Определение и принципы
Новорождённые — не «маленькие взрослые». В первые недели жизни быстро и неравномерно созревают все системы, определяющие судьбу препарата: всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Поэтому дозирование определяется не массой тела, а возрастом: гестационным (GA), постнатальным (PNA) и постменструальным (PMA = GA + PNA).
Главные клинические следствия:
- Предпочтителен внутривенный путь: всасывание из желудка и мышц непредсказуемо.
- Для гидрофильных антибиотиков (β-лактамы, аминогликозиды, ванкомицин) больше объём распределения, поэтому нужны сравнительно большие нагрузочные дозы в мг/кг.
- Низкая скорость клубочковой фильтрации у недоношенных и в первые дни жизни — интервалы между введениями удлиняют, чем меньше PMA и PNA.
- Незрелость метаболизма (CYP и глюкуронидация) — причина «синдрома серого ребёнка» при хлорамфениколе.
- Белки плазмы связывают препараты хуже, а билирубин вытесняется сульфаниламидами и цефтриаксоном — риск ядерной желтухи.
- Для аминогликозидов и ванкомицина нужен терапевтический лекарственный мониторинг.
- Антибиотик у новорождённого имеет и цену: удлинение курса у недоношенных связано с некротизирующим энтероколитом, инвазивным кандидозом, нарушением микробиоты и резистентностью.
Общие принципы ФК/ФД — в статье «Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков»; тактика при сепсисе новорождённых — в статье «Неонатальный сепсис и врождённые инфекции».
Возрастные особенности ФК
| Свойство | Особенности у новорождённых | Следствие |
|---|---|---|
| pH желудка, моторика | При рождении относительно высокий pH, медленное и неровное опорожнение, транзит; всасывание из мышцы непредсказуемо | Внутривенный путь; кислотолабильные препараты иногда лучше всасываются внутрь |
| Общая вода и объём распределения | Вода около 80 % массы у недоношенных и ~70 % у доношенных (у взрослых ~60 %); жира лишь ~6 % (недоношенные) – ~13 % (доношенные) | Больше Vd гидрофильных препаратов — относительно большие нагрузочные дозы |
| Белки плазмы | Меньше альбумина и α1-кислого гликопротеина, меньше аффинность — выше свободная фракция | Риск вытеснения билирубина (сульфаниламиды, цефтриаксон) |
| Почки | Нефрогенез заканчивается к сроку родов; СКФ мала при рождении и примерно удваивается за 14 дней, созревает 6–12 месяцев | Удлинять интервалы для аминогликозидов, β-лактамов, ванкомицина, ацикловира |
| Печень | Активность CYP и УДФ-глюкуронилтрансфераз сильно снижена в первые недели, созревает по изоформам | Накопление хлорамфеникола; риск токсичности других препаратов |
Синдром серого ребёнка. Незрелая УДФ-глюкуронилтрансфераза и сниженная почечная экскреция удлиняют период полувыведения хлорамфеникола примерно в 4 раза; накопление (>90 мкг/мл) приводит к вздутию живота, серо-синюшной окраске, гипотермии, сосудистому коллапсу в первые дни высокодозной терапии. Это классическая иллюстрация того, что дозу определяет онтогенез, а не вес.
Принцип дозирования
β-Лактамы — время-зависимые (максимизировать время над МПК → чаще вводить), аминогликозиды — концентрационно-зависимые (большие дозы реже, чтобы получить высокий пик). Для ванкомицина — ориентир AUC24/МПК 400–600 и байесовский расчёт; один «остаточный уровень» более не рекомендуется.
Внимание к источникам доз. Опубликованные справочники расходятся по некоторым препаратам более чем на 50 %, поэтому нужны локальные протоколы и мониторинг. Авторитетные источники — таблица доз антибактериальных препаратов в AAP Red Book (Table 4.2: стратификация по GA, PNA, PMA, отдельные таблицы аминогликозидов и ванкомицина) и NeoFax. Ниже приведены ориентировочные дозы; для остальных препаратов (цефазолин, цефепим, нафциллин и оксациллин, линезолид, азитромицин) дозы по возрасту берут из формуляра. Любое значение перед назначением сверять с актуальным формуляром и неонатальным клиническим фармакологом.
