Botulinum Toxin in Clinical Practice

Определение

Ботулинический токсин вызывает обратимую пресинаптическую химиоденервацию. Цинк-зависимая протеаза лёгкой цепи после связывания и внутриклеточного захвата в окончаниях холинергических нервов расщепляет белки SNARE, необходимые для слияния везикул: серотип A расщепляет SNAP-25 (онаботулотоксин A, абоботулотоксин A, инкоботулотоксин A, даксиботулотоксин A), серотип B — VAMP/синаптобревин (римаботулотоксин B). Выброс ацетилхолина тормозится в скелетных нервно-мышечных синапсах и вегетативных холинергических окончаниях, что уменьшает мышечное сокращение, потоотделение и слюноотделение (Cholinergic Transmission and Drug Classification). Эффект при мигрени связан также с угнетением периферической ноцицептивной передачи и высвобождения нейропептидов.

Дозы строго зависят от препарата и показания; единицы действия разных препаратов не взаимозаменяемы. Все препараты имеют предупреждение в рамке о дистантном распространении токсина (угрожающая жизни дисфагия или слабость дыхания). Дозы ниже — по американским инструкциям; российские показания, предельные дозы и условия обращения могут отличаться, а регистрация препарата в стране не следует из одобрения в США.

Фармакокинетика

В терапевтических дозах токсин в крови не определяется; действие местное, значимого системного распределения и печёночного метаболизма нет.

Различия препаратов

Единицы действия разных препаратов не взаимозаменяемы. Ориентировочные соотношения: онаботулотоксин A : инкоботулотоксин A примерно 1:1; онаботулотоксин A : абоботулотоксин A примерно 1:3–5; онаботулотоксин A : римаботулотоксин B примерно 1:40–50 (до 1:100). Тип B даёт больше вегетативных эффектов (сухость во рту), меньшую длительность, большую болезненность инъекции и более высокую антигенность.

Механизм действия и фармакодинамика

Ботулинические нейротоксины — двухцепочечные белки (около 150 кДа), вызывающие обратимую пресинаптическую химиоденервацию.

• Связывание и проникновение. Тяжёлая цепь связывает ганглиозиды нервного окончания и белковый рецептор (SV2 для типа A, синаптотагмин для типа B); путём рецептор-опосредованного эндоцитоза токсин входит в терминаль.
• Расщепление белков SNARE. Лёгкая цепь — цинк-зависимая металлопротеаза — выходит в цитозоль и расщепляет белок SNARE: тип A — SNAP-25, тип B — VAMP/синаптобревин. Слияние везикул с мембраной блокируется, ацетилхолин не высвобождается.
• Не только моторная пластинка. Токсин действует на вегетативные холинергические окончания (потовые и слюнные железы, детрузор) и на сенсорные пути: снижает высвобождение CGRP, вещества P и глутамата, модулирует TRPV1; это основа эффекта при мигрени и нейропатической боли.
• Время. Клинический эффект начинается через 2–5 дней (до 14), максимум около 4–6 недель, длительность в мышцах 3–4 месяца. Восстановление идёт через коллатеральное спраутинг аксонов (функционально около 4 недель) и последующее восстановление исходного нервно-мышечного соединения.

Показания и типичные дозы

Хроническая мигрень (Ботокс). 155 ЕД в 31 точку каждые 12 недель: мышцы-«сморщиватели» бровей 10 ЕД, мышца гордецов 5, лобная 20, височная 40, затылочная 30, паравертебральные шейные 20, трапециевидная 30. Протокол PREEMPT допускает дополнительные инъекции «по боли»: 155–195 ЕД в 31–39 точек; в американской инструкции 155 ЕД. Применяют при хронической, а не эпизодической мигрени.

Цервикальная дистония. Ботокс — индивидуально, у опытных пациентов около 200 ЕД (медиана 236 ЕД в ключевом исследовании); у не получавших ранее — ниже; соблюдать предел 400 ЕД/3 месяца. Диспорт — начально 500 ЕД, затем 250–1000 ЕД. Ксеомин — начально 120 ЕД. Миоблок — начально 2500–5000 ЕД у переносивших токсин, меньше у не получавших; 5000–10 000 ЕД изучены, но 10 000 ЕД не универсальный максимум. Даксксифай 125–250 ЕД. Ограничение воздействия на грудино-ключично-сосцевидную мышцу снижает риск дисфагии.

Блефароспазм и косоглазие. Блефароспазм, Ботокс: начально 1,25–2,5 ЕД в точку в выбранные участки круговой мышцы глаза, далее по ответу; выше 5 ЕД в точку мало дополнительной пользы; предел 200 ЕД за 30 дней. Ксеомин — начально 50 ЕД всего, по 25 ЕД на глаз. Косоглазие, Ботокс: обычно 1,25–5 ЕД на наружную мышцу глаза, максимум 25 ЕД в одну мышцу; американские показания с 12 лет; нужен специалист для локализации.

