Хронический миелолейкоз

Определение

Хронический миелолейкоз — клональное заболевание гемопоэза, входящее в группу миелопролиферативных неострых заболеваний, характеризующееся постоянным повышением количества зрелых и незрелых гранулоцитов в периферической крови и наличием филадельфийской хромосомы (Ph‑хромосома) с образованием онкогенной тирозинкиназы BCR‑ABL1.

Эпидемиология

Показатель	Данные
Глобальная заболеваемость	1–2/100 000 человек/год
Средний возраст при диагностике	52–58 лет (мужчины)
Половое соотношение	Мужчины ≈ 1,2 : 1 женщины
Распространённость в разных регионах	Стабильна в Европе, США, Азии; небольшие вариации в Африке (меньше из‑за ограниченного доступа к диагностике)
Тенденции	Стабильные; рост выявляемости связан со случайными находками при рутинном ОАК на фоне широкого применения автоматических гематологических анализаторов (специальных скрининговых программ для ХМЛ не существует)

Этиология

• Генетический драйвер: транслокация t(9;22)(q34;q11) → BCR‑ABL1 (p210) в ≈ 95 % пациентов; редкие варианты: p190 чаще ассоциирован с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом, реже встречается как единственный изоформ при ХМЛ (ассоциирован с моноцитозом и худшим ответом на терапию); термин «атипичный ХМЛ» относится к отдельной, BCR‑ABL1-негативной по определению ВОЗ нозологии и не связан с p190. p230 — с более индолентным нейтрофильным вариантом ХМЛ.
• Риск‑факторы: радиационное облучение, воздействие бензола, некоторые химические вещества, семейный анамнез (редко, но возможен в рамках наследственного предрасположения к генетическим нестабильностям).
• Сопутствующие генетические изменения: дополнительные цитогенетические аномалии (трисомия 8, изохромосома 17q, +Ph) ухудшают прогноз и часто предшествуют ускоренной фазе.

Патогенез

1. Фьюжн‑ген BCR‑ABL1 → конститутивно активный тирозинкиназный домен, стимулирующий сигналы MAPK, PI3K/AKT, STAT5.
2. Пролиферация гранулоцитарного предшественника, подавление апоптоза, повышение уровней антиапоптотических белков (BCL‑XL).
3. Клеточная дифференциация сохраняется, поэтому клетки остаются зрелыми; при этом характерно СНИЖЕНИЕ активности лейкоцитарной щелочной фосфатазы (низкий LAP-индекс) — классический лабораторный признак ХМЛ.
4. Микросреда костного мозга: увеличение уровней цитокинов (IL‑3, GM‑CSF) поддерживает рост клонов.
5. Эволюция к ускоренной/бластной фазе: накопление дополнительных генетических поражений, рост количества бластов (> 10 % в кости) и/или появление дополнительных хромосомных аномалий.

Классификация

Классификация ХМЛ построена по фазе заболевания (хроническая → ускоренная → бластный криз), а не по гистологическому подтипу — переход между фазами отражает нарастающую геномную нестабильность клона и определяет прогноз и тактику лечения.

Фаза	Критерии (по WHO 2022)
Хроническая	(критерии фазы, не препарат)
Ускоренная	(критерии фазы, не препарат)
Бластный криз	(критерии фазы, не препарат)

Стадирование

Отдельной градации «стадия I–IV» для ХМЛ не существует ни в одной действующей классификации — вместо этого указывают фазу заболевания (хроническая/ускоренная/бластный криз, см. Классификацию выше) и группу риска на момент диагноза по одной из прогностических шкал (Sokal, Hasford/Euro, EUTOS, ELTS).

