Angiotensin Receptor Blockers — Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan

Определение

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, сартаны) избирательно блокируют AT₁-рецепторы, устраняя вазоконстрикцию, секрецию альдостерона и пролиферативные эффекты ангиотензина II, не затрагивая метаболизм брадикинина (ACE Inhibitors). По влиянию на сердечно-сосудистые и почечные исходы БРА сопоставимы с ингибиторами АПФ, но переносятся лучше: телмисартан 80 мг не уступает рамиприлу 10 мг при меньшем числе отмен терапии, а сочетание БРА с ингибитором АПФ не добавляет пользы и повышает риск почечных нарушений. Все БРА имеют предупреждение в рамке о фетотоксичности и противопоказаны при беременности. Никогда не сочетать БРА с ингибитором АПФ или алискиреном. Старая обзорная заметка — Angiotensin Receptor Blockers.

Классификация

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) различаются по фармакокинетике и по нагрузке на печень и почки:

• Пролекарства (активируются в организме): лозартан (активный метаболит EXP3174), кандесартана цилексетил (активируется в стенке кишечника), олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил.
• Активные препараты: валсартан, ирбесартан, телмисартан.
• По длительности действия: лозартан — короткий период полувыведения (2 часа, метаболит 6–9 часов), телмисартан — самый длинный (около 24 часов); у остальных от 6 до 15 часов.
• По пути выведения: телмисартан более чем на 97 % выводится с желчью; лозартан, валсартан, ирбесартан — преимущественно с желчью; кандесартан, олмесартан, азилсартан — смешанно (почки и желчь).
• Особое свойство: телмисартан — единственный сартан с частичным агонизмом PPAR-γ при клинических концентрациях, но стабильного клинического выигрыша это не дало; лозартан снижает мочевую кислоту.

Фармакокинетика

• Лозартан. Пролекарство, биодоступность 33 %; период полувыведения около 2 ч; около 14 % превращается через CYP2C9/3A4 в EXP3174, который в 10–40 раз активнее и имеет период полувыведения 6–9 ч. Выведение: 35 % почки, 60 % желчь. Старт 25 мг при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности (клиренс снижен примерно на 50 %, биодоступность удваивается); при тяжёлой не изучен; коррекции по почкам нет; не удаляется диализом. Рифампицин снижает площадь под кривой лозартана и EXP3174 на 30 и 40 %, флуконазол снижает EXP3174 примерно на 40 %.
• Валсартан. Биодоступность 23 % (капсулы), период полувыведения 6 ч, 83 % выводится с желчью. Пища снижает всасывание на 40–50 %. Коррекции при лёгкой и умеренной почечной и печёночной недостаточности нет.
• Кандесартан. Пролекарство (кандесартана цилексетил), активируется в стенке кишечника. Биодоступность 15 %, период полувыведения около 9 ч; выводится с мочой (~59 % после внутривенного введения) и с калом (~36 %); при почечной недостаточности фармакокинетика меняется.
• Ирбесартан. Биодоступность 60–80 %, период полувыведения 11–15 ч, 80 % с желчью; коррекции по почкам и печени нет.
• Телмисартан. Самый длинный период полувыведения в классе — 24 ч. Более 97 % выводится с желчью — осторожность при билиарной обструкции и печёночной недостаточности. Повышает уровни дигоксина. Единственный БРА с частичным агонизмом PPAR-γ при клинических концентрациях; эти метаболические эффекты стабильно не превращались в лучшие клинические исходы.
• Олмесартан. Пролекарство, биодоступность 26 %, период полувыведения 12–14 ч; выведение 35–50 % почки, 50–65 % желчь.
• Азилсартан. Пролекарство, биодоступность 60 %, период полувыведения 12 ч; выведение 42 % почки, 55 % желчь; снижает давление сильнее других БРА.

Лозартан: биодоступность около 33 %, период полувыведения около 2 часов (EXP-3174 — 6–9 часов), примерно 35 % выводится почками и 60 % с жёлчью. Валсартан: около 6 часов, биодоступность около 23 % (капсулы), в основном с калом. Кандесартан: около 9 часов, около 42 %, около трети через почки. Телмисартан: около 24 часов, около 43 %, более 97 % с жёлчью, без значимого метаболизма CYP. Олмесартан: 12–14 часов, около 26 %. Ирбесартан: 11–15 часов (CYP2C9, неактивные метаболиты); азилсартан около 12 часов.

Механизм действия и фармакодинамика

БРА — конкурентные, но функционально необратимые («неодолимые») антагонисты рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1). Они блокируют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона и вазопрессина, почечную реабсорбцию натрия, симпатическую активацию и гипертрофию сосудов и сердца вне зависимости от пути образования ангиотензина II (через АПФ или иначе). Диссоциация препарата от рецептора очень медленная, поэтому максимальный ответ на ангиотензин II не восстанавливается даже при повышении его концентрации.