Дозы: пенициллины
Стратификация по GA и PNA (таблица, адаптированная из AAP Red Book для стрептококка группы B):
| Препарат и показание | GA ≤34 нед, PNA ≤7 дней | GA ≤34 нед, PNA >7 дней | GA >34 нед, PNA ≤7 дней | GA >34 нед, PNA >7 дней |
|---|---|---|---|---|
| Ампициллин — бактериемия | 50 мг/кг каждые 12 ч | 75 мг/кг каждые 12 ч | 50 мг/кг каждые 8 ч | 50 мг/кг каждые 8 ч |
| Ампициллин — менингит, вызванный GBS | 100 мг/кг каждые 8 ч | 75 мг/кг каждые 6 ч | 100 мг/кг каждые 8 ч | 75 мг/кг каждые 6 ч |
| Бензилпенициллин — бактериемия | 50 000 ЕД/кг каждые 12 ч | 50 000 ЕД/кг каждые 8 ч | 50 000 ЕД/кг каждые 12 ч | 50 000 ЕД/кг каждые 8 ч |
| Бензилпенициллин — менингит, вызванный GBS | 150 000 ЕД/кг каждые 8 ч | 125 000 ЕД/кг каждые 6 ч | 150 000 ЕД/кг каждые 8 ч | 125 000 ЕД/кг каждые 6 ч |
Для лихорадящих младенцев 8–28 дней по AAP: ампициллин 150 мг/кг/сут ÷ каждые 8 ч при инфекции без менингита и 300 мг/кг/сут ÷ каждые 6 ч при бактериальном менингите. Нафциллин в сочетании с аминогликозидом применяют эмпирически при позднем сепсисе у детей без MRSA-колонизации.
Дозы: цефалоспорины и карбапенемы
| Препарат | Страта | PNA ≤7 дней | PNA 8–28 дней |
|---|---|---|---|
| Цефотаксим (инструкция) | Все новорождённые, без различия по недоношенности | 50 мг/кг каждые 12 ч | 50 мг/кг каждые 8 ч |
| Цефотаксим (оптимизация по ФК) | GA <36 нед | 25 мг/кг каждые 8 ч | 25 мг/кг каждые 6 ч |
| Цефотаксим (оптимизация по ФК) | GA ≥36 нед | 33 мг/кг каждые 8 ч | 33 мг/кг каждые 6 ч |
| Цефотаксим при грамотрицательном менингите | <2 кг | 75 мг/кг каждые 12 ч | 75 мг/кг каждые 8 ч (после 28 дней — каждые 6 ч) |
| Цефтазидим | Лихорадящий младенец (ИМП, без очага) | 150 мг/кг/сут ÷ каждые 8 ч | 150 мг/кг/сут ÷ каждые 8 ч |
| Цефтазидим (оптимизация по ФК) | GA ≤37 нед | 25 мг/кг каждые 12 ч (PNA ≤3 дней) | 30 мг/кг каждые 8 ч |
| Цефтазидим (оптимизация по ФК) | GA >37 нед | 25 мг/кг каждые 12 ч (PNA ≤3 дней) | 40 мг/кг каждые 8 ч |
| Меропенем | GA <32 нед, PNA <2 недель | 20 мг/кг каждые 12 ч | — |
| Меропенем | GA <32 нед, PNA ≥2 недель | — | 20 мг/кг каждые 8 ч |
| Меропенем | GA ≥32 нед, PNA <2 недель | 20 мг/кг каждые 8 ч | — |
| Меропенем | GA ≥32 нед, PNA ≥2 недель | — | 30 мг/кг каждые 8 ч |
Монотерапия цефотаксимом при эмпирическом выборе не рекомендуется (чувствительны лишь около 79 % изолятов позднего сепсиса; связь с инвазивным кандидозом и более высокой летальностью), но цефотаксим предпочтителен при грамотрицательном менингите из-за проникновения в ликвор.
