Пенициллины

Определение

Пенициллины — первая и самая используемая группа β-лактамных антибиотиков. Общая основа молекулы — 6-аминопенициллановая кислота с β-лактамным кольцом; природные препараты вырабатывают грибы рода Penicillium, полусинтетические получают присоединением различных радикалов к этой основе. Они бактерицидны, малотоксичны и хорошо проникают в большинство тканей, поэтому остаются препаратами первого выбора при многих распространённых инфекциях — от стрептококковой ангины до менингита и эндокардита.

Практическая сложность пенициллинов — в разнообразии: у семи подгрупп разный спектр, разные пути введения и разные показания. Для врача важно понимать три вещи: что разрушается β-лактамазами, что защищено ингибитором, и какие возбудители вообще недоступны для группы. Общие принципы PK/PD и аллергии на β-лактамы изложены в статьях «Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков» и «Принципы антимикробной терапии».

Классификация и спектр

Группа	Представители	Основной спектр	Что не действует
Природные короткого действия	Бензилпенициллин (соли натрия и калия), феноксиметилпенициллин (внутрь)	Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae и зеленящие стрептококки, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Borrelia, Leptospira, Corynebacterium diphtheriae, Listeria, Clostridium spp., Bacillus anthracis, актиномицеты, анаэробные кокки	Стафилококки (пенициллиназа), большинство грамотрицательных палочек, Bacteroides fragilis
Природные депо-препараты (только внутримышечно)	Бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин (бициллины)	Те же возбудители при длительном поддержании концентрации (недели)	То же
Антистафилококковые	Оксациллин (в клинике), также клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин	Метициллин-чувствительные S. aureus и S. epidermidis; на стрептококки действуют слабее бензилпенициллина	MRSA, грамотрицательные палочки, энтерококки, анаэробы
Аминопенициллины	Ампициллин, амоксициллин	Спектр природных препаратов плюс энтерококки (E. faecalis), листерии, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae; амоксициллин также Helicobacter pylori	Разрушаются всеми β-лактамазами: стафилококки-продуценты, значимая доля E. coli и H. influenzae (в РФ до половины), БЛРС, P. aeruginosa, B. fragilis, E. faecium
Ингибиторозащищённые аминопенициллины	Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам (сультамициллин — пролекарство ампициллина и сульбактама для приёма внутрь)	Спектр аминопенициллинов плюс пенициллиназопродуцирующие S. aureus (MSSA), N. gonorrhoeae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli, Klebsiella, Proteus, анаэробы, включая B. fragilis	БЛРС, карбапенемазы, MRSA, P. aeruginosa, E. faecium
Карбокси- и уреидопенициллины	Тикарциллин, карбенициллин, азлоциллин (вытеснены), пиперациллин	Часть штаммов P. aeruginosa, Proteus, энтеробактерии	Нестабильны без ингибитора
Ингибиторозащищённые антисинегнойные	Пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат	Самый широкий спектр среди пенициллинов: энтеробактерии, P. aeruginosa, Acinetobacter, анаэробы, грамположительные кокки, сопоставимый с карбапенемами	БЛРС (разрушается), карбапенемазы, MRSA, E. faecium

Ингибиторы β-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам) сами почти не обладают антибактериальным действием: они блокируют ферменты бактерий и защищают пенициллин. Широкое применение защищённых β-лактамов, в первую очередь пиперациллина/тазобактама, называют карбапенем-сберегающей стратегией: оно уменьшает давление отбора карбапенемрезистентных микроорганизмов в стационаре.

Фармакокинетика

Пенициллины — гидрофильные препараты: объём распределения около 0,2–0,3 л/кг, концентрации выше всего в лёгких, почках, слизистой кишечника, костях, плевральной и брюшной жидкостях, гное, в желчи (пиперациллин, амоксициллин, оксациллин, ампициллин). В норме плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но при менингите проницаемость резко возрастает (лучше других — амоксициллин). Не проникают внутрь клеток, поэтому на внутриклеточных возбудителей не действуют. Проникают через плаценту и в молоко в небольших количествах.