Потеря AT1-обратной связи повышает ренин и ангиотензин II, который при этом стимулирует незаблокированные рецепторы типа 2 (AT2): вазодилатация, антипролиферативное действие, апоптоз. В отличие от ингибиторов АПФ, БРА не тормозят распад брадикинина, поэтому кашель и ангионевротический отёк встречаются намного реже (ACE Inhibitors).

Особенности препаратов.

• Лозартан превращается CYP2C9 и CYP3A4 в активный метаболит EXP-3174, который в 10–40 раз сильнее и обеспечивает основную блокаду рецептора. Только лозартан обладает урикозурическим эффектом (ингибирует URAT1) и снижает мочевую кислоту.
• Телмисартан — частичный агонист PPAR-γ, что связывают с благоприятным метаболическим эффектом.
• Кандесартана цилексетил, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил — эфирные пролекарства, активируемые в стенке кишки и печени.

Эффекты. Пик снижения давления через 3–6 часов; расширение выносящей артериолы клубочка снижает внутриклубочковое давление (поэтому ожидаем обратимый подъём креатинина на 10–30 % в течение двух месяцев); снижение альдостерона (со временем возможен «ускользание»); регресс гипертрофии левого желудочка; антипротеинурическое и нефропротективное действие при диабетической и недиабетической болезни почек; натрийурез.

Показания и доказанная польза

• Гипертензия с гипертрофией левого желудочка: лозартан предпочтительнее атенолола — сильнее снижает риск инсульта при том же уровне давления и реже вызывает новый сахарный диабет; на риск инфаркта миокарда не влияет.
• Диабетическая нефропатия 2 типа с альбуминурией: лозартан и ирбесартан замедляют удвоение креатинина и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (для лозартана показано и снижение смертности); защита почек не сводится к снижению давления.
• Хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса: кандесартан и валсартан снижают сердечно-сосудистую смертность и число госпитализаций при непереносимости ингибитора АПФ; добавление БРА к ингибитору АПФ улучшает исходы, но повышает риск гиперкалиемии и гипотензии. Лозартан в дозе 150 мг эффективнее, чем 50 мг; низкая доза лозартана уступает каптоприлу.
• Постинфарктный период с дисфункцией левого желудочка: валсартан эквивалентен каптоприлу; сочетание препаратов пользы не добавляет и чаще приводит к отмене лечения (Pharmacotherapy in Heart Failure).
• Профилактика сердечно-сосудистых событий у больных высокого риска: телмисартан эквивалентен рамиприлу; сочетание БРА с ингибитором АПФ не лучше монотерапии и повышает риск почечных осложнений.

Режим дозирования

• Гипертензия: лозартан 50 мг в сутки, максимум 100 мг (по учебнику 25–100 мг в 1–2 приёма); кандесартан 16 мг, диапазон 8–32 мг; валсартан 80–320 мг; ирбесартан 150–300 мг; телмисартан 40–80 мг (по руководствам 20–80); олмесартан 20–40 мг; азилсартан 40–80 мг.
• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса: кандесартан от 4 мг до цели 32 мг в сутки; валсартан до 160 мг два раза в сутки (320 мг/сут); лозартан 150 мг (по HEAAL).
• Диабетическая нефропатия: лозартан 50 мг с повышением до 100 мг; ирбесартан 300 мг.

Противопоказания

• Беременность (предупреждение в рамке): препарат немедленно отменяют.
• Двусторонний стеноз почечных артерий.
• Гиперкалиемия (калий выше 5,5 ммоль/л).
• Одновременный приём алискирена при сахарном диабете (и его избегают при почечной недостаточности) (Aliskiren and ACE2 Therapies).
• Гиперчувствительность.

Нежелательные реакции

• Гиперкалиемия, гипотензия, острое повреждение почек — с частотой, сходной с ингибиторами АПФ; НПВС и гиповолемия повышают риск почечных осложнений.
• Кашель на уровне плацебо; при ингибиторах АПФ до 20 %, в прямых сравнениях абсолютная разница 6,7 %.
• Ангионевротический отёк: 0,11 % на БРА против 0,3 % на ингибиторах АПФ (у ингибиторов АПФ риск более чем вдвое выше).
• Спру-подобная энтеропатия на олмесартане: тяжёлая хроническая диарея, потеря массы, мальабсорбция с атрофией ворсинок при биопсии; серология на целиакию отрицательна, безглютеновая диета не помогает; 97,7 % случаев на БРА, сообщённых в FDA, связаны с олмесартаном.
• Лозартан снижает мочевую кислоту примерно на 0,3 мг/дл через ингибирование URAT1; другие БРА повышают риск подагры.
• Частота: постуральное головокружение чаще плацебо; ангионевротический отёк редок (около 0,1–0,2 %); кашель на уровне плацебо; энтеропатия, подобная спру, при олмесартане (предупреждение FDA).

