Множественная миелома

Определение

Множественная миелома (ММ, плазмоклеточная миелома) — B-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки; характеризуется мультифокальной пролиферацией неопластических плазмоцитов в костном мозге и, как правило, секрецией моноклонального иммуноглобулина (парапротеина, M-градиента) или его фрагментов (свободных лёгких цепей, белка Бенс-Джонса). Диагноз симптоматической ММ требует ≥10% клональных плазматических клеток в костном мозге в сочетании с хотя бы одним критерием CRAB или SLiM.

Эпидемиология

ММ составляет около 1% всех злокачественных новообразований и 10–15% гематологических/лимфоидных опухолей — второй по частоте гематологический рак после неходжкинских лимфом. Медианный возраст на момент диагноза — около 70 лет; менее 2% случаев диагностируется в возрасте до 40 лет.

Этиология и факторы риска

Достоверная этиология не установлена. ММ практически всегда развивается через стадию предшествующего моноклональной гаммапатии неопределённого значения (МГНЗ) — бессимптомного клонального состояния с ежегодным риском прогрессии в ММ около 1%. Факторы риска: возраст, мужской пол, афроамериканское происхождение (заболеваемость в 2 раза выше), семейный анамнез плазмоклеточных дискразий, ожирение, воздействие ионизирующего излучения и некоторых химических агентов.

Патоморфология и молекулярная биология

Опухолевые плазматические клетки экспрессируют CD38, CD138, часто CD56, при аберрантном иммунофенотипе теряют CD19 и CD45. Цитогенетическое исследование (FISH) на плазматических клетках, отобранных методом магнитной сепарации или проточной цитометрии, выявляет рекуррентные аномалии, определяющие группу риска: высокого риска — t(4;14), t(14;16), del(17p); стандартного/промежуточного риска — t(11;14), t(6;14), гипердиплоидия; дополнительный неблагоприятный фактор — амплификация 1q/делеция 1p.

Патогенез

Злокачественная трансформация происходит на уровне поздних герминальных B-клеток/плазмобластов, чаще всего через первичные транслокации с вовлечением локуса тяжёлой цепи иммуноглобулина (IGH) на хромосоме 14, приводящие к дерегуляции онкогенов-партнёров (например, CCND1 при t(11;14), MMSET/FGFR3 при t(4;14), MAF при t(14;16)). Опухолевый клон зависим от микроокружения костного мозга (стромальные клетки, остеокласты), которое поддерживает пролиферацию и выживаемость плазмоцитов через цитокиновые сигналы (IL-6 и др.) и одновременно опосредует остеолитическое поражение костей через дисбаланс RANKL/OPG.

Классификация

Спектр плазмоклеточных дискразий образует континуум: МГНЗ (бессимптомная, <10% плазмоцитов в костном мозге, отсутствие CRAB/SLiM) → тлеющая (асимптоматическая) ММ (≥10% плазмоцитов или высокий уровень парапротеина, но без критериев органного поражения) → симптоматическая ММ (≥10% плазмоцитов + хотя бы один критерий CRAB или SLiM). Отдельно выделяются солитарная плазмоцитома (изолированный очаг без диссеминированного поражения костного мозга) и плазмоклеточный лейкоз (агрессивный вариант с циркулирующими плазмоцитами в периферической крови).

Диагностические критерии (CRAB и SLiM)

CRAB (признаки органного поражения):

• Calcium — гиперкальциемия (>2,75 ммоль/л или на >0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы)
• Renal — почечная недостаточность (креатинин >177 мкмоль/л или клиренс креатинина <40 мл/мин)
• Anemia — анемия (гемоглобин <100 г/л или на >20 г/л ниже нормы)
• Bone — костные очаги (≥1 остеолитический очаг по данным визуализации)

SLiM (биомаркёры без органного поражения, но требующие начала лечения):

• ≥60% клональных плазматических клеток в костном мозге
• Соотношение вовлечённых/невовлечённых свободных лёгких цепей сыворотки >100

• 1 очагового поражения на МРТ (каждое ≥5 мм в диаметре)

Стадирование

Международная система стадирования (ISS):

Стадия	Критерии	Медиана ОВ
I	β2-микроглобулин <3,5 мг/л и альбумин ≥35 г/л	62 мес.
II	Промежуточные значения (не соответствует I или III)	44 мес.
III	β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л	29 мес.