Биодоступность и приём внутрь:

Препарат	Приём внутрь	Влияние пищи
Бензилпенициллин, депо-формы, тикарциллин, пиперациллин	Разрушаются соляной кислотой: только парентерально	—
Амоксициллин	75–80 % (микросферическая форма — около 93 %)	Не влияет
Феноксиметилпенициллин	40–60 %	Натощак концентрация выше
Ампициллин	35–40 %	Еда снижает вдвое
Оксациллин	25–30 %	Еда резко снижает
Клавуланат	75 %	Слегка улучшает
Сультамициллин	около 80 %	—

Выведение. Почти не метаболизируются и выводятся почками в неизменённом виде (клубочковая фильтрация 20–40 %, канальцевая секреция 60–80 %); период полувыведения 0,5–1 час, поэтому β-лактамы вводят часто. У препаратов с двойным путём выведения (оксациллин, пиперациллин) период полувыведения при почечной недостаточности меняется мало. При клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин для почечных препаратов уменьшают разовую дозу или удлиняют интервал. Все пенициллины эффективно удаляются при гемодиализе.

Тип PK/PD — время-зависимый: эффект определяется временем, в течение которого свободная концентрация превышает МПК. Поэтому у тяжёлых больных применяют нагрузочную дозу с последующей продлённой инфузией.

Механизм действия и резистентность

Пенициллины необратимо связываются с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами и карбоксипептидазами), которые сшивают цепи пептидогликана при построении клеточной стенки. Одновременно они снимают блокаду автолизина — фермента муреингидролазы, и клетка лизируется под действием внутреннего осмотического давления. Для этого бактерия должна делиться, поэтому пенициллины действуют только на активно размножающиеся микроорганизмы. Следствие: их нельзя сочетать с быстродействующими бактериостатиками (тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды) из-за антагонизма.

Основные механизмы устойчивости: продукция β-лактамаз (стафилококковая пенициллиназа, β-лактамазы широкого и расширенного спектра, карбапенемазы), изменение пенициллинсвязывающих белков (MRSA с ПСБ-2a), снижение проницаемости наружной мембраны, эффлюкс. Подробнее — в статье о фенотипах резистентности.

Режимы дозирования

Ниже приведены режимы из российской программы СКАТ (2025) для взрослых с нормальной функцией почек.

Препарат	Режим для взрослых
Бензилпенициллин	4–24 млн ЕД/сут в/в или в/м в 4–6 введений
Оксациллин	2 г 4–6 раз в сутки в/в; при тяжёлом стафилококковом сепсисе или эндокардите — до 8–12 г/сут
Ампициллин	2 г 4–6 раз в сутки в/в; при энтерококковом сепсисе и менингите — до 12 г/сут
Амоксициллин/клавуланат	в/в 1,2 г 3–4 раза в сутки; внутрь 875/125 мг 2 раза или 500/125 мг 3 раза в сутки
Ампициллин/сульбактам	3 г 3–4 раза в сутки в/в
Пиперациллин/тазобактам	3,375–4,5 г 3–4 раза в сутки в/в (стандартно 2-часовая инфузия)

У тяжёлых больных β-лактамы вводят сразу после короткой (30–60 минут) нагрузочной дозы в виде продлённой (3–4 часа) или непрерывной инфузии. Для пиперациллина/тазобактама программа СКАТ указывает: при ЭКМО — нагрузочная доза 4,5 г, затем 4,5 г каждые 6 часов в виде 3-часовой инфузии; при заместительной почечной терапии — нагрузочная доза, затем 4,5 г каждые 6–8 часов; при повышенном почечном клиренсе (более 130 мл/мин) — 4,5 г пять раз в сутки в виде 3-часовой инфузии по решению врачебной комиссии.