Прогностические шкалы риска на момент диагноза (Sokal, Hasford, EUTOS, ELTS)

Все четыре шкалы — это взвешенные регрессионные формулы (не простое суммирование баллов), использующие в разных комбинациях возраст, размер селезёнки (см ниже рёберной дуги), число тромбоцитов, % бластов, % эозинофилов/базофилов в периферической крови на момент диагноза:

• Sokal (1984) и Hasford/Euro (1998) — исторически основные шкалы додазатинибной эры; Hasford дополнительно учитывает % эозинофилов и % базофилов.
• EUTOS (2011) — упрощённая формула только из двух переменных (% базофилов и размер селезёнки), разрабатывалась для прогноза достижения полного цитогенетического ответа.
• ELTS (EUTOS Long-Term Survival, 2016) — предпочтительна в эпоху ИТК, поскольку прогнозирует смертность именно от ХМЛ (а не общую смертность, на которую влияют и возрастные сопутствующие заболевания); использует возраст, размер селезёнки, тромбоциты и % бластов.

Каждая шкала делит пациентов на группы низкого/промежуточного/высокого риска по собственным пороговым значениям результата формулы — группа риска влияет на выбор ИТК первой линии и интенсивность мониторинга, но НЕ подменяет фазу заболевания.

Критерии ответа на терапию ELN (не прогностическая шкала риска)

Рекомендации European LeukemiaNet (ELN) — это не шкала риска на момент диагноза, а критерии оптимального ответа/предупреждения/неудачи терапии, оцениваемые в контрольных точках (3, 6, 12 мес от начала ИТК) по гематологическому, цитогенетическому и молекулярному ответу. «Неудача» по критериям ELN на любой контрольной точке — показание к смене ИТК.

Почему TNM не применяется

Система TNM не используется для стадирования хронического миелолейкоза, поскольку она предназначена для солидных опухолей. Риск-стратификация ХМЛ основана на прогностических моделях (Sokal, Hasford/Euro, EUTOS, ELTS), а фаза заболевания (хроническая / акселерация / бластный криз) определяется по доле бластов и другим критериям ELN — см. выше.

Как на практике описывают распространённость ХМЛ

Вместо стадий указывают два независимых параметра:

1. Фазу заболевания — хроническая, акселерации или бластный криз (критерии WHO 2022 / ELN приведены выше). Фаза определяет и прогноз, и выбор терапии: в хронической фазе это ИТК первой линии, в бластном кризе — терапия по типу острого лейкоза с последующей аллогенной ТГСК.
2. Группу риска на момент диагноза — по шкале ELTS (предпочтительна в эпоху ИТК), либо Sokal / Hasford (Euro) / EUTOS. Шкалы приведены выше и оценивают риск смерти от ХМЛ, а не «стадию».

Отдельной градации «стадия I–IV» для хронического миелолейкоза не существует ни в одной действующей классификации — при описании случая указывают фазу и группу риска.

Клиника

• Симптомы: часто бессимптомный; при обнаружении — усталость, ночная потливость, субфебрильная температура, потеря веса, чувство полноты в левом подреберье (спленомегалия).
• Лабораторные находки:
  • Лейкоцитоз (30–200 × 10⁹/л) с левым смещением (миелоциты, метамиелоциты).
  • Тромбоцитоз (300–1000 × 10⁹/л) в начале, затем может падать.
  • Увеличение базофилов (до 20 %).
  • Снижение лейкоцитарной щелочной фосфатазы (LAP) — характерный «низкий LAP».
• Физикальное исследование: спленомегалия (приблизительно 50 % пациентов), иногда печеномегалия, лимфаденопатия (реактивная).

Диагностика

Диагноз ХМЛ устанавливается только при обнаружении филадельфийской хромосомы t(9;22) и/или транскрипта BCR-ABL1 — изолированный лейкоцитоз с миелоидным сдвигом влево даёт лишь основание для подозрения и требует цитогенетической или молекулярной верификации, поскольку клинически неотличим от лейкемоидной реакции и других миелопролиферативных новообразований.