Спастичность у взрослых. Ботокс: верхняя конечность до 400 ЕД, нижняя обычно 300–400 ЕД. Диспорт: верхняя 500–1000 ЕД, нижняя 1000–1500 ЕД, всего не более 1500 ЕД за сеанс. Ксеомин: верхняя конечность до 400 ЕД. Выбор доз определяют мышцы, функциональные цели, исходная слабость и предыдущий ответ, а не только выраженность тонуса.

Спастичность у детей (обычно с 2 лет). Ботокс верхняя конечность 3–6 ЕД/кг, максимум 6 ЕД/кг или 200 ЕД (что меньше); нижняя конечность 4–8 ЕД/кг, максимум 8 ЕД/кг или 300 ЕД; при лечении обеих нижних или верхней и нижней конечностей не более 10 ЕД/кг или 340 ЕД за 3 месяца. Диспорт верхняя конечность 8–16 ЕД/кг/конечность, в сумме не более 16 ЕД/кг или 640 ЕД; нижняя 10–15 ЕД/кг/конечность, односторонне не более 15 ЕД/кг или 1000 ЕД, двусторонне и комбинированно не более 30 ЕД/кг или 1000 ЕД. Ксеомин верхняя конечность 8 ЕД/кг (до 200 ЕД) для одной и 16 ЕД/кг (до 400 ЕД) для обеих; по американской инструкции детская спастичность при церебральном параличе не входит в показания, национальные инструкции различаются. Лечение дополняет реабилитацию и ортезирование; осторожность при выраженных бульбарных и дыхательных нарушениях (Фармакотерапия у детей).

Мочевой пузырь.

• Идиопатическая гиперактивность — Ботокс 100 ЕД всего, обычно в 20 точек детрузора.
• Нейрогенная гиперактивность детрузора у взрослых — 200 ЕД в 30 точек.
• Дети с 5 лет — 6 ЕД/кг при массе <34 кг; 200 ЕД при ≥34 кг, в 20 точек.
• Повторное введение — по ответу, не ранее чем через 12 недель; эффект часто длится дольше 3 месяцев. Предупредить о задержке мочи, необходимости самокатетеризации и инфекции мочевых путей; оценить остаточный объём мочи у не катетеризирующихся.

Подмышечный гипергидроз. Ботокс 50 ЕД на подмышечную область, 100 ЕД всего, внутрикожно; повторно при клинической необходимости, не автоматически каждые 3 месяца.

Хроническая сиалорея. Ксеомин у взрослых 100 ЕД всего (по 30 ЕД в околоушные и 20 ЕД в поднижнечелюстные железы), интервал не менее 16 недель; у детей с 2 лет — 20–75 ЕД по массе (60 % в околоушные, 40 % в поднижнечелюстные), максимум 75 ЕД, интервал не менее 16 недель, рекомендуется ультразвуковой контроль. Миоблок у взрослых 1500–3500 ЕД всего, интервал не менее 12 недель. Основные риски: сухость во рту, густая слюна, дисфагия, аспирация.

Желудочно-кишечные показания (вне инструкции в США). Хроническая анальная трещина — Ботокс обычно 20–100 ЕД, многие хирурги используют 50–100 ЕД; единой дозы и максимума нет; обычно после неэффективности местной терапии; возможна преходящая недостаточность анального сфинктера. Ахалазия — обычно 100 ЕД в нижний пищеводный сфинктер; повышение дозы пользы не добавляет; эффект угасает, поэтому токсин основной метод лишь когда нельзя провести радикальное лечение.

Косметика (межбровные морщины). Ботокс косметический 20 ЕД, Ксеомин 20 ЕД, Диспорт 50 ЕД, Даксксифай 40 ЕД на сеанс. Это режимы для конкретного препарата, не эквиваленты и не лимиты для всего лица; повторять обычно не чаще раза в 3 месяца.

Начало, длительность, повторные введения

Эффект обычно начинается через несколько дней, полный — за 1–2 недели. Многие двигательные показания дают эффект около 3 месяцев, но не все: на мочевой пузырь он может сохраняться 6–9 месяцев. Использовать наибольший клинически эффективный интервал, обычно не менее 12 недель (для сиалореи Ксеомином не менее 16). Более раннее повторное введение — решение специалиста по конкретному препарату и показанию.