Дети (предпочтительно внутривенное введение; внутримышечное болезненно):

Препарат	Режим
Бензилпенициллин	до 1 года — 50 000–100 000 ЕД/кг/сут; старше 1 года — 50 000 ЕД/кг/сут (при необходимости 200 000–300 000, по жизненным показаниям до 500 000 ЕД/кг/сут) в 4–6 введений
Оксациллин	до 1 мес — 20–40 мг/кг/сут; 1–3 мес — 60 мг/кг/сут; 3 мес–2 года — 1 г/сут; 2–6 лет — 2 г/сут; старше 6 лет — 2–4 г/сут в 4–6 введений
Ампициллин	масса менее 40 кг — 50–100 мг/кг/сут (при сепсисе и менингите 100–200) в 4–8 введений; масса более 40 кг — 1–2 г 4 раза в сутки (при тяжёлом течении 3–8 г/сут)
Амоксициллин внутрь	20–90 мг/кг/сут в 2–3 приёма; при риске пенициллинрезистентного пневмококка дозу удваивают (80–90 мг/кг/сут)
Амоксициллин/клавуланат	внутрь 20–90 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 2–3 приёма; в/в при массе более 40 кг — 1000/200 мг каждые 8 часов, при массе менее 40 кг — (25 мг/5 мг)/кг каждые 6–8 часов
Ампициллин/сульбактам	от 1 мес до 12 лет — 150 мг/кг/сут (при тяжёлом течении до 300) в 3–4 введения; 7–28 дней — 150 мг/кг/сут в 3 введения; недоношенные и первая неделя — 75 мг/кг/сут в 2 введения
Пиперациллин/тазобактам	12–18 лет — 12 г/1,5 г в сутки (при тяжёлых 18 г/2,25 г) в 3–4 введения; противопоказан детям до 2 лет

Место пенициллинов в терапии

По российским рекомендациям пенициллины входят в схемы при следующих состояниях.

Состояние	Препараты
Внебольничная пневмония, нетяжёлая	Амоксициллин внутрь; амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам
Тяжёлая внебольничная пневмония	Амоксициллин/клавуланат (1,2 г в/в) или ампициллин/сульбактам (1,5–3 г в/в)
Внебольничная неосложнённая инфекция мочевых путей	Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам
Осложнённые и нозокомиальные инфекции мочевых путей, внутрибрюшные инфекции с риском БЛРС и P. aeruginosa	Пиперациллин/тазобактам — препарат первой линии
Кожа и мягкие ткани, рожа	Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, оксациллин, цефазолин
Некротические инфекции мягких тканей	Ампициллин/сульбактам с клиндамицином или пиперациллин/тазобактам
Внебольничные внутрибрюшные инфекции	Ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат (при необходимости метронидазол)
Менингит	Бензилпенициллин в высоких дозах при пневмококковой и менингококковой этиологии; ампициллин (100–200 мг/кг/сут) — компонент терапии при листериозе и H. influenzae
Стрептококковый эндокардит	Бензилпенициллин или ампициллин с гентамицином
Энтерококковый эндокардит (E. faecalis)	Ампициллин (до 12 г/сут) с гентамицином
Инфекции MSSA, эндокардит MSSA	Оксациллин (первая линия), цефазолин
Листериоз	Ампициллин в высокой суточной дозе
Периоперационная профилактика	Ампициллин/сульбактам 3 г в/в (грыжесечение, операции на молочной железе); амоксициллин/клавуланат 1,2 г в/в (операции на ЛОР-органах)

Энтерококки: E. faecalis чувствителен к ампициллину и амоксициллину, а E. faecium природно устойчив к пенициллинам.

Что показали исследования

Пиперациллин/тазобактам при БЛРС-инфекциях. При бактериемии, вызванной E. coli или Klebsiella pneumoniae, устойчивыми к цефтриаксону, 30-дневная летальность составила 12,3 % при пиперациллине/тазобактаме и 3,7 % при меропенеме (разница 8,6 %; гипотеза о том, что пиперациллин/тазобактам не хуже, не подтвердилась). Авторы пришли к выводу, что результаты не подтверждают применение пиперациллина/тазобактама при таких инфекциях. Поэтому при подтверждённой или вероятной бактериемии с БЛРС выбирают карбапенем, а защищённый пенициллин используют там, где БЛРС маловероятна.

Цефазолин или оксациллин при бактериемии MSSA. В исследовании CloCeBa (292 больных) цефазолин не уступал клоксациллину по комплексной конечной точке (75 % против 74 %), давал меньше тяжёлых нежелательных явлений (15 % против 27 %) и значительно реже вызывал острое повреждение почек (1 % против 12 %). Таким образом, антистафилококковые пенициллины остаются обоснованным выбором, но цефазолин считают равноценной и более безопасной альтернативой.