УвеличитьМазок периферической крови при ХМЛ: лейкоцитоз со сдвигом влево — присутствуют все стадии созревания гранулоцитов (миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные), характерны базофилия и эозинофилия — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Метод	Что ищем	Ключевые результаты	Чувствительность / Специфичность
Общий анализ крови	Лейкоцитоз, левое смещение, базофилия, LAP	WBC > 30 × 10⁹/л, LAP ↓ ↓	85 % (для выявления подозрения)
Биохимия	Уровень ферментов печени, креатинин	Часто нормальные; при спленомегалии — повышение билирубина	—
Костный мозг (морфология)	Пролиферация гранулоцитарного ряда, % бластов	Гиперактивный гранулоцитарный ряд, < 10 % бластов в хронической фазе	95 % (при правильной оценке)
Цитогенетика (кариотипирование)	Филадельфийская хромосома	t(9;22)(q34;q11) в ≥ 95 % клонов	98 %
FISH	BCR‑ABL1 в интерфазных ядрах	Позитивный сигнал в ≥ 95 % клеток	99 %
RT‑PCR (qRT‑PCR)	Молекулярный уровень BCR‑ABL1	BCR‑ABL1 ≤ 0,1 % (IS) — большой молекулярный ответ (MMR)	100 % (чувствительность ≈ 10⁻⁴)
Иммунофенотипирование (flow‑cytometry)	CD26, CD25 на гранулоцитарных предшественниках	CD26⁺ — специфично для CML	90 %
УЗИ/КТ брюшной полости	Спленомегалия, лимфоаденопатия	Спленомегалия > 12 см в продольном измерении	—
ПЭТ‑CT (по показаниям)	Исключение трансформации в AML/ALL	Отсутствие повышенного метаболизма в костном мозге при хронической фазе	—

Показатели BCR‑ABL1 (International Scale, IS)

Ответ	BCR‑ABL1 IS	Время получения
Глубокий молекулярный ответ (MR4)	≤ 0,01 %	12 мес.
Майорный молекулярный ответ (MMR)	≤ 0,1 %	12 мес.
Полный гематологический ответ (CHR)	Нормализация показателей крови: WBC < 10×10⁹/л, тромбоциты < 450×10⁹/л, отсутствие незрелых гранулоцитов в крови, отсутствие спленомегалии	3 мес.

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые отличия от ХМЛ
Реактивный (вторичный) лейкоцитоз	Отсутствие Ph‑хромосомы, нормальная LAP, отсутствие BCR‑ABL1, реактивный прирост нейтрофилов после инфекции/стресса.
Полицитемия вера	Повышенный гемоглобин/гематокрит, эритроцитоз, JAK2 V617F‑позитивность, отсутствие BCR‑ABL1.
Эссенциальная тромбоцитемия	Тромбоцитоз > 450 × 10⁹/л, JAK2/CALR/MPL‑мутантность, отсутствие лейкоцитоза и BCR‑ABL1.
Первичный миелофиброз	Анемия, фиброз костного мозга (ретикулиновый/коллагеновый), лейкоэритробластическая картина крови, JAK2/CALR/MPL‑мутантность, отсутствие Ph‑хромосомы.
Острый миелоидный/лимфобластный лейкоз	> 20 % бластов в крови/костном мозге, отсутствие стабильного Ph‑хромосомы в большинстве случаев, быстрый клинический прогресс.
Лейкемия, индуцированная химиотерапией	История предшествующей терапии, отсутствие BCR‑ABL1, часто трансформации в AML/ALL.

Лечение

Выбор тактики лечения хронического миелолейкоза

1. 1

   Хроническая фаза (<10% бластов, нет критериев ускоренной/бластной фазы) — → ТКИ первой линии (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб или босутиниб).

   • непереносимость/резистентность к 1-й линии→смена ТКИ (при резистентности к 2 ТКИ или наличии мутации T315I — понатиниб, единственный ТКИ с активностью против T315I)
   • повышенный риск артериальных тромботических осложнений→предпочтителен иматиниб (наименьший сосудистый риск), избегать нилотиниба и понатиниба (оба ассоциированы с повышенным риском периферических артериальных событий); дазатиниб также несёт артериальный риск (ниже, чем у нилотиниба/понатиниба), плюс отдельный специфический риск — лёгочную артериальную гипертензию
2. 2

   Ускоренная фаза — → интенсификация ТКИ ± интерферон-альфа; оценка на аллогенную трансплантацию.

