Острый лимфобластный лейкоз

Определение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — клональное злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых лимфоидных клеток-предшественников (лимфобластов) B- или T-клеточной линии в костном мозге, периферической крови и, часто, экстрамедуллярных органах. Диагноз острого лейкоза устанавливается при ≥20% бластных клеток в костном мозге; для формулировки диагноза именно ОЛЛ (а не ОМЛ) требуется ≥25% лимфобластов при отрицательной миелопероксидазной цитохимической реакции и подтверждающем иммунофенотипировании.

Эпидемиология

ОЛЛ — наиболее частый острый лейкоз у детей, с пиком заболеваемости в 2–5 лет и существенно лучшим прогнозом, чем у взрослых. У взрослых заболеваемость ниже, чем ОМЛ, но образует второй возрастной пик после 50 лет; доля Ph-позитивного ОЛЛ увеличивается с возрастом — с 20–30% всех случаев B-ОЛЛ у взрослых в целом до 40% к 40 годам, с дальнейшим ростом примерно на 10% на каждое последующее десятилетие жизни.

Этиология и факторы риска

Большинство случаев ОЛЛ у взрослых возникает de novo. Доказанные факторы риска: ионизирующее излучение, некоторые наследственные синдромы (синдром Дауна — многократно повышенный риск как ОЛЛ, так и ОМЛ, анемия Фанкони, синдром Ли-Фраумени, конституциональная недостаточность репарации ошибочно спаренных нуклеотидов), предшествующая химиотерапия (вторичный ОЛЛ после алкилирующих препаратов или ингибиторов топоизомеразы II — реже, чем вторичный ОМЛ).

Патоморфология и молекулярная биология

Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии — обязательный этап диагностики, определяющий линию бластов: B-клеточный ОЛЛ (70–80% случаев у взрослых) экспрессирует CD19, CD79a, TdT; T-клеточный ОЛЛ (20–30%) — CD7, цитоплазматический CD3, TdT. Отдельно выделяется ранний Т-клеточный предшественник (ETP-ОЛЛ) — отсутствие CD1a и CD8 при сохранении части миелоидных маркёров, ассоциирован с худшим прогнозом при стандартной терапии. Цитогенетическое и молекулярное тестирование включает кариотипирование и FISH на t(9;22)/BCR::ABL1 (Ph-хромосома), t(11q23)/перестройки KMT2A, t(1;19), гипердиплоидию/гиподиплоидию; секвенирование точечных мутаций киназного домена BCR::ABL1 при подозрении на резистентность; исследование клональности T/B-клеточных рецепторов (перестройки генов TCR/Ig).

Патогенез

Блокада нормальной дифференцировки лимфоидного предшественника на стадии бласта в сочетании с приобретённым пролиферативным преимуществом клона — общий механизм лейкемогенеза, аналогичный ОМЛ, но затрагивающий лимфоидную, а не миелоидную линию дифференцировки. Транслокация t(9;22) образует химерный ген BCR::ABL1, кодирующий конститутивно активную тирозинкиназу, что делает Ph-позитивный ОЛЛ мишенью для ингибиторов тирозинкиназы. Перестройки KMT2A (ранее MLL) нарушают эпигенетическую регуляцию транскрипции через комплекс гистон-метилтрансферазы и ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, особенно у младенцев и взрослых.

Классификация

Классификация ВОЗ опухолей кроветворной ткани выделяет B-лимфобластный лейкоз/лимфому (из предшественников B-клеток) и T-лимфобластный лейкоз/лимфому (из предшественников T-клеток), с дальнейшей стратификацией по рекуррентным генетическим аномалиям (BCR::ABL1, KMT2A-перестройки, гипердиплоидия, гиподиплоидия, t(1;19), t(12;21) и др.). Формально термин «лимфома» применяется при преимущественно тканевом (медиастинальном/нодальном) поражении с <20% бластов в костном мозге, «лейкоз» — при костномозговом поражении ≥20% бластов; биологически это один и тот же процесс.

Стадирование

Классификация TNM в гематоонкологии не используется. Ключевое разделение — по статусу Ph-хромосомы (BCR::ABL1), определяющее принципиально разные лечебные алгоритмы. У Ph-негативного ОЛЛ дополнительно оцениваются факторы неблагоприятного прогноза:

Фактор	Неблагоприятное значение
Возраст	≥30 лет
Лейкоцитоз на момент диагноза	≥30×10⁹/л
Иммунофенотип	Ранний пре-B-вариант
ЛДГ	Повышение ≥2 раз выше верхней границы нормы
Сроки достижения полной ремиссии	Позже 35-го дня терапии
Цитогенетика	t(4;11) (перестройка KMT2A)

Клиническая картина

Симптоматика, как и при ОМЛ, обусловлена костномозговой недостаточностью: анемия, нейтропения с лихорадкой и инфекциями, тромбоцитопения с кровоточивостью. В отличие от ОМЛ, для ОЛЛ более характерны лимфаденопатия, спленомегалия и гепатомегалия (лимфоидная инфильтрация экстрамедуллярных органов), костно-суставные боли (особенно у детей), а также существенно более частое, чем при ОМЛ, поражение ЦНС на момент диагностики и в рецидиве, что определяет обязательность интратекальной профилактики у всех пациентов. При T-ОЛЛ типично поражение средостения с формированием объёмного образования и возможным синдромом сдавления верхней полой вены.