Ванкомицин и пиперациллин/тазобактам. Сочетание ванкомицина с пиперациллином/тазобактамом повышало риск острого повреждения почек по сравнению с ванкомицином в сочетании с другими антисинегнойными β-лактамами. Шансы острого повреждения почек были выше против ванкомицина с цефепимом или карбапенемом (примерно в 2,7 раза; одно дополнительное повреждение на 11 пролеченных), хотя при тяжёлой болезни разница была меньше. Практически это означает контроль креатинина при таком сочетании и выбор альтернативы, если она возможна.

Сифилис. По международным рекомендациям (CDC, 2021) препарат выбора на всех стадиях — парентеральный пенициллин. При первичном, вторичном и раннем латентном сифилисе — бензатин бензилпенициллин 2,4 млн ЕД в/м однократно; при позднем латентном и третичном сифилисе с нормальным ликвором — 2,4 млн ЕД в/м один раз в неделю в течение трёх недель; при нейросифилисе — водный пенициллин G 18–24 млн ЕД в сутки в/в 10–14 дней. Комбинация бензатин-прокаин не заменяет бензатин бензилпенициллин. Схемы для российской практики определяет клиническая рекомендация по сифилису.

Противопоказания

• реакция гиперчувствительности на любой β-лактам в анамнезе, особенно анафилаксия и отёк Квинке (при неанафилактических реакциях возможна проба на аллергию — см. статью «Принципы антимикробной терапии»);
• инфекционный мононуклеоз — для ампициллина, амоксициллина и их защищённых форм;
• холестатическая желтуха или нарушение функции печени при приёме амоксициллина/клавуланата в анамнезе;
• колит, связанный с приёмом антибиотиков; неспецифический язвенный колит и болезнь Крона для аминопенициллинов;
• возраст: пиперациллин/тазобактам противопоказан детям до 2 лет; тикарциллин/клавуланат — недоношенным с нарушением функции почек.

Нежелательные реакции

Реакция	Особенности
Аллергия	До 10 % случаев: крапивница, сыпь, отёк Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при внутривенном введении бензилпенициллина). Перекрёстная аллергия между пенициллинами считается полной. В российских руководствах для цефалоспоринов приводят риск 10–20 % (I поколение) и 1–2 % (III–IV поколения); по современным данным он ниже и зависит от боковой цепи — подробнее в статье «Принципы антимикробной терапии»
«Ампициллиновая» сыпь	Неаллергическая макулопапулёзная сыпь без зуда; у 5–10 % при приёме аминопенициллинов и у 75–100 % больных инфекционным мононуклеозом. Аминопенициллины при мононуклеозе противопоказаны; сама сыпь исчезает без отмены препарата; риск возрастает при сочетании с аллопуринолом
Нейротоксичность	Головная боль, тремор, энцефалопатия, судороги — результат блокады ГАМК-рецепторов; чаще у детей и при почечной недостаточности на высоких дозах бензилпенициллина
Желудочно-кишечный тракт и печень	Диарея, псевдомембранозный колит (Clostridioides difficile); амоксициллин/клавуланат — повышение трансаминаз и холестатический гепатит, обусловленный клавуланатом, иногда с отсроченным началом (до 20 дней и более); оксациллин в дозах выше 6 г/сут — холестаз
Электролиты и кровь	Натриевая соль бензилпенициллина и карбенициллин — гипернатриемия, отёки; калиевая соль в высоких дозах при почечной недостаточности — гиперкалиемия; уреидо- и карбоксипенициллины нарушают агрегацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений
Депо-формы	Случайное попадание в артерию — синдром Онэ (ишемия и гангрена конечности), в вену — синдром Николау (эмболия сосудов лёгких и мозга)
Реакция Яриша — Герксгеймера	В начале лечения сифилиса: лихорадка, озноб, миалгии из-за массивной гибели спирохет; около 30 % в первые 24 часа; лечат симптоматически, лечение не прерывают
Суперинфекция	Кандидоз, колит