3. 3

   Бластный криз — → ТКИ комбинируют с индукционной химиотерапией по типу острого лейкоза (никогда не монотерапия ТКИ) → аллогенная трансплантация при достижении ремиссии.

4. 4

   Показания к аллогенной трансплантации в любой фазе — → трансформация в бластную фазу, резистентность к 2 ТКИ, высокорисковые генетические аномалии.

Принципы

1. Таргетная терапия ТКИ – первая линия в хронической и ускоренной фазах при отсутствии противопоказаний; в бластном кризе ТКИ комбинируют с индукционной химиотерапией по типу острого лейкоза (миелоидного или лимфоидного, по иммунофенотипу бластов), не применяют как монотерапию. 11-летнее наблюдение исследования IRIS (Hochhaus et al., 2017, PMID: 28273028) подтвердило долгосрочную эффективность иматиниба первого поколения: общая выживаемость 83,3 % без учёта причин смерти, не связанных с ХМЛ, что и обосновало статус ТКИ как терапии первой линии на десятилетия вперёд.
2. Молекулярный мониторинг BCR‑ABL1 каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, затем каждые 6 мес.
3. Коррекция доз в зависимости от токсичности (гепатотоксичность, кардиотоксичность, сосудистые осложнения).
4. Аллогенные стволовые трансплантации – при трансформации в бластную фазу, резистентности к 2‑м ТКИ, или при наличии высоко‑рисковых генетических аномалий.

Схемы терапии (таблица)

Фаза	Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность курса / Цикл	Примечания
Хроническая	(критерии фазы, не препарат)	< 10 % бластов в костном мозге и в периферической крови; отсутствие критериев ускоренной/бластной фазы.
	дазатиниб (dasatinib)	100 мг	Перорально	1 раз в день	До ответа	При подтверждённой лёгочной артериальной гипертензии — полная отмена препарата (необратима у части пациентов); при плевральном выпоте — перерыв/снижение дозы или смена препарата.
	нилотиниб (nilotinib)	300 мг	Перорально	2 раза в день	До ответа	При стойкой АГ 3+ степени, некупируемой на фоне терапии, — перерыв и снижение дозы до 200 мг.
	босутиниб (bosutinib)	500 мг	Перорально	1 раз в день	До ответа	При тяжёлой диарее — 400 мг.
	понатиниб (ponatinib)	45 мг	Перорально	1 раз в день	При резистентности к 2‑м ТКИ	После достижения MR2 (BCR‑ABL1 ≤ 1 % IS) — снижение дозы до 15 мг для уменьшения риска артериальных тромботических событий (по данным исследования OPTIC).
Ускоренная	(критерии фазы, не препарат)	Любой ОДИН из критериев: 10–19 % бластов в крови или костном мозге; ≥ 20 % базофилов в крови; стойкая тромбоцитопения < 100×10⁹/л, не связанная с терапией; стойкий тромбоцитоз > 1000×10⁹/л, резистентный к терапии; нарастающий лейкоцитоз/спленомегалия, резистентные к терапии; дополнительная клональная хромосомная аномалия «главного пути» (второй Ph, трисомия 8, изохромосома 17q, трисомия 19) в Ph⁺-клетках на момент диагноза.
	дазатиниб (dasatinib), ускоренная фаза	140 мг (альтернативно 70 мг 2 раза/день)	Перорально	1 раз/день	До ответа	В ускоренной фазе стандартно используется монотерапия ТКИ второго поколения в повышенной дозе либо смена ТКИ при резистентности; комбинация с интерфероном-α не является стандартом.
Бластный криз	(критерии фазы, не препарат)	Любой ОДИН из критериев: ≥ 20 % бластов в крови или костном мозге; экстрамедуллярная бластная пролиферация, подтверждённая биопсией; крупные скопления/фокусы бластов при биопсии костного мозга.
	ТКИ (понадобится после индукции)	Понатиниб 45 мг	Перорально	1 раз/день	До ответа	При наличии T315I‑мутации.
	Аллогенная стволовая трансплантация (Allo‑HSCT)	—	—	—	1‑разовое вмешательство	Индикация: резистентность к ≥ 2 ТКИ, бластная фаза, высокий риск по шкалам ELTS/Hasford.