Дозы: аминогликозиды (с ТЛМ)
Основной принцип — расширенный интервал, который удлиняют при меньшей массе и возрасте.
| Препарат | Режим | Основа интервала |
|---|---|---|
| Гентамицин (инструкция, ≤1 недели) | 2,5 мг/кг каждые 12 ч | Фиксированный |
| Гентамицин (модельный) | 4,5 мг/кг | Интервал по массе при рождении и PNA |
| Гентамицин (лихорадящий младенец) | 4 мг/кг каждые 24 ч | Фиксированный |
| Тобрамицин (инструкция) | До 4 мг/кг/сут ÷ каждые 12 ч | Фиксированный |
| Тобрамицин (модельный) | 5,5 мг/кг | Интервал по массе при рождении и PNA |
| Амикацин (инструкция) | Нагрузка 10 мг/кг, затем 7,5 мг/кг каждые 12 ч | Фиксированный |
| Амикацин (Nelson) | 15 мг/кг каждые 48 ч, 15 мг/кг каждые 24 ч или 17,5 мг/кг каждые 24 ч | По GA и PNA |
| Амикацин (NeoFax) | 14 мг/кг каждые 48 ч до 18 мг/кг каждые 20 ч | По массе, PNA и PMA |
Широко используется схема «5 мг/кг каждые 48 ч при PMA ≤29 нед, каждые 36 ч при 30–34 нед, каждые 24 ч при ≥35 нед» (сверять с формуляром); общий принцип — удлинять интервал при меньшей массе и более раннем PNA, поскольку у недоношенных сниженный клиренс аминогликозидов и повышенные остаточные концентрации при стандартных схемах. Целевые уровни: гентамицин и тобрамицин — пик около 5–12 мг/л, остаточная концентрация 1–2 мг/л; амикацин — пик >24 (обычно 25–35) мг/л, остаточная 1–3 мг/л.
Дозы: ванкомицин (дозирование по AUC)
AAP рекомендует AUC-ориентированный (байесовский) мониторинг для всех возрастов вместо остаточной концентрации. Поддерживающую дозу стратифицируют по PMA (и креатинину при PNA ≥10 дней).
| Источник | Нагрузочная | Поддерживающая по PMA |
|---|---|---|
| Инструкция | 15 мг/кг | 10 мг/кг каждые 12 ч (1-я неделя), затем каждые 8 ч до 1 месяца; интервалы длиннее при недоношенности |
| Метаанализ ФК / «оптимизированная» схема NeoVanc | 25 мг/кг | 15 мг/кг каждые 12 ч при PMA ≤35 нед; каждые 8 ч при PMA >35 нед |
| «Стандартная» схема NeoVanc | Нет | 15 мг/кг каждые 24 ч (<29 нед), каждые 12 ч (29–35 нед), каждые 8 ч (>35 нед) |
При PNA ≥10 дней клиренс ванкомицина коррелирует с креатинином, дозу можно стратифицировать по креатинину; при PNA <10 дней связь ненадёжна, предпочтительно дозирование по PMA. Целевая цель AUC24/МПК 400–600, значение AUC >600 мг·ч/л повышает риск нефротоксичности; у новорождённых остаточные концентрации около 7–11 мг/л часто соответствуют AUC >400.