Диагностика

УвеличитьЛимфобласты в мазке костного мозга при остром лимфобластном лейкозе — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Обследование включает развёрнутый клинический анализ крови, биопсию и аспират костного мозга с морфологическим исследованием (подсчёт бластов, цитохимия на миелопероксидазу — отрицательна при ОЛЛ), проточную цитометрию (минимум 8-цветную) для иммунофенотипирования и линейной верификации, цитогенетическое исследование и FISH на BCR::ABL1/KMT2A/гипо-гипердиплоидию, молекулярное тестирование мутаций киназного домена BCR::ABL1 при подозрении на резистентность. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) методом многоцветной проточной цитометрии или количественной ПЦР с чувствительностью 10⁻⁴ — обязательный элемент оценки ответа на всех этапах лечения. Люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора выполняется всем пациентам; при исходном лейкоцитозе >30×10⁹/л пункцию откладывают до достижения циторедукции, чтобы избежать контаминации ликвора циркулирующими бластами и ложноположительного результата.

Лечение

Тактика определяется в первую очередь статусом Ph-хромосомы (BCR::ABL1):

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии

Режим	Схема проведения
Предфаза	Преднизолон монотерапией, 7 дней — оценка стероидочувствительности и циторедукция
Индукция (Ph-негативный ОЛЛ)	Винкристин + преднизолон/дексаметазон + антрациклин ± аспарагиназа, 4 недели, по протоколу ОЛЛ-2009/ОЛЛ-2016 (Российская кооперативная группа) или аналогичному международному протоколу (GMALL, hyper-CVAD)
Консолидация (ОЛЛ-2009)	5 последовательных 3–4-недельных курсов ротирующихся комбинаций без межкурсовых перерывов; курсы 4–5 включают высокодозный метотрексат 1,5 г/м² или цитарабин 2 г/м² 2 раза в день с дексаметазоном и аспарагиназой
Консолидация (ОЛЛ-2016)	Модификация курсов 4–5 по сравнению с ОЛЛ-2009 — сокращение использования высокодозных цитарабина/метотрексата в пользу большей доли стандартнодозных меркаптопурина, метотрексата и цитарабина
Интратекальная профилактика ЦНС	Метотрексат 15 мг + цитарабин 30 мг/м² + преднизолон 40 мг или дексаметазон 4 мг интратекально, по графику протокола на этапах индукции/консолидации/поддерживающей терапии (всего ориентировочно 15–20 профилактических пункций за весь курс лечения)
Пегаспаргаза (замена при аллергии на нативную L-аспарагиназу)	2000–2500 МЕ/м² (пациенты <21 года) или 2000 МЕ/м² (взрослые ≥21 года), максимальная доза 3750 МЕ, минимальный интервал между введениями 14 дней
Ритуксимаб (CD20-позитивный B-ОЛЛ)	375 мг/м² в/в, в дополнение к интенсивной химиотерапии, особенно при зрелоклеточном B-ОЛЛ
Блинатумомаб (рецидив/рефрактерный B-ОЛЛ)	Continuous в/в инфузия по стандартной схеме циклов
Инотузумаб озогамицин (рецидив/рефрактерный CD22+ B-ОЛЛ)	В/в по стандартной схеме циклов
Ponatinib + hyper-CVAD (Ph-позитивный ОЛЛ, интенсивный режим)	Понатиниб 45 мг/сут. внутрь 14 дней во время индукции, далее 45 мг/сут. (первые пациенты когорты) или 30 мг/сут. непрерывно, со снижением до 15 мг/сут. по достижении полного молекулярного ответа, + hyper-CVAD; поддерживающая терапия — понатиниб ежедневно + винкристин/преднизолон ежемесячно 2 года, далее понатиниб бессрочно; 12 интратекальных введений цитарабина, чередующихся с метотрексатом, в качестве профилактики ЦНС
Дазатиниб + блинатумомаб (Ph-позитивный ОЛЛ, химиотерапия-свободный режим)	Дазатиниб индукция (85 дней) → консолидация циклами блинатумомаба