Поддерживающая терапия

Препарат	Доза	Путь	Кратность	Показания
гидроксимочевина (hydroxyurea)	0,5–2 г	Перорально	1–2 раз/день	Быстрый контроль лейкоцитоза до начала ТКИ
интерферон‑α (interferon alfa‑2a)	3–6 млн МЕ	Подкожно	3 раз/неделя	При желании достичь более глубокого молекулярного ответа, особенно у молодых пациентов
антиагреганты (ацетилсалициловая кислота)	75–100 мг	Перорально	1 раз/день	Профилактика тромбоэмболий при повышенном риске (особенно при нилотиниб/понатиниб)
глюкокортикостероиды (преднизолон)	0,5 мг/кг	Перорально/IV	1 раз/день	При тяжёлом цитокиновом «шторме» или при трансформации в бластную фазу

Осложнения

Осложнение	Патогенез	Клинические проявления	Профилактика / Лечение
Трансформация в ускоренную/бластную фазу	Накопление дополнительных генетических аномалий, снижение чувствительности к ТКИ	Увеличение % бластов, анемия, тромбоцитопения, повышенный LDH	Интенсивная химиотерапия, смена ТКИ, Allo‑HSCT.
Токсичность ТКИ	Ингибирование оф‑таргетных киназ	Дазатиниб — плевральный выпот, гипертензия; Нилотиниб — кардиотоксичность, QT‑пролонгация; Понатиниб — артериальная окклюзия, тромбоз	Мониторинг ЭКГ, липидного профиля, контроль артериального давления, корректировка доз.
Гепатотоксичность	Метаболизм ТКИ в печени	Повышение АЛТ/АСТ, желтуха	Регулярный контроль ферментов печени, снижение доз при > 3 × ULN.
Инфекции (особенно при нейтропении)	Имуносупрессия, химиотерапевтическая нейтропения	Лихорадка, сепсис	Профилактика: вакцинация, протоколы FEBRILE NEUTROPENIA, антибиотикопрофилактика при длительной нейтропении.
Геморрагические осложнения	Тромбоцитопения, дисфункция тромбоцитов	Кровоточивость, геморрагические эпизоды	Трансфузии тромбоцитов, корректировка антикоагулянтов.
Синдром гиперурикемии (при быстром лизисе клеток)	Быстрое разрушение клеток при трансформации	Повышенный креатинин, уратные кристаллы	Гидратация, контроль уровня мочевой кислоты, при необходимости аллопуринол.

Прогноз

Прогностические шкалы (по фазе и генетическим маркерам)

Шкала	Переменные	Риск‑категории	5‑летняя выживаемость (ХМЛ, хроническая фаза)
Sokal	Возраст, WBC, гемоглобин, плазма‑лимфоциты	Low ≤ 0,8; Intermediate 0,8‑1,2; High > 1,2	Low ≈ 90 %; Intermediate ≈ 80 %; High ≈ 60 %
Hasford (Euro)	Возраст, WBC, гемоглобин, плазма‑лимфоциты, % гранулоцитов, % базофилов	Low ≤ 1,0; Intermediate 1,0‑1,7; High > 1,7	Low ≈ 92 %; Intermediate ≈ 78 %; High ≈ 55 %
EUTOS	WBC, % гранулоцитов	Low ≤ 2,0; High > 2,0	Low ≈ 85 %; High ≈ 70 %
ELTS (European LeukemiaNet Treatment‑free Survival)	Возраст, WBC, гемоглобин, % гранулоцитов	Low ≤ 1,0; Intermediate 1,0‑1,6; High > 1,6	Low ≈ 95 %; Intermediate ≈ 85 %; High ≈ 70 %

• Хроническая фаза: 5‑годовая OS ≈ 85–90 % при адекватной ТКИ.
• Ускоренная фаза: 5‑годовая OS ≈ 50–60 % (при ТКИ +/‑ химиотерапия).
• Блестовая фаза: 5‑годовая OS ≈ 10–20 % без трансплантации; при Allo‑HSCT ≈ 30–40 %.