Atropine Pharmacology and Clinical Use

Определение

Атропин — конкурентный блокатор мускариновых рецепторов (рацемический гиосциамин), основной препарат группы М-холиноблокаторов (Muscarinic Antagonists in Clinical Practice). Он используется в кардиологии (симптомная брадикардия), токсикологии (отравление фосфорорганическими соединениями и карбаматами), анестезиологии (секреции, вагусные реакции) и офтальмологии (циклоплегия, контроль миопии у детей). Ключевые клинические ловушки: двухфазное действие на синусовый узел при малых дозах, отсутствие эффекта на денервированном (пересаженном) сердце, исключение из рутинной помощи при остановке сердца и очень большие суммарные дозы при холинергических отравлениях.

Фармакокинетика

• Общие параметры. Связывание с белками плазмы около 44 % (насыщаемое); период полувыведения 2–4 ч; основной путь элиминации — печёночный гидролиз, 13–50 % выводится почками в неизменном виде; метаболиты: норатропин, N-оксид атропина, тропин, троповая кислота. Метаболизм подавляется фосфорорганическими пестицидами. Диализом атропин не удаляется.
• Внутримышечно: максимум концентрации через ~30 мин; физическая нагрузка после инъекции повышает всасывание (AUC примерно на 20 %, Cmax примерно на 80 %) за счёт кровотока в мышце.
• Внутривенно: кинетика нелинейна в диапазоне 0,5–4 мг; после быстрого введения максимальное изменение частоты сердечных сокращений и минимальное слюноотделение запаздывают на 7–8 мин. Влияние на центральную нервную систему отстаёт от плазменной кинетики.
• Эндотрахеально — допустимый путь при отсутствии внутривенного или внутрикостного доступа; у детей при брадикардии доза выше (0,04–0,06 мг/кг), с последующим промыванием физиологическим раствором и вентиляцией, так как лёгочное всасывание менее надёжно.
• В глаз (1 % раствор): мидриаз (блок сфинктера радужки) и циклоплегия (паралич цилиарной мышцы); начало медленное, длительность 1–2 недели.
• Для небулайзерного и сублингвального применения атропина специальных фармакокинетических данных в изученной литературе не найдено, это не зарегистрированные пути.

Фармакодинамика и парадоксальная брадикардия

Парасимпатическое торможение иногда предваряется кратковременной стимулирующей фазой: малые дозы вначале замедляют ритм, затем наступает тахикардия вследствие вагусного паралича. Ответ синусового узла двухфазен: дозы менее 0,5 мг ассоциированы с замедлением, ускорение — при 0,5–2 мг. Атропин сильнее скополамина действует на сердце, кишечник и бронхиальную мускулатуру, ненадёжен как стимулятор дыхания (большие и повторные дозы угнетают дыхание). Системные дозы вызывают «атропиновое покраснение», а у младенцев и маленьких детей — «атропиновую лихорадку» из-за подавления потоотделения.

Симптомная брадикардия

• Взрослые. Руководство ACC/AHA/HRS 2018 года указывает, что 0,5–2 мг атропина повышает автоматизм синусового узла (период полувыведения около 2 ч). По инструкции FDA — 0,5 мг внутривенно или внутримышечно (или 1–2 мг эндотрахеально); научное заявление AHA по лекарственным брадиаритмиям — 0,5 мг внутривенно каждые 3–5 минут до максимума 3 мг; современный алгоритм реанимации AHA использует 1 мг каждые 3–5 минут (максимум 3 мг). Конкретный протокол выбирают по местному стандарту.
• Дети. 0,02 мг/кг внутривенно или внутрикостно (0,04–0,06 мг/кг эндотрахеально), повторять каждые 5 мин; максимальная разовая доза 0,5 мг до 12 лет и 1 мг с 12 лет.
• Важное предостережение: атропин не действует на брадикардию в пересаженном (денервированном) сердце и может вызывать парадоксальную атриовентрикулярную блокаду или остановку синусового узла. Нельзя откладывать кардиостимуляцию и вазоактивную поддержку при нестабильной высокоградусной блокаде с широким QRS.