Дозы: другие препараты
| Препарат | Дозирование |
|---|---|
| Метронидазол | Нагрузка 15 мг/кг; поддерживающая 7,5 мг/кг: каждые 12 ч при PMA 23–<34 нед, каждые 8 ч при 34–40 нед, каждые 6 ч при >40 нед (первая поддерживающая доза через ~24 ч после нагрузки) |
| Клиндамицин (по PMA, каждые 8 ч) | 5 мг/кг (≤32 нед PMA); 7 мг/кг (32–40 нед); 9 мг/кг (>40 нед) |
| Ацикловир (HSV новорождённых) | 20 мг/кг/доза в/в каждые 8 ч (60 мг/кг/сут) 14 дней (кожа-глаза-рот) или 21 день (ЦНС, диссеминированная); альтернативная схема по PMA: 20 мг/кг каждые 12 ч (<30 нед), каждые 8 ч (30–<36 нед), каждые 6 ч (36–41 нед) |
| Флуконазол (системный кандидоз) | Нагрузка 25 мг/кг, затем 12 мг/кг 1 раз в сутки (GA ≥30 нед); нагрузка 25 мг/кг, затем 9 мг/кг 1 раз в сутки (GA <30 нед) |
| Амфотерицин B дезоксихолат | 1 мг/кг в/в 1 раз в сутки |
| Амфотерицин B липосомальный | 5 мг/кг в/в 1 раз в сутки (осторожно или избегать при поражении мочевых путей: плохое проникновение в почки, сигнал более высокой летальности) |
| Линезолид, азитромицин | Дозы по возрасту — по формуляру |
Для инвазивного кандидоза новорождённых IDSA и педиатрические руководства предпочитают амфотерицин B дезоксихолат или флуконазол перед липидными формами.
Лекарственный мониторинг (ТЛМ)
ТЛМ необходим для аминогликозидов и ванкомицина: узкий терапевтический индекс, большая индивидуальная вариабельность, нефро- и ототоксичность. Гентамицин и амикацин оценивают по пику и остаточной концентрации; ванкомицин — по AUC (байесовская оценка). Хлорамфеникол, если применяется, требует рутинного контроля уровней. Дозирование флуконазола и ацикловира определяется PMA и функцией почек; ацикловир требует снижения дозы при почечной недостаточности.
Вред от антибиотиков у новорождённых
- Длительная эмпирическая терапия при отрицательных посевах у недоношенных связана с ростом некротизирующего энтероколита и/или смерти, с дозо-зависимой связью (каждый дополнительный день).
- Цефалоспорины III поколения и карбапенемы связаны с инвазивным кандидозом — отсюда рекомендации избегать рутинных цефалоспоринов III поколения и продлённых широкоспектральных курсов, использовать целевую противогрибковую профилактику.
- Ранняя экспозиция нарушает микробиоту (заметно к 1 году), отбирает гены резистентности, связана с бронхолёгочной дисплазией, поздним сепсисом, позднее — с ожирением, астмой, иммуноопосредованными заболеваниями.
- Принцип стюардшипа: «меньше — лучше»: минимизировать необоснованное начало и длительность.
Противопоказания и осторожность
| Препарат | Проблема у новорождённых |
|---|---|
| Цефтриаксон | Противопоказан при необходимости в кальцийсодержащих растворах в/в, включая парентеральное питание (≤28 дней) — фатальное осаждение в лёгких и почках; противопоказан при гипербилирубинемии и у недоношенных (вытеснение билирубина); лидокаинсодержащий растворитель в/в также противопоказан |
| Сульфаниламиды (ТМП/СМК) | Вытеснение билирубина → ядерная желтуха; избегать |
| Хлорамфеникол | Синдром серого ребёнка; избегать, при необходимости — контроль уровней |
| Тетрациклины | Окраска зубов, влияние на рост костей; избегать |
| Фторхинолоны | Относительное противопоказание (опасения по хрящу); резерв при резистентных возбудителях и сибирской язве |
Лекарственные взаимодействия
Ключевое неонатальное взаимодействие — цефтриаксон + кальций в/в (осаждение). Хлорамфеникол подавляет ферменты печени, усиливая действие варфарина, фенитоина, сахароснижающих. Индукторы ферментов актуальны у совместно лечимых новорождённых: фенобарбитал индуцирует CYP3A4 и снижает экспозицию мидазолама.
