Myotropic Antispasmodics

Определение

Миотропные (мускулотропные) спазмолитики действуют непосредственно на гладкую мускулатуру органов и в отличие от холиноблокаторов (гиосцина бутилбромид, Muscarinic Antagonists in Clinical Practice) не вмешиваются в вегетативную иннервацию: не вызывают сухости во рту, задержки мочи, паралича аккомодации и тахикардии. Поэтому их применяют там, где холиноблокаторы противопоказаны (закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы). Спазмолитики не затрудняют диагностику острой хирургической патологии, поскольку не вмешиваются в механизмы боли. Механизмы разные: ингибирование фосфодиэстеразы, прямое действие на мембрану и ионные каналы, блокада кальциевых каналов.

При синдроме раздражённого кишечника класс снижает риск сохраняющихся симптомов (примерно на 35 %; число, необходимое для лечения, около 5), но доказательства по отдельным препаратам слабы и неоднородны, а многие препараты применяются лишь в отдельных странах и мало изучены фармакокинетически.

Фармакокинетика

• Дротаверин: быстро и полностью всасывается; максимум в плазме около 2 ч; связывание с белками 95–98 %; при парентеральном введении период полувыведения около 2,4 ч по учебнику (в других источниках около 9 ч); выводится преимущественно почками.
• Папаверин: быстро и полно всасывается при любых путях введения, хорошо связывается с белками, проникает через гистогематические барьеры; метаболизируется в печени; период полувыведения 0,5–2 ч; метаболиты выводятся почками.
• Мебеверин: при приёме внутрь подвергается пресистемному гидролизу и не определяется в плазме; метаболиты — вератровая кислота и мебеверин-спирт; выводятся почками, мало с желчью; действует главным образом локально.
• Пинаверий и отилоний: минимальное системное всасывание, действуют локально.

Механизм

• Дротаверин — селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4: рост цАМФ, инактивация киназы лёгких цепей миозина, расслабление гладких мышц; по строению близок к папаверину, но без антихолинергического действия. Не проникает в центральную нервную систему.
• Папаверин — неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, вазодилататор и спазмолитик; накопление цАМФ и снижение внутриклеточного кальция. В больших дозах снижает возбудимость миокарда и замедляет внутрисердечное проведение.
• Мебеверин — прямой миотропный релаксант (с дополнительными антимускариновыми и местноанестезирующими свойствами, стабилизацией мембран); расслабляет преимущественно гладкую мускулатуру кишечника, не подавляя нормальную перистальтику и не вызывая рефлекторной гипотонии.
• Алверин — прямой релаксант, уменьшает чувствительность висцеральных механорецепторов, антагонизирует 5-HT1A.
• Пинаверия бромид — четвертичный блокатор кальциевых каналов L-типа, избирательный для гладких мышц желудочно-кишечного тракта; почти не всасывается, действует локально; незначительное м-холиноблокирующее действие.
• Отилония бромид — четвертичное соединение, блокирует кальциевые каналы и связывается с рецепторами нейрокинина NK2; почти не всасывается.
• Тримебутин — периферический агонист μ-, δ-, κ-опиоидных рецепторов, модулирует моторику через высвобождение мотилина, вазоактивного интестинального пептида, гастрина и глюкагона.
• Мятное масло (ментол) — блокирует кальциевые каналы L-типа гладких мышц и активирует рецепторы TRPM8 на ноцицептивных афферентах.

Показания и дозы взрослым (по учебнику клинической фармакологии)