Отравление фосфорорганическими соединениями и карбаматами

Раннее введение атропина повышает выживаемость при жизнеугрожающем холинергическом отравлении (остановка сердца, брадикардия, гипотензия, бронхорея, бронхоспазм). Нужны намного большие дозы, чем при обычной брадикардии.

• Титрование: начальную дозу удваивают каждые 5 минут, пока не достигнута полная атропинизация: по определению AHA — чистые лёгкие при аускультации, частота сердечных сокращений более 80 в минуту, систолическое давление более 80 мм рт. ст.; ключевой ориентир — исчезновение бронхореи. Начальная доза при тяжёлом отравлении 3–5 мг.
• Поддерживающая инфузия: 10–20 % суммарной нагрузочной дозы, потребовавшейся для ответа, в час, титровать по эффекту; максимальной суммарной дозы нет.
• Дополнительно: диазепам или мидазолам при судорогах; ранняя интубация (наблюдательные данные); пралидоксим и другие оксимы (лучшие результаты при высоких дозах, однако снижения смертности не доказано; при неизвестном классе яда оксимы не отменяют); избегать суксаметония и мивакурия, так как нарушенный метаболизм бутирилхолинэстеразой удлиняет блок (Cholinergic Transmission and Drug Classification).

Передозировка бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов

Типично сочетание гипотензии и брадикардии (дигидропиридины на старте могут давать гипотензию с тахикардией; пропранолол блокирует натриевые каналы с судорогами и широкими комплексами; соталол удлиняет QT). Атропин входит в начальную терапию вместе с жидкостью, кальцием и выборочной деконтаминацией, но при значимом отравлении часто неэффективен. Эскалация:

• Глюкагон 3–10 мг внутривенно болюсом, затем 3–5 мг/ч.
• Высокодозная инсулинотерапия с эугликемией: инсулин короткого действия 1 ЕД/кг болюсом, затем 0,5 ЕД/кг/ч, с декстрозой и контролем глюкозы и калия (наиболее обоснована при кардиогенном шоке от блокаторов кальциевых каналов).
• Вазопрессоры, затем липидная эмульсия и вено-артериальная ЭКМО при рефрактерном шоке.

Остановка сердца

Атропин исключён из алгоритма асистолии и электрической активности без пульса в 2010 г. Анализ регистра GWTG-R не обнаружил значимого изменения выживаемости после отмены атропина при внутрибольничной остановке с нешоковым ритмом; анализ SOS-KANTO при внегоспитальной остановке не выявил долгосрочной неврологической пользы и пользы при электрической активности без пульса (30-дневная выживаемость в группе атропина была ниже). Рекомендации AHA 2025 г. оставляют атропин только для симптомной брадикардии, но не для остановки сердца.

Низкие дозы атропина в глазных каплях: контроль миопии

Глазные капли атропина в низкой концентрации замедляют прогрессирование миопии у детей. Обзор Американской академии офтальмологии признаёт антимускариновые средства наиболее вероятно эффективными, атропин — наиболее изученным. В исследовании LAMP (0,05 %, 0,025 %, 0,01 % против плацебо) наиболее эффективной через год была концентрация 0,05 %; 0,01 % широко используют как первую линию из-за минимальных побочных эффектов. Высокие концентрации (≥0,5 %) могут быть эффективнее, но дают фотофобию, размытость вблизи и другие побочные эффекты. Механизм вероятно связан с действием на сетчатку и склеру, а не с аккомодацией.

Циклоплегическая рефракция у детей

Из-за высокого аккомодационного тонуса циклоплегия необходима для точной ретиноскопии у детей: без неё гиперметропия недооценивается, а миопия переоценивается (в среднем примерно на 0,65 дптр). Обычно применяют циклопентолат 1 % (быстрое начало, длительность близка к 1 % атропину). Атропин 1 % капли или мазь оставляют для случаев, требующих максимальной циклоплегии (сильно пигментированная радужка, аккомодационное косоглазие): по 1 капле дважды в сутки 3 дня, действие 1–2 недели с высокой частотой побочных эффектов. Местное обезболивание перед каплями снижает жжение; пункт-окклюзия (надавливание на слёзную точку) уменьшает системное всасывание; при тяжёлой антихолинергической реакции возможен физостигмин.