Антитела и «резистентность»

Нейтрализующие антитела при современных препаратах типа A нечасты, но вызывают вторичную неэффективность. Риск связан с большей антигенной нагрузкой, большими дозами, короткими интервалами и «бустерными» инъекциями; серотип B иммуногеннее. Прежде чем приписывать неудачу антителам, пересмотрите выбор мышц, локализацию, дозу, хранение и приготовление, а также чувствительность проблемы к токсину.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам и инфекция в месте введения. С осторожностью — болезни нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта — Итона, боковой амиотрофический склероз, периферические моторные нейропатии), исходная дисфагия и нарушение дыхания.

Нежелательные реакции, противопоказания, взаимодействия

• Местные: боль, кровоподтёк, отёк, головная боль, слабость соседних мышц. Периорбитальные инъекции — птоз, диплопия, неполное смыкание век; на шее — дисфагия и слабость шеи.
• Предупреждение в рамке: распространение токсина может проявиться через часы–недели: общая слабость, дизартрия, дисфагия, нарушение дыхания; особенно важно у детей со спастичностью и при исходных бульбарных и дыхательных нарушениях. Новые нарушения глотания, речи или дыхания требуют срочной оценки.
• Абсолютные противопоказания: гиперчувствительность к составу и инфекция в месте введения. Диспорт имеет также противопоказание — аллергия на белок коровьего молока.
• Для мочевого пузыря: активная инфекция мочевых путей; задержка мочи или остаточный объём >200 мл у не катетеризирующихся.
• Миастения и синдром Ламберта–Итона — группы высокого риска; в американских инструкциях не всегда перечислены как абсолютные противопоказания, но возможна несоразмерная слабость, дисфагия и дыхательная недостаточность; плановое лечение избегать (Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice).
• Аминогликозиды усиливают эффект (потенцирующее взаимодействие), не универсальное абсолютное противопоказание; другие нервно-мышечные блокаторы и миорелаксанты усиливают слабость; холиноблокаторы усиливают вегетативные эффекты.

Нежелательные реакции с частотой

• Частые: боль в месте инъекции, головная боль, гриппоподобные симптомы (в среднем около 14 %, диапазон 1,7–20 % для типа A и 5–55 % для типа B).
• Дисфагия и слабость мышц шеи при цервикальной дистонии — примерно у 10–20 %; птоз и диплопия при окологлазном введении; задержка мочи и инфекции мочевых путей после введения в детрузор; сухость во рту.
• Антитела и вторичная резистентность: около 1–5 % (раньше около 10 %); у инкоботулотоксина и препаратов без комплексных белков антигенность ниже.
• Предупреждение в рамке — распространение действия токсина: слабость, диплопия, птоз, дисфагия, дисфония, дизартрия, недержание мочи и угрожающие жизни нарушения дыхания и глотания через часы–недели после инъекции; наибольший риск у детей при лечении спастичности. Описаны сердечно-сосудистые события, в том числе со смертельным исходом.

Взаимодействия

Усиливают эффект препараты, нарушающие нервно-мышечную передачу: аминогликозиды, полимиксины, линкозамиды, миорелаксанты, сульфат магния (Neuromuscular Blocking Agents); антихолинергики добавляют сухость во рту и задержку мочи (Muscarinic Antagonists in Clinical Practice).

Особые группы (дополнение)

• Беременность. В регистре онаботулотоксина A за 29 лет (658 случаев) частота пороков и потерь плода не превышала фоновую, но данные в основном касаются первого триместра и доз менее 200 ЕД; относительное противопоказание — применяют, если польза выше риска.
• Лактация. Данных мало; перенос, вероятно, низкий из-за ничтожных системных уровней.
• Дети. Разрешён при спастичности и нейрогенной гиперактивности детрузора с дозированием по массе; именно у детей описан наибольший риск распространения действия.
• Пожилые. Системных фармакокинетических проблем нет, но нужен контроль дисфагии и аспирации.

Препараты и соотношения доз

• Ботокс (Botox) — онаботулотоксин A; Диспорт (Dysport) — абоботулотоксин A; Ксеомин (Xeomin) — инкоботулотоксин A (без комплексообразующих белков); Миоблок (Myobloc) — римаботулотоксин B, готовая жидкая форма, чаще вызывает сухость во рту и другие вегетативные эффекты; Даксксифай (Daxxify) — даксиботулотоксин A с пептидом-стабилизатором.
• Клинические сопоставления: Ботокс : Ксеомин примерно 1 : 1; Ботокс : Диспорт примерно 1 : 2–4; Ботокс : Миоблок примерно 1 : 40–100 при двигательных показаниях. Это диапазоны клинических сравнений, а не проверенные инструкции по пересчёту. Универсального пересчёта на Даксксифай нет. При смене препарата дозу подбирают заново (Neuromuscular Blocking Agents — для сравнения с нервно-мышечными блокаторами).

