зависят от массы тела (например, <40 кг: 1,6 мг/кг на старте → 3,1 мг/кг; ≥50 кг — как у взрослых), титрование каждые 2 недели.

36-часовой перерыв после ингибитора АПФ

Препарат противопоказан с ингибиторами АПФ; при переходе с ингибитора АПФ требуется перерыв 36 часов до первой дозы (перекрытие потенцирования брадикинина и ангионевротический отёк). При переходе с БРА перерыв не нужен (ACE Inhibitors).

Клиническая польза

• Хроническая сердечная недостаточность, фракция выброса ≤40 %: по сравнению с эналаприлом снижает сердечно-сосудистую смерть или госпитализацию на 20 % (сердечно-сосудистую смерть на 20 %, общую смертность на 16 %).
• Стабилизированная острая декомпенсация: сильнее снижает NT-proBNP (−46,7 % против −25,3 % у эналаприла) и реже приводит к повторным госпитализациям (примерно на 44 %).
• Острая сердечная недостаточность после стабилизации, включая не получавших ингибиторов АПФ и БРА: начало в стационаре или рано после выписки осуществимо и безопасно.
• Сердечная недостаточность с фракцией выброса ≥45 %: по сравнению с валсартаном достоверного снижения первичной точки нет (снижение около 13 %); польза выражена у женщин и при фракции <57 %. Сводные данные показывают пользу и у больных с фракцией выброса ниже нормальной, с ослаблением при фракции выше ~60 %.
• Фракция выброса >40 %: сильнее снижает NT-proBNP, но не улучшает тест 6-минутной ходьбы, качество жизни и класс NYHA.
• После инфаркта с дисфункцией левого желудочка: по первичной сложной точке не превосходит рамиприл.

Частота нежелательных реакций и дозирование

• По сравнению с эналаприлом: симптомная гипотензия 14,0 % против 9,2 % — самая частая; кашель 11,3 % против 14,3 %; гиперкалиемия и почечная дисфункция (повышение креатинина около 3,3 %) реже при сакубитриле/валсартане; ангионевротический отёк 0,5 % против 0,2 %, без роста тяжёлых случаев с угрозой дыхательным путям.
• Почки и печень: СКФ не менее 30 — стартовая доза не меняется, СКФ ниже 30 — начинают с 24/26 мг два раза в сутки; печёночная недостаточность класса A — без изменений, класса B — старт 24/26 мг два раза в сутки, класса C — не рекомендуется.
• Беременность: предупреждение в рамке о фетотоксичности (во втором–третьем триместрах — снижение функции почек плода, заболеваемость и смерть новорождённых), при выявлении беременности препарат отменяют. Лактация: кормление не рекомендуется (LBQ657 и валсартан переходят в молоко крыс).

BNP или NT-proBNP

Поскольку неприлизин разрушает BNP, но не NT-proBNP, на АРНИ BNP умеренно растёт, а NT-proBNP снижается; поэтому для наблюдения предпочтителен NT-proBNP. На лечении BNP растёт в среднем на ~20 % (удваивался у ~20 %), с пиком на 8–10 неделе; при этом прогностическая ценность BNP на лечении сохранялась сопоставимой с NT-proBNP, поэтому, если доступен только BNP, он остаётся пригодным для оценки риска. Выраженная почечная дисфункция также затрудняет интерпретацию натрийуретических пептидов.

Противопоказания и нежелательные реакции

• Противопоказания: одновременный ингибитор АПФ и менее 36 часов после него; ангионевротический отёк на ингибитор АПФ или БРА, наследственный или идиопатический отёк; алискирен при диабете (и при почечной недостаточности); беременность (II–III триместр); тяжёлая печёночная недостаточность (класс C), билиарный цирроз, холестаз; гиперчувствительность к компонентам.
• Ангионевротический отёк: немедленно отменить, повторно не назначать.
• Симптомная гипотензия — наиболее постоянный избыточный риск по сравнению с препаратами сравнения; осторожность при систолическом давлении <100, гиповолемии, гипонатриемии.
• Гиперкалиемия и ухудшение функции почек: в целом сопоставимо с ингибитором АПФ или БРА; избегать при калии >5,0–5,5 ммоль/л; контролировать калий и креатинин (Renal Impairment and Drug Dosing).

Взаимодействия

• при одновременном приёме ингибитора АПФ — противопоказание, 36 часов перерыва (при переходе с БРА перерыв не нужен); алискирен противопоказан при диабете и избегается при СКФ ниже 60; НПВП ухудшают функцию почек у пожилых и при гиповолемии; литий — рост концентрации и токсичность; калийсберегающие диуретики, препараты калия и заменители соли с калием повышают калий; транспортёры OATP1B1/1B3 — аторвастатин: Cmax примерно в 2 раза, площадь под кривой примерно в 1,3 раза, симвастатин не меняется; с силденафилом — только суммирование гипотензии; взаимодействий через CYP450 не ожидается (Aliskiren and ACE2 Therapies).

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (или фракция ниже нормальной, недавнее ухудшение), стабилизированная острая декомпенсация, дети от 1 года.

2. 2

   Исключите противопоказания: ингибитор АПФ в последние 36 часов, ангионевротический отёк в анамнезе, беременность, тяжёлая печёночная недостаточность, алискирен при диабете, гиперкалиемия.

3. 3

   Определите стартовую дозу: 49/51 мг два раза в сутки при высоких дозах ингибитора АПФ или БРА; 24/26 мг при низких дозах или без них, СКФ <30, классе B по Чайлду–Пью, возрасте ≥75.

4. 4

   При переходе с ингибитора АПФ выдержите 36 часов; с БРА перерыв не нужен.

5. 5

   Удваивайте дозу каждые 2–4 недели до 97/103 мг два раза в сутки или максимально переносимой.

6. 6

   Контролируйте давление, калий и креатинин; для биомаркера используйте NT-proBNP.

7. 7

   При симптомной гипотензии пересмотрите диуретики и другие гипотензивные до уменьшения АРНИ.

8. 8

   При ангионевротическом отёке отмените навсегда.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 62 лет, сердечная недостаточность, фракция выброса 28 %, принимает эналаприл 10 мг два раза в сутки, бисопролол и спиронолактон. Эналаприл отменяют, через 36 часов начинают сакубитрил/валсартан 49/51 мг два раза в сутки; через 2–4 недели 97/103 мг при давлении выше 100 и калии <5,5.

Ситуация 2. Женщина 72 лет, острая декомпенсация, стабилизирована в стационаре, ранее не получала ингибиторы АПФ и БРА, СКФ 40. Начинают с 24/26 мг два раза в сутки и титруют; контроль калия и креатинина.

Ситуация 3. Больной на АРНИ: BNP вырос с 400 до 600 пг/мл, пациент клинически стабилен. Это ожидаемый эффект ингибирования неприлизина; для оценки используют NT-proBNP, а не BNP.

Типичные ошибки

1. Не выдерживать 36 часов после ингибитора АПФ.
2. Назначать при ангионевротическом отёке в анамнезе.
3. Начинать с высокой дозы без учёта предшествующего лечения, почек, печени и возраста.
4. Ориентироваться на BNP вместо NT-proBNP.
5. Не контролировать давление, калий и креатинин.
6. Сочетать с ингибитором АПФ или алискиреном при диабете.
7. Назначать при беременности.
8. Останавливаться на минимальной дозе без попытки титрования.
9. Начинать АРНИ при систолическом давлении <100 мм рт. ст., гиповолемии или гипонатриемии без предварительной коррекции.
10. Ожидать выраженной пользы при фракции выброса выше нормальной (>60 %).