Минимальная доза у детей

Исторический минимум 0,1 мг, призванный предотвратить парадоксальную брадикардию, основан на исследовании 1971 года с участием 79 пациентов планового хирургического профиля, из которых лишь 5 были маленькими детьми; снижение частоты сердечных сокращений при очень малых дозах было небольшим и статистически незначимым. Проспективное исследование 2015 года у 60 младенцев массой менее 15 кг, получивших менее 0,1 мг, не выявило парадоксальной брадикардии и аритмий. Рекомендации AHA/AAP по педиатрической реанимации не поддерживают рутинное введение атропина перед экстренной интубацией у тяжёлых детей, кроме случаев высокого риска брадикардии.

Нежелательные реакции по дозе и системам

Нежелательные реакции атропина — дозозависимые антимускариновые эффекты: слабые и периферические в терапевтических дозах и всё более центральные и опасные при росте дозы. В инструкциях они перечислены как данные пострегистрационного наблюдения без надёжных оценок частоты.

• Терапевтические дозы: сухость во рту, нечёткость зрения, светобоязнь, тахикардия, ангидроз с непереносимостью жары и гипертермией, запор, затруднение или задержка мочи (особенно у пожилых), гиперемия лица, сухость глаз, спутанность, головная боль, головокружение, тошнота, вздутие живота, сердцебиение.
• Большие и токсические дозы: беспокойство, тремор, атаксия, делирий, галлюцинации, затем угнетение, паралич продолговатого мозга, коллапс и смерть.
• Низкие концентрации в глазных каплях при миопии (0,01–0,05 %): главные эффекты — светобоязнь и нечёткость зрения вблизи, зависят от концентрации. Светобоязнь через 3 месяца развивается у 55,2 % при концентрации 0,04 % и у 25,4 % при 0,01 %, к 2 годам — у 22,9 % и 2,1 % соответственно; нечёткость зрения вблизи 16,4 % и 7,5 %, к 2 годам 10,4 % и 0 %. В исследовании MOSAIC у светлоглазых участников реакции были чаще.
• Токсичность. Смертельная доза у взрослых не установлена, у детей может быть смертельной доза 10 мг и менее. Физостигмин 1–4 мг внутривенно (у детей 0,5–1 мг) снимает центральные эффекты; бензодиазепины или барбитураты короткого действия — при возбуждении; атропин не удаляется диализом.

Взаимодействия

Инструкции конкретных пар взаимодействий не детализируют, поэтому ниже — фармакологически ожидаемые эффекты, которые следует сверять со справочником по взаимодействиям.

• Суммирование антимускариновых эффектов с другими антихолинергическими средствами: трициклические антидепрессанты, антигистаминные первого поколения, антипсихотики и фенотиазины, амантадин (Cholinergic Transmission and Drug Classification).
• Антагонизм с ингибиторами холинэстеразы и холинергическими агонистами (Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice).
• Замедление моторики желудочно-кишечного тракта может менять всасывание других препаратов (дигоксин, леводопа, кетоконазол), удлинять контакт таблеток хлорида калия со слизистой и усиливать опиоидный илеус.
• Ограничение суммарной дозы при тахиаритмиях и ишемической болезни сердца: 2–3 мг или 0,03–0,04 мг/кг.

Особые группы

• Пожилые: выраженнее запор и затруднение мочеиспускания.
• Дети: чувствительны к гипертермии и токсичности (смертельной может быть доза 10 мг и менее).
• Беременность: повышения риска пороков не выявлено; спасающее жизнь применение не откладывают.
• Лактация: следы в молоке; обсуждают сцеживание и отказ от молока на 24 часа.

Противопоказания и осторожность

Формального перечня абсолютных противопоказаний в изученных источниках нет, но практические предостережения: неэффективен и потенциально вреден на денервированном сердце; малые дозы (менее 0,5 мг) могут замедлить ритм; большие и повторные дозы угнетают дыхание; у младенцев возможна атропиновая лихорадка; местное применение несёт риск системной антихолинергической токсичности, особенно у детей. Общие противопоказания группы — закрытоугольная глаукома, задержка мочи, кишечная непроходимость — см. Muscarinic Antagonists in Clinical Practice.