Предельные дозы

Различайте предел на сеанс и кумулятивный предел за интервал:

• Ботокс: у взрослых суммарно не более 400 ЕД за 3 месяца, включая все показания; у детей не более меньшего из 10 ЕД/кг или 340 ЕД за 3 месяца.
• Диспорт: спастичность у взрослых до 1500 ЕД за сеанс; у детей при поражении нескольких конечностей не более 30 ЕД/кг или 1000 ЕД (что меньше) за 3 месяца; цервикальная дистония — верхняя доза 1000 ЕД.
• Ксеомин: спастичность верхней конечности у взрослых до 400 ЕД за сеанс; по другим показаниям — свои режимы.
• Даксксифай: цервикальная дистония 125–250 ЕД за сеанс; межбровные морщины 40 ЕД.
• Миоблок: режимы по показаниям.

Эти пределы не суммируются при лечении нескольких заболеваний; высокодозные специализированные протоколы вне инструкции нужно считать внерегистрационными.

Беременность

Избегать косметических процедур; терапевтическое применение — по индивидуальной оценке риска и пользы. Наблюдательные данные по онаботулотоксину A обнадёживают, но безопасность не доказывают, особенно в поздние сроки, при высоких дозах и других препаратах (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Хранение и приготовление

Ботокс: невскрытые флаконы в холодильнике 2–8 °C; после разведения хранить в холодильнике и использовать в течение 24 часов. Диспорт: невскрытые флаконы 2–8 °C, защищать от света; срок после разведения — по текущей инструкции. Условия хранения других препаратов — по инструкциям.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание и цель: спастичность, дистония, мигрень, мочевой пузырь, гипергидроз, сиалорея, косметика; подтвердите, что состояние чувствительно к токсину.

2. 2

   Выберите препарат и учтите, что единицы не взаимозаменяемы; не пересчитывайте дозы механически.

3. 3

   Исключите противопоказания: инфекция в месте введения, миастения и синдром Ламберта–Итона, аллергия (в том числе на белок молока для Диспорта), активная инфекция мочевых путей (для мочевого пузыря), беременность при косметических целях.

4. 4

   Проверьте взаимодействия: аминогликозиды, миорелаксанты, холиноблокаторы.

5. 5

   Рассчитайте дозу по показанию и массе (у детей), соблюдая предел на сеанс и кумулятивный предел за 3 месяца.

6. 6

   Вводите в выбранные мышцы или точки с контролем локализации (ультразвук, электромиография) специалистом.

7. 7

   Предупредите о риске распространения токсина (дисфагия, одышка, слабость) и необходимости срочной помощи.

8. 8

   Оцените эффект через 1–2 недели; повторяйте не чаще рекомендованного интервала (обычно не менее 12 недель); при потере эффекта пересмотрите технику и подумайте об антителах.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 38 лет, хроническая мигрень (20 дней головной боли в месяц), неэффективность двух профилактических препаратов. Ботокс 155 ЕД в 31 точку по протоколу PREEMPT каждые 12 недель; оценка через 2–3 цикла (по журналу головных болей).

Ситуация 2. Мальчик 6 лет, церебральный паралич, спастичность икроножных мышц с двух сторон, масса 20 кг. Расчёт Ботокса для нижних конечностей: 4–8 ЕД/кг, максимум 8 ЕД/кг или 300 ЕД; при обеих конечностях не более 10 ЕД/кг (200 ЕД) или 340 ЕД за 3 месяца; сочетание с реабилитацией; наблюдение за дыханием и глотанием.

Ситуация 3. Женщина 55 лет после инсульта, парез руки с контрактурой, и она же на аминогликозидах по поводу инфекции. Аминогликозиды потенцируют токсин; плановую инъекцию лучше отложить до окончания курса, а дозу подобрать минимальную и наблюдать за слабостью и глотанием.

Типичные ошибки

1. Считать единицы разных препаратов равными.
2. Превышать предел на сеанс или суммарно 400 ЕД/3 месяца у взрослых.
3. Повторять инъекции слишком часто (антитела, вторичная неэффективность).
4. Вводить пациентам с миастенией и синдромом Ламберта–Итона без специалиста.
5. Не предупреждать о риске распространения токсина.
6. Игнорировать инфекцию в месте введения и активную инфекцию мочевых путей.
7. Не проверять остаточный объём мочи перед обработкой мочевого пузыря.
8. Вводить в шею большие дозы без учёта грудино-ключично-сосцевидной мышцы (дисфагия).
9. Использовать неправильные разведения и сроки хранения.
10. Считать, что Диспорт безопасен при аллергии на белок молока.