Лекарственные взаимодействия

С чем	Эффект
Аминогликозиды	Синергизм (проникновение аминогликозида в клетку); физически несовместимы в одном шприце или флаконе — вводят раздельно
Пробенецид, НПВП, диуретики	Блокируют канальцевую секрецию, повышают концентрацию пенициллина
Метотрексат	Пенициллины вытесняют метотрексат и замедляют его выведение: повышается токсичность
Аллопуринол	Рост риска кожной сыпи при сочетании с ампициллином и амоксициллином
Эстрогенсодержащие контрацептивы	Пенициллины широкого спектра подавляют кишечную флору и снижают эффективность контрацепции; нужны барьерные методы на время лечения и 10–14 дней после
Антикоагулянты и антиагреганты	Карбокси- и уреидопенициллины повышают риск кровотечения
Тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол	Антагонизм (бактериостатики и бактерицидные β-лактамы)
Антациды, слабительные	Снижают всасывание; интервал не менее 2 часов
Ванкомицин	При сочетании с пиперациллином/тазобактамом выше риск острого повреждения почек

Алгоритм выбора пенициллина

1. 1

   Есть ли аллергия на β-лактамы? — Анафилаксия или тяжёлая кожная реакция → пенициллины не назначают; нетяжёлая история → стратификация и возможное снятие метки.

2. 2

   Какой возбудитель вероятен? — ; стрептококк группы А (ангина, рожа), сифилис → природный пенициллин (феноксиметилпенициллин внутрь, бензилпенициллин или бензатин бензилпенициллин парентерально); MSSA (кожа, остеомиелит, эндокардит, бактериемия) → оксациллин; альтернатива — цефазолин; внебольничные инфекции дыхательных и мочевых путей → амоксициллин или защищённый аминопенициллин; энтерококк *E. faecalis*, листерия → ампициллин (амоксициллин); смешанная аэробно-анаэробная флора → ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат; госпитальная инфекция, риск *P. aeruginosa* → пиперациллин/тазобактам

3. 3

   Есть ли БЛРС, MRSA, *E. faecium*, карбапенемаза? — Пенициллины не действуют → смена класса (БЛРС с бактериемией — карбапенем).

4. 4

   Способ введения и режим. — ; лёгкое течение, хороший приём внутрь → амоксициллин (биодоступность выше, чем у ампициллина и оксациллина); тяжёлое течение, ОРИТ → нагрузочная доза и продлённая инфузия; почечная недостаточность → корректировать дозу, кроме препаратов с двойным путём выведения

5. 5

   Проверить взаимодействия и противопоказания — (мононуклеоз, метотрексат, контрацептивы, ванкомицин).

6. 6

   Контроль через 48–72 часа: — динамика, посевы, деэскалация.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Школьник с ангиной, вызванной стрептококком группы А, без аллергии. Препарат выбора — природный пенициллин (феноксиметилпенициллин внутрь); при сифилисе используют бензатин бензилпенициллин.

Ситуация 2. Пациентка сообщает об «аллергии на пенициллин». Анафилаксия или тяжёлая кожная реакция в анамнезе исключают пенициллины; при нетяжёлой или неясной истории проводят стратификацию риска, при низком риске возможна провокационная проба и снятие метки.

Ситуация 3. Бактериемия, вызванная БЛРС-продуцентом. Пенициллины, включая пиперациллин/тазобактам, не действуют надёжно; назначают карбапенем.

Типичные ошибки

1. Ампициллин или оксациллин внутрь вместо амоксициллина: биодоступность 25–40 % и зависимость от еды.
2. Аминопенициллин без защиты при инфекциях, где вероятны β-лактамазы (стафилококки, H. influenzae, E. coli, анаэробы).
3. Пиперациллин/тазобактам при бактериемии, вызванной БЛРС-продуцентом: летальность выше, чем при меропенеме.
4. Аминопенициллин при инфекционном мононуклеозе.
5. Смешивание пенициллина и аминогликозида в одном шприце.
6. Бициллин внутривенно или в сосуд при внутримышечной инъекции: синдромы Онэ и Николау.
7. Метка «аллергия на пенициллин» без стратификации: отказ от лучшего препарата первой линии.
8. Сочетание пиперациллина/тазобактама с ванкомицином без контроля креатинина.
9. Назначение пенициллинов, когда мишень внутриклеточная (микоплазма, хламидия, легионелла).