Терапевтическая гипотермия
У новорождённых при гипоксически-ишемической энцефалопатии, охлаждаемых терапевтически, низкая температура и полиорганная (особенно почечная) дисфункция снижают клиренс, удлиняют период полувыведения и повышают экспозицию, особенно для препаратов почечной экскреции. Для гентамицина клиренс снижается, остаточные концентрации растут, поэтому рекомендации поддерживают удлинение интервала, например, 5 мг/кг каждые 36 часов с ТЛМ. Ключевые ковариаты индивидуализации: масса при рождении и креатинин. Фенобарбитал в целом не требует поправки при гипотермии, но взаимодействия и накопление требуют наблюдения.
Практический алгоритм
Определить возраст: — гестационный (GA), постнатальный (PNA), постменструальный (PMA = GA + PNA); массу при рождении и текущую; креатинин.
Путь введения: — внутривенный.
Выбрать препарат: — по возбудителю и очагу; избегать препаратов, противопоказанных новорождённым (цефтриаксон с кальцием или при гипербилирубинемии, сульфаниламиды, хлорамфеникол, тетрациклины).
Выбрать дозу по двум источникам: — AAP Red Book (Table 4.2) и NeoFax; при расхождении — локальный протокол и неонатальный фармаколог.
Аминогликозиды и ванкомицин: — ТЛМ (аминогликозиды — пик и остаточная; ванкомицин — AUC по байесовской модели); расширенный интервал при низких GA и PNA.
Особые состояния: — терапевтическая гипотермия (удлинить интервал гентамицина), почечная недостаточность (снизить ацикловир, аминогликозиды, ванкомицин).
Через 48–72 часа: — деэскалация или отмена при отрицательных посевах; ограничить длительность (риск НЭК, кандидоза).
Документировать — вес, PMA, дозу в мг/кг и мл (контроль 10-кратных ошибок).
Типичные ошибки
- Дозирование только по массе без учёта GA, PNA и PMA.
- Один справочник вместо двух при расхождении более 50 %.
- Ванкомицин по остаточной концентрации вместо AUC.
- Стандартные интервалы гентамицина при гипотермии и незрелости почек.
- Цефтриаксон с кальцием или при желтухе у новорождённых.
- Продолжение эмпирического широкого режима более 48–72 часов при стерильных посевах.
- Рутинный цефотаксим эмпирически (кандидоз, резистентность).
- Недодозирование ацикловира при большом PMA.
- Ошибки в мл и мг (десятикратные).
- Хлорамфеникол без мониторинга.
Связи
- Principles of Antimicrobial Therapy — принципы, деэскалация
- Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics — ФК/ФД, ТЛМ
- Neonatal Sepsis and Congenital Infections Antimicrobial Therapy — неонатальный сепсис
- Antibiotic Therapy in Pregnancy — беременность
- Antibiotic Therapy During Breastfeeding — лактация
Источники
- Roberts JK, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterials, antifungals, and antivirals used most frequently in neonates and infants. Clin Pharmacokinet. 2014;53(7):581-610. PMID 24871768.
- van den Anker JN, et al. Developmental pharmacokinetics. Handb Exp Pharmacol. 2011;205:51-75. PMID 21882105.
- Valitalo PA, et al. Novel model-based dosing guidelines for gentamicin and tobramycin in preterm and term neonates. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2074-2077. PMID 25766737.
- Hill LF, et al. Optimised versus standard dosing of vancomycin in infants with Gram-positive sepsis (NeoVanc): a multicentre, randomised, open-label, phase 2b, non-inferiority trial. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(1):49-59. PMID 34843669.
- Liem TBY, et al. Comparison of antibiotic dosing recommendations for neonatal sepsis from established reference sources. Int J Clin Pharm. 2018;40(2):436-443. PMID 29340851.
- Esaiassen E, et al. Antibiotic exposure in neonates and early adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2017;72(7):1858-1870. PMID 28369594.
- Bradley JS, et al. Intravenous ceftriaxone and calcium in the neonate: assessing the risk for cardiopulmonary adverse events. Pediatrics. 2009;123(4):e609-e613. PMID 19289450.
- Pantell RH, et al. Evaluation and management of well-appearing febrile infants 8 to 60 days old. Pediatrics. 2021;148(2):e2021052228. PMID 34281996.