Ангионевротический отёк после ингибитора АПФ

Рецидив после замены возможен: вероятный примерно в 9 %, подтверждённый примерно в 3,5 %. В большинстве случаев БРА в этой ситуации безопасны; по данным фармаконадзора отёк на БРА реже угрожает жизни. Решение принимают индивидуально после обсуждения рисков и пользы с пациентом.

Взаимодействия

Препараты, повышающие калий (калийсберегающие диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, добавки калия, триметоприм); литий — токсичность; НПВС и ингибиторы ЦОГ-2 — острое повреждение почек и ослабление гипотензивного действия; двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы не даёт пользы (в VA NEPHRON-D больше гиперкалиемии и острого повреждения почек).

• Литий: все БРА повышают его уровень — избегают.
• Лозартан: флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает образование EXP-3174 (площадь под кривой примерно на 47 %), рифампицин — примерно на 35–40 %.
• Телмисартан повышает концентрацию дигоксина.
• Двойная блокада (БРА с ингибитором АПФ): сочетание даёт больше гипотензии, почечной дисфункции и гиперкалиемии; с сакубитрилом/валсартаном БРА не сочетают (Sacubitril Valsartan ARNI).

Особые группы

Беременность

Фетопатия (олигогидрамнион, почечная недостаточность, гипоплазия костей черепа и лёгких, гибель плода) при воздействии после 20 недель. При проспективном наблюдении воздействий после 20 недель частота фетопатии была 29,2 % при БРА против 3,2 % при ингибиторах АПФ. Прекращать до зачатия или сразу при выявлении беременности (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Другие группы

• Лактация: БРА в целом не рекомендуются из-за недостатка данных; кандесартан, по рекомендациям Европейского общества кардиологов 2025 года, возможное исключение.
• Дети: лозартан разрешён с 6 лет (0,7 мг/кг, до 50 мг).
• Пожилые: экспозиция умеренно выше (например, олмесартан Cmax примерно на 14 %), клинически не значимо.
• Печень: лозартан начинают с 25 мг; осторожность при кандесартане, валсартане, телмисартане.
• Почки: контроль калия и креатинина; на кандесартан почечная недостаточность влияет, на лозартан и ирбесартан значимо нет.

Выбор: БРА или ингибитор АПФ

• Гипертензия: большие наблюдательные данные показывают равную эффективность и меньше ангионевротического отёка, кашля, панкреатита и желудочно-кишечных кровотечений на БРА.
• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса: руководства обычно предпочитают ингибитор АПФ (или АРНИ), БРА — при непереносимости ингибитора.
• Диабетическая хроническая болезнь почек с альбуминурией: подходит любой класс.
• Лозартан — при подагре или гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: гипертензия, сердечная недостаточность (непереносимость ингибитора АПФ), диабетическая нефропатия, после инфаркта, гипертрофия левого желудочка.

2. 2

   Исключите беременность и планирование беременности; двусторонний стеноз почечных артерий; гиперкалиемию.

3. 3

   Выберите препарат по доказательствам (кандесартан и валсартан — сердечная недостаточность; лозартан и ирбесартан — нефропатия; лозартан — гипертрофия и подагра; телмисартан — длительное действие).

4. 4

   Не сочетайте с ингибитором АПФ и алискиреном.

5. 5

   Начните с малой дозы у больных с гиповолемией, на диуретиках, при почечной недостаточности; при печёночной недостаточности лозартан с 25 мг.

6. 6

   Проверьте креатинин и калий через 1–4 недели; допустим рост креатинина до 30 %.

7. 7

   Следите за диареей и потерей массы при олмесартане; при ангионевротическом отёке на ингибиторе АПФ решение индивидуальное.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 60 лет с гипертензией, гипертрофией левого желудочка и подагрой: лозартан 50 мг с титрованием до 100 мг — снижение давления, регресс гипертрофии, мочевая кислота ниже.

Ситуация 2. Женщина 68 лет, сердечная недостаточность, фракция выброса 30 %, кашель на эналаприле: замена на кандесартан 4 мг с повышением до 32 мг (или на сакубитрил/валсартан), контроль креатинина и калия.

Ситуация 3. Мужчина 55 лет на олмесартане: диарея 6 недель, потеря 8 кг, антитела к целиакии отрицательны, безглютеновая диета не помогает. Это энтеропатия, связанная с олмесартаном: заменить на другой БРА.

Типичные ошибки

1. Сочетать БРА с ингибитором АПФ или алискиреном.
2. Назначать БРА при беременности и планировании.
3. Не контролировать креатинин и калий.
4. Не учитывать, что лозартан — пролекарство и зависит от CYP2C9/3A4.
5. Не снижать стартовую дозу лозартана при печёночной недостаточности.
6. Принимать валсартан в капсулах с пищей, снижая всасывание.
7. Не думать об олмесартане при хронической диарее.
8. Назначать БРА после ангионевротического отёка без обсуждения риска.
9. Применять лозартан 50 мг при сердечной недостаточности вместо целевых доз (HEAAL).
10. Сочетать с НПВС и диуретиками без контроля.