Препарат	Пути и дозы	Основные показания
Дротаверин	Внутрь 40–80 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки; при необходимости та же доза (2–4 мл 2 % раствора) внутримышечно; при почечной и печёночной колике и стенокардии 2–4 мл 2 % раствора внутривенно медленно	Спазм гладких мышц внутренних органов: почечная, желчная, кишечная колика, дискинезия желчных путей, желчнокаменная болезнь, постхолецистэктомический синдром, спастический запор
Папаверин	Внутрь 40–60 мг или подкожно, внутримышечно 1–2 мл 3–5 раз в сутки; внутривенно медленно 1 мл 2 % раствора в 10–20 мл физиологического раствора	Спазмы органов брюшной полости, холецистит, холангит, пилороспазм, спастический колит; дополнительно при стенокардии и эндартериите
Мебеверин	Внутрь за 20 минут до еды, не разжёвывая, запивая водой: 200 мг два раза в сутки или 135 мг три раза в сутки	Синдром раздражённого кишечника, функциональная абдоминальная боль (как с запором, так и с диареей), кишечная и желчная колика, дискинезия желчных путей
Пинаверия бромид	Внутрь 50 мг 3–4 раза в сутки во время еды (в исключительных случаях до 50 мг 6 раз)	Функциональная боль и спазмы кишечника и желчевыводящих путей, синдром раздражённого кишечника
Тримебутин	Внутрь 100–200 мг 3 раза в сутки	Синдром раздражённого кишечника (гипо- и гиперкинетические состояния)

Дозы для отилония и детей конкретно не приводятся: использовать по инструкции конкретного препарата. В педиатрии доказательная база ограничена (энтеросолюбильное мятное масло в возрасте 8–17 лет, дротаверин у детей 4–12 лет с рецидивирующей абдоминальной болью, тримебутин, мебеверин); дротаверин в ряде справочников указан как противопоказанный маленьким детям; папаверин противопоказан младше 6 месяцев.

Другие показания

• Дисменорея и дивертикулярная болезнь — алверин.
• Роды (раскрытие шейки матки). Дротаверин и гиосцина бутилбромид сокращают первый период родов и увеличивают скорость раскрытия шейки (Cochrane); папаверин-подобные ингибиторы фосфодиэстеразы-4 расслабляют гладкую мускулатуру шейки, не влияя на сокращения матки (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).
• Колики. Дротаверин — желудочно-кишечные, желчные и мочевые спазмы.

Эффективность при синдроме раздражённого кишечника

• Спазмолитики улучшают симптомы синдрома раздражённого кишечника (число, необходимое для лечения, около 5); рекомендация слабая при очень низком качестве доказательств для отилония, пинаверия, гиосцина, циметоропия, дротаверина и дицикломина.
• По отдельным препаратам: дротаверин — число, необходимое для лечения, 2; циметоропий — 3; гиосцин — 3; пинаверий — 4; отилоний — 5; мебеверин, тримебутин и алверин в этом анализе значимости не достигли.
• Общее облегчение и уменьшение боли подтверждаются, но достоверность низкая и очень низкая из-за смещений в данных.
• Мятное масло — среди наиболее эффективных средств (число, необходимое для лечения, около 2,5), хотя форма с замедленным высвобождением не достигала требований регуляторов к конечным точкам.

Противопоказания

• Дротаверин: гиперчувствительность, выраженная печёночная, почечная недостаточность и декомпенсированная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада II–III степени, кардиогенный шок, артериальная гипотензия.
• Папаверин: гиперчувствительность, атриовентрикулярная блокада, тяжёлая печёночная недостаточность, глаукома, детский возраст до 6 месяцев; осторожность в пожилом возрасте.
• Мебеверин: индивидуальная непереносимость; с осторожностью при беременности и лактации.
• Гиосцина бутилбромид (для сравнения): гиперчувствительность, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, тахиаритмия, миастения, мегаколон и механическая непроходимость, гиперплазия простаты с задержкой мочи.

Нежелательные реакции

• Дротаверин: обычно хорошо переносится; головокружение, сердцебиение, потливость, снижение давления, кожные аллергические реакции; при быстром внутривенном введении возможны коллапс, атриовентрикулярная блокада, аритмии, угнетение дыхательного центра.
• Папаверин: аллергические реакции, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия, снижение давления, запор, сонливость, повышение трансаминаз, эозинофилия.
• Мебеверин: редко головокружение, головная боль, кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отёк; при передозировке — возбуждение центральной нервной системы.
• Пинаверий: нет системных холинолитических, кардиотоксических и вазодилатирующих эффектов; возможны диспепсия и раздражение пищевода при приёме без воды.
• При синдроме раздражённого кишечника побочные эффекты у класса возникают чаще, чем при плацебо (риск выше примерно в 1,6 раза), серьёзных событий нет.

