Рифамицины, фузидиевая кислота и хлорамфеникол

Определение

Эти три группы объединяет узкая, но важная ниша: препараты не используют как первую линию при обычных инфекциях, но они незаменимы при биоплёнках, туберкулёзе, тяжёлой стафилококковой инфекции и редких тяжёлых инфекциях.

• Рифамицины (рифампицин, рифабутин, рифаксимин) подавляют бактериальную РНК-полимеразу. Рифампицин действует на микобактерии, стафилококки (в том числе в биоплёнке, внутриклеточно и в фазе покоя) и менингококк (носительство); применять его в монотерапии при активной инфекции нельзя — устойчивость развивается быстро. Рифаксимин почти не всасывается из кишечника.
• Фузидиевая кислота ингибирует фактор элонгации EF-G; узкий антистафилококковый спектр (включая MRSA).
• Хлорамфеникол (левомицетин) блокирует пептидилтрансферазу 50S-субъединицы; очень широкий спектр, бактериостатичен (бактерицидно действует на менингеальные возбудители), но токсичен для костного мозга.

Спектр и «слепые зоны»

Препарат	Что покрывает	Ограничения
Рифампицин	микобактерии, стафилококки (биоплёнка, внутриклеточные формы), менингококк	быстрая устойчивость при монотерапии; не для обычных грамотрицательных инфекций
Рифаксимин	кишечные возбудители (действует в просвете кишечника)	практически не всасывается — системных инфекций не лечит
Фузидиевая кислота	стафилококки, включая MRSA	только в комбинации (быстрая устойчивость); грамотрицательные нет
Хлорамфеникол	грамположительные и грамотрицательные бактерии, анаэробы, Salmonella (тиф), риккетсии, менингококк, пневмококк, H. influenzae	бактериостатичен; тяжёлая гематологическая токсичность

Механизм действия и фармакокинетика

Механизм.

• Рифамицины связываются с β-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы в канале выхода РНК, блокируют инициацию транскрипции и вызывают гибель клетки; резистентность возникает из-за точечных мутаций гена rpoB.
• Фузидиевая кислота ингибирует фактор элонгации G (EF-G), препятствуя транслокации рибосомы; действует бактериостатически на грамположительные бактерии, включая MRSA.
• Хлорамфеникол связывается с субъединицей 50S и ингибирует пептидилтрансферазу, блокируя образование пептидной связи.

Фармакокинетика.

• Рифампицин: пища ухудшает всасывание; период полувыведения 2–5 часов и укорачивается из-за аутоиндукции; деацетилирование в печени, выведение с жёлчью и энтерогепатическая циркуляция; белки связывают около 80 %. Рифабутин — субстрат CYP3A и более слабый индуктор. Рифапентин на 97 % связан с белками, пища повышает всасывание, индуцирующий эффект зависит от частоты дозирования. Рифаксимин всасывается менее чем на 0,4 %, остаётся в просвете кишечника (печёночная энцефалопатия, синдром раздражённого кишечника с диареей, диарея путешественников).
• Фузидиевая кислота: связывание с белками около 95 %, метаболизм в печени главным образом CYP3A4 с глюкуронидацией (UGT1A1), выведение с жёлчью.
• Хлорамфеникол: хорошо всасывается, хорошо проникает в ликвор (около 50 % сывороточной концентрации), инактивируется глюкуронидацией в печени и выводится почками; у новорождённых незрелая глюкуронидация приводит к накоплению и «серому синдрому».

Противопоказания

• Хлорамфеникол: новорождённые и конец беременности, роды (серый синдром); одновременное применение с другими миелосупрессивными препаратами.
• Фузидиевая кислота: одновременный приём статинов (системное применение фактически противопоказано).
• Рифамицины: гиперчувствительность; осторожность и отказ от препарата при сочетании с несовместимыми лекарствами (см. ниже).
• Почечная и печёночная недостаточность: хлорамфеникол накапливается — снижают дозу и контролируют концентрацию; фузидиевая кислота выводится печенью, при заболеваниях печени требуется осторожность.

Режимы дозирования

Препарат	Режим	Комментарий
Рифампицин	туберкулёз 10 мг/кг (не более 600 мг) раз в сутки; профилактика менингококковой инфекции 600 мг 2 раза в сутки 2 дня	при стафилококковой инфекции протеза — только в комбинации (например, с фторхинолоном)
Рифаксимин	диарея путешественников 200 мг 3 раза в сутки; печёночная энцефалопатия 550 мг 2 раза в сутки; СРК с диареей 550 мг 3 раза в сутки	осторожно при тяжёлой печёночной недостаточности (Child-Pugh C)
Фузидиевая кислота	по инструкции, всегда в комбинации	применяется вне США
Хлорамфеникол	50–100 мг/кг/сут в 4 введения (не более около 4 г/сут)	поддерживать концентрацию в сыворотке менее 20–25 мкг/мл; снижать при печёночной и почечной недостаточности