Доказательная база ключевых режимов: у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-ОЛЛ блинатумомаб увеличивает медиану общей выживаемости до 7,7 мес. против 4,0 мес. на стандартной химиотерапии (ОР смерти 0,71; исследование TOWER: Kantarjian H et al., N Engl J Med 2017;376(9):836-847, PMID 28249141). Инотузумаб озогамицин при рецидивирующем/рефрактерном B-ОЛЛ увеличивает частоту полной ремиссии до 80,7% против 29,4% на стандартной терапии и удлиняет выживаемость без прогрессирования (медиана 5,0 против 1,8 мес.), ценой повышенного риска веноокклюзионной болезни печени (11% против 1%) (исследование INO-VATE: Kantarjian HM et al., N Engl J Med 2016;375(8):740-753, PMID 27292104). У пациентов с впервые диагностированным Ph-позитивным ОЛЛ химиотерапия-свободная индукция дазатинибом с последующей консолидацией блинатумомабом достигла полной ремиссии у 98% пациентов, общей выживаемости 95% и безрецидивной выживаемости 88% при медиане наблюдения 18 мес. (исследование GIMEMA D-ALBA: Foà R et al., N Engl J Med 2020;383(17):1613-1623, PMID 33085860). Комбинация понатиниба с hyper-CVAD в первой линии Ph-позитивного ОЛЛ позволяет большинству пациентов избежать аллоТГСК при длительном наблюдении (80 мес.) (Kantarjian H et al., Am J Hematol 2023;98(3):493-501, PMID 36600670). У подростков и молодых взрослых (15–39 лет) педиатрический по интенсивности протокол (CALGB 10403) показал более высокую выживаемость по сравнению с историческими взрослыми протоколами при приемлемой токсичности (Stock W et al., Blood 2019;133(14):1548-1559, PMID 30658992).

Таргетная терапия и иммунотерапия

• Иматиниб, дазатиниб, понатиниб — ингибиторы тирозинкиназы BCR::ABL1, основа лечения Ph-позитивного ОЛЛ; выбор и последующая коррекция определяются молекулярным ответом и мутациями киназного домена BCR::ABL1.
• Блинатумомаб — биспецифическое антитело против CD19/CD3, перенаправляющее T-клетки на уничтожение B-лимфобластов; применяется при рецидивирующем/рефрактерном B-ОЛЛ и в составе химиотерапия-свободных режимов при Ph-позитивном ОЛЛ.
• Инотузумаб озогамицин — анти-CD22 антитело-конъюгат с калихеамицином, применяется при рецидивирующем/рефрактерном B-ОЛЛ.
• Ритуксимаб — анти-CD20 антитело, добавляется к химиотерапии при CD20-позитивном B-ОЛЛ.
• CAR-T-клеточная терапия — анти-CD19 CAR-T-клетки применяются при рецидивирующем/рефрактерном B-ОЛЛ после исчерпания стандартных опций; см. CAR-T Cell Therapy and Cytokine Release Syndrome.

Осложнения и токсичность

Синдром лизиса опухоли — высокий риск при инициации индукционной терапии, особенно при исходном высоком лейкоцитозе; требует профилактики (гидратация, аллопуринол/расбуриказа). См. Tumor Lysis Syndrome.

Токсичность аспарагиназы — панкреатит, гепатотоксичность, гипофибриногенемия с риском тромбозов (в т.ч. тромбоз церебральных синусов), реакции гиперчувствительности (требуют перехода на пегаспаргазу).

Веноокклюзионная болезнь печени (синдром синусоидальной обструкции) — специфическое осложнение терапии инотузумабом озогамицином, особенно при последующей аллоТГСК.

Синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичность — характерны для блинатумомаба и CAR-T-терапии, требуют мониторинга и, при развитии, применения тоцилизумаба/кортикостероидов.

Фебрильная нейтропения — ожидаемое осложнение миелосупрессивной химиотерапии. См. Febrile Neutropenia.

Прогноз

Определяется статусом Ph-хромосомы, ответом на терапию (сроки достижения ремиссии, статус МОБ) и возрастом. Ph-позитивный ОЛЛ, ранее считавшийся крайне неблагоприятным подтипом, при современной терапии ингибиторами тирозинкиназы (особенно в комбинации с блинатумомабом) достигает результатов, сопоставимых или превосходящих Ph-негативный ОЛЛ. Персистирующая МОБ после индукции/консолидации — сильнейший независимый неблагоприятный прогностический фактор вне зависимости от исходной группы риска и показание к эскалации терапии (аллоТГСК, иммунотерапия).

Скрининг и профилактика

Специфических программ скрининга ОЛЛ в общей популяции не существует. Пациентам с наследственными синдромами предрасположенности к лейкозам (синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Ли-Фраумени, конституциональная недостаточность репарации ошибочно спаренных нуклеотидов) показано генетическое консультирование.

Наблюдение

После достижения ремиссии и на протяжении поддерживающей терапии — регулярный контроль клинического анализа крови и мониторинг минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии/количественной ПЦР для раннего выявления молекулярного или гематологического рецидива; при Ph-позитивном ОЛЛ — количественный мониторинг транскрипта BCR::ABL1.