Взаимодействия

• Леводопа. Дротаверин и папаверин ослабляют противопаркинсонический эффект леводопы; в инструкции карбидопы–леводопы папаверин назван препаратом, способным устранять её пользу; при болезни Паркинсона нужен контроль ответа.
• Дротаверин усиливает действие папаверина, бендазола и других спазмолитиков (в том числе холиноблокаторов), а также гипотензию от трициклических антидепрессантов, хинидина и прокаинамида; фенобарбитал усиливает его спазмолитическое действие; уменьшает спазмогенную активность морфина.
• Папаверин: барбитураты усиливают спазмолитический эффект; трициклические антидепрессанты, прокаинамид, резерпин, хинидин усиливают гипотензию; курение ослабляет вазодилатацию.
• Гиосцина бутилбромид: действие усиливают трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, антипсихотики, антигистаминные, дизопирамид; противодействует метоклопрамиду.
• Мебеверин, пинаверий, отилоний: клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Беременность

• Папаверин. Приём в первом триместре не связан со значимым увеличением крупных врождённых пороков, а приём в третьем триместре — с неблагоприятными исходами.
• Дротаверин применяют в родах; у первородящих профиль безопасности для матери хороший, плацентарный переход минимальный, неблагоприятных неонатальных исходов нет.
• Гиосцина бутилбромид применяют в родах для сокращения первого периода; побочные эффекты в терапевтических дозах редки.

Алгоритм

1. 1

   Определите причину боли: исключите острую хирургическую патологию и тревожные признаки до назначения спазмолитика.

2. 2

   Выберите препарат по показанию: колика (дротаверин, папаверин), синдром раздражённого кишечника или функциональная боль (мебеверин, пинаверий, отилоний, мятное масло), спазмы при глаукоме или аденоме простаты (миотропные, а не холиноблокаторы).

3. 3

   Исключите противопоказания: тяжёлая печёночная, почечная, сердечная недостаточность, блокада, гипотензия (дротаверин, папаверин), возраст младше 6 месяцев (папаверин), глаукома (папаверин).

4. 4

   Проверьте сопутствующие препараты: леводопа, гипотензивные, антиаритмики, трициклические антидепрессанты.

5. 5

   Назначьте минимальную эффективную дозу и короткий курс; мебеверин — за 20 минут до еды, целиком, с водой.

6. 6

   При парентеральном введении дротаверина и папаверина — медленно, под контролем давления и ритма.

7. 7

   Оцените эффект через 3–4 недели при синдроме раздражённого кишечника; при отсутствии пользы — смените подход.

8. 8

   При стойкой или нарастающей боли пересмотрите диагноз.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 55 лет с аденомой предстательной железы и приступом желчной колики. Холиноблокатор рискован из-за задержки мочи; назначают дротаверин 40–80 мг внутримышечно, при невозможности — внутрь, с контролем давления и диуреза; диагноз остаётся под наблюдением, обезболивание не маскирует хирургическую патологию.

Ситуация 2. Женщина 32 лет с синдромом раздражённого кишечника с болью и вздутием. Мебеверин 200 мг два раза в сутки за 20 минут до еды в течение 3–4 недель; оценка через месяц; при частичном ответе — мятное масло или смена препарата.

Ситуация 3. Мужчина 70 лет с болезнью Паркинсона на леводопе просит «но-шпу» от боли в животе. Дротаверин и папаверин могут ослабить действие леводопы; нужно подобрать другой препарат (например, мебеверин или пинаверий) и контролировать симптомы паркинсонизма.

Типичные ошибки

1. Давать спазмолитик, не исключив острую хирургическую патологию.
2. Назначать дротаверин внутривенно быстро (коллапс, блокада).
3. Забывать о леводопе при болезни Паркинсона.
4. Использовать папаверин при глаукоме и у детей младше 6 месяцев.
5. Применять дротаверин при тяжёлой сердечной, печёночной и почечной недостаточности.
6. Разжёвывать мебеверин или принимать после еды.
7. Назначать холиноблокатор вместо миотропного при аденоме простаты и глаукоме.
8. Ожидать пользы от мебеверина и алверина, не ориентируясь на доказательства по конкретному препарату.
9. Использовать спазмолитики длительно без пересмотра диагноза.
10. Сочетать несколько спазмолитиков без необходимости.