Отравление белладонной и передозировка

Алкалоиды белладонны (атропин, гиосциамин, скополамин) из растений (красавка, дурман) вызывают антимускариновый синдром: покраснение, сухость кожи и слизистых, мидриаз с нарушением аккомодации, гипертермию, синусовую тахикардию, илеус, задержку мочи, ажитированный делирий, галлюцинации; в тяжёлых случаях судороги, кому, дыхательную недостаточность, коллапс. Дозы до 10 мг могут быть смертельными у детей (смертельная доза для взрослых неизвестна).

Лечение преимущественно поддерживающее: мониторинг, активированный уголь, бензодиазепины при возбуждении и судорогах (избегать больших седативных доз; стимуляторы ЦНС не рекомендованы), охлаждение при гипертермии. Специфический антидот — физостигмин: у взрослых 1–4 мг медленно внутривенно (у детей 0,5–1 мг), быстро устраняет делирий и кому; из-за короткого действия возможен рецидив через 1–2 часа, нужно повторять; сам может вызвать судороги и холинергический избыток (атропин держать наготове) (Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice).

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: брадикардия, отравление, секреции перед операцией, офтальмологическое исследование, миопия, антидотная терапия.

2. 2

   Для брадикардии оцените гемодинамику и вид блокады; при нестабильности и широком QRS немедленно готовьте стимуляцию; исключите пересаженное сердце.

3. 3

   Выберите дозу по возрасту и протоколу: взрослому 0,5–1 мг каждые 3–5 минут до 3 мг, ребёнку 0,02 мг/кг; не опасайтесь малой дозы у детей, но следите за ритмом.

4. 4

   При отравлении фосфорорганическими соединениями начните с 3–5 мг и удваивайте дозу каждые 5 минут до чистых лёгких, частоты сердечных сокращений более 80 и систолического давления более 80; затем инфузия 10–20 % нагрузочной дозы в час, без предельной суммарной дозы.

5. 5

   Добавьте поддержку дыхания, бензодиазепины при судорогах, оксим при показаниях; избегайте суксаметония.

6. 6

   При остановке сердца не применяйте атропин как рутинное средство.

7. 7

   У ребёнка для циклоплегии выберите циклопентолат; атропин 1 % только при необходимости максимальной циклоплегии; для контроля миопии — низкие концентрации (0,01–0,05 %).

8. 8

   Контролируйте признаки передозировки (сухость, гипертермия, делирий, задержка мочи) и при тяжёлых проявлениях используйте физостигмин по показаниям.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 72 лет, брадикардия 36 в минуту, головокружение, давление 85/50, блокада высокой степени с узким QRS. Назначают атропин 1 мг внутривенно, повторяя каждые 3–5 минут, одновременно готовят чрескожную стимуляцию; если эффект недостаточен — вазоактивные препараты или стимуляция.

Ситуация 2. Работник доставлен после опрыскивания полей: рвота, слюнотечение, миоз, бронхорея, ЧСС 48, АД 80/50. Начинают с 3–5 мг атропина, удваивают дозу каждые 5 минут до чистых лёгких, затем инфузия 10–20 % суммарной дозы в час; оксим, бензодиазепин при судорогах, интубация при необходимости. Ориентир — бронхорея, а не зрачок.

Ситуация 3. Девочка 8 лет с прогрессирующей миопией (−0,75 дптр за год). Возможно лечение 0,01 % каплями атропина на ночь (менее выражены побочные эффекты) или 0,05 % (более эффективно, но чаще фотофобия и размытость вблизи); перед лечением проводят циклоплегическую рефракцию циклопентолатом.

Типичные ошибки

1. Давать атропин при брадикардии вместо стимуляции при нестабильной высокоградусной блокаде.
2. Давать атропин пациенту с пересаженным сердцем.
3. Ограничивать дозу 3 мг при отравлении фосфорорганическими соединениями.
4. Ориентироваться на зрачок, а не на лёгкие и гемодинамику.
5. Вводить малые дозы (менее 0,5 мг), вызывая парадоксальное замедление.
6. Использовать атропин рутинно при остановке сердца.
7. Применять суксаметоний при отравлении фосфорорганическими соединениями.
8. Не помнить о системной токсичности глазных капель у детей.
9. Назначать атропин 1 % для рутинной циклоплегии вместо циклопентолата.
10. Вводить физостигмин без мониторинга ЭКГ и без готовности к судорогам.