Место в терапии

• Рифампицин. Основа схем лечения туберкулёза. Инфекция протеза сустава, вызванная стафилококком: в исследовании Циммерли рифампицин в сочетании с ципрофлоксацином дал около 100 % излечения против значительно меньшего при монотерапии; наблюдательные данные поддерживают рифампицин как дополнение при инфекциях протезов. При бактериемии S. aureus добавление рифампицина не улучшило исход (исследование ARREST, 758 больных): больше нежелательных реакций, связанных с лекарственными взаимодействиями, при отсутствии выигрыша в смертности.
• Рифаксимин: диарея путешественников, печёночная энцефалопатия, синдром раздражённого кишечника с диареей.
• Фузидиевая кислота: инфекции кожи и костей и суставов, вызванные стафилококком, всегда с партнёром.
• Хлорамфеникол: тяжёлые инфекции, когда безопаснее препарат использовать нельзя (например, риккетсиозы и менингит при аллергии на β-лактамы).

Нежелательные реакции

Препарат	Реакция	Тактика
Рифампицин	гепатотоксичность; оранжевое окрашивание биологических жидкостей; гриппоподобный синдром и тромбоцитопения при интермиттирующем режиме; диспепсия	контроль печёночных проб
Рифаксимин	головная боль, тошнота, периферические отёки; редко C. difficile, SJS/TEN, рабдомиолиз при циррозе	осторожно при Child-Pugh C, с ингибиторами P-гликопротеина
Фузидиевая кислота	желудочно-кишечные симптомы; обратимая гепатотоксичность и холестатическая желтуха (главным образом при внутривенном введении); редко гранулоцитопения, тромбоцитопения	—
Хлорамфеникол	дозозависимая обратимая миелосупрессия (доза более 4 г/сут, концентрация более 20–25 мкг/мл); идиосинкразическая апластическая анемия (около 1 на 24 000–40 500 курсов, обычно фатальна, «чёрная рамка»); «серый синдром» новорождённых (вздутие живота, цианоз, коллапс; концентрации более 90 мкг/мл); неврит зрительного и периферических нервов при длительном приёме	исходный и повторный (около каждые 2 дня) анализ крови; не применять у новорождённых, при беременности перед родами и в лактации

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин — мощный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и P-гликопротеина:

• Варфарин: AUC снижается на 15–74 %, может потребоваться увеличение дозы в 3–5 раз с контролем МНО.
• Прямые пероральные антикоагулянты: AUC падает на 20–67 %; дабигатран, апиксабан, ривароксабан избегать, эдоксабан с осторожностью.
• Гормональные контрацептивы: эффективность снижается, нужна нехормональная защита.
• Антиретровирусные препараты и ингибиторы протеазы: резкое снижение уровней (для телапревира AUC на 92 %); вместо рифампицина используют рифабутин.
• Также снижает концентрации азольных противогрибковых, многих противосудорожных, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, глюкокортикоидов, дигоксина.

Фузидиевая кислота + статины: рабдомиолиз. Хлорамфеникол ингибирует печёночный метаболизм и потенцирует варфарин, фенитоин, сульфонилмочевину. Рифаксимин: ингибиторы P-гликопротеина повышают его экспозицию.

Резистентность

Рифампицин и фузидиевая кислота быстро теряют активность при монотерапии, поэтому их всегда используют с партнёром по схеме.

Беременность и лактация

Хлорамфеникол (категория C) избегают перед родами и при кормлении из-за «серого синдрома». Данные по рифампицину и фузидиевой кислоте ограничены.

Алгоритм выбора

1. 1

   Рифампицин: — туберкулёз; инфекция протеза/имплантата, вызванная стафилококком, в комбинации; профилактика менингококковой инфекции. Не использовать как монотерапию и не добавлять при бактериемии *S. aureus* вне показаний.

2. 2

   Проверить взаимодействия — (варфарин, ПОАК, контрацептивы, антиретровирусные, противосудорожные, азолы) до назначения рифампицина.

3. 3

   Рифаксимин: — диарея путешественников, печёночная энцефалопатия, СРК с диареей — не для системных инфекций.

4. 4

   Фузидиевая кислота: — только с партнёром по схеме; контролировать печень и статины.

5. 5

   Хлорамфеникол: — только если безопаснее препарата нет; контролировать кровь, концентрацию, не использовать у новорождённых и перед родами.

Типичные ошибки

1. Рифампицин в монотерапии при активной инфекции.
2. Рифампицин добавляют при бактериемии S. aureus «на всякий случай».
3. Рифампицин с варфарином, ПОАК, контрацептивами, ингибиторами протеазы без коррекции.
4. Фузидиевая кислота в монотерапии и со статинами.
5. Хлорамфеникол без контроля крови; новорождённым.
6. Рифаксимин при системных инфекциях.