Пересмотренная ISS (R-ISS, 2014) дополняет стадию ISS цитогенетикой высокого риска (del(17p), t(4;14), t(14;16)) и уровнем ЛДГ; неблагоприятная цитогенетика или повышенная ЛДГ переводят стадию I/II в более высокую категорию риска. R2-ISS (2022) — балльная система на основе ISS-стадии, ЛДГ, del(17p), t(4;14) и амплификации 1q, прогнозирующая 5-летнюю выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по четырём группам риска.

Клиническая картина

Определяется прямыми проявлениями CRAB-критериев: костные боли (наиболее частый симптом, вследствие литических очагов и патологических переломов), симптомы анемии (слабость, одышка), симптомы почечной недостаточности (миеломная нефропатия — наиболее частая причина почечного поражения, вследствие каст-нефропатии от лёгких цепей), симптомы гиперкальциемии (полиурия, запоры, спутанность сознания). Повышенная восприимчивость к инфекциям вследствие функционального гуморального иммунодефицита (подавление продукции нормальных иммуноглобулинов). Синдром повышенной вязкости крови (при высокой концентрации парапротеина, особенно IgA/IgM) — головная боль, нарушения зрения, кровоточивость слизистых.

Диагностика

УвеличитьМножественная миелома: скопления атипичных плазматических клеток в аспирате костного мозга — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Обследование включает электрофорез белков сыворотки и суточной мочи с иммунофиксацией (выявление и типирование M-градиента), определение соотношения свободных лёгких цепей сыворотки, общий и биохимический анализы крови (кальций, креатинин, альбумин, β2-микроглобулин, ЛДГ), аспират и биопсию костного мозга с морфологическим исследованием и цитогенетикой (FISH на t(4;14), t(14;16), t(6;14), del(17p), t(11;14), изменения хромосомы 1, плоидность). Визуализация: низкодозная КТ всего тела или обзорная рентгенография скелета для выявления остеолитических очагов; ПЭТ-КТ как альтернатива с дополнительной оценкой активности заболевания; МРТ позвоночника и таза — при подозрении на тлеющую миелому (для исключения очаговых поражений) или компрессию спинного мозга.

В клиническом анализе крови типична нормохромная нормоцитарная анемия, часто с резко ускоренной СОЭ (нередко >100 мм/ч) вследствие высокой концентрации парапротеина; в мазке периферической крови характерен феномен «монетных столбиков» (рулеаж эритроцитов) из-за агрегации эритроцитов парапротеином. В биохимическом анализе крови — гиперпротеинемия со снижением альбумин-глобулинового соотношения за счёт роста доли глобулинов (парапротеина), гиперкальциемия и повышение креатинина при почечном поражении. При электрофорезе с иммунофиксацией — узкая интенсивная полоса (M-градиент) в зоне гамма- или бета-глобулинов, чаще всего IgG или IgA типа; в суточной моче — протеинурия Бенс-Джонса (свободные моноклональные лёгкие цепи). Морфологически в аспирате костного мозга — увеличение доли плазматических клеток с атипией (эксцентрично расположенное ядро, перинуклеарное просветление, многоядерность, включения).

Лечение

Тлеющая (асимптоматическая) ММ специфического лечения не требует — динамическое наблюдение. Начало терапии показано только при симптоматической ММ (наличие CRAB/SLiM). Выбор индукционного режима определяется в первую очередь трансплантационным статусом:

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии

Режим	Схема проведения
VRd (индукция, кандидаты на аутоТГСК)	Бортезомиб + леналидомид + дексаметазон, 4 цикла перед сбором стволовых клеток
VCd (индукция, кандидаты на аутоТГСК)	Бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон
Высокодозный мелфалан + аутоТГСК	Мелфалан 200 мг/м² (140 мг/м² при СКФ <30) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток
Дара-VMP (не кандидаты на аутоТГСК)	Даратумумаб + бортезомиб + мелфалан + преднизолон, минимум 9 циклов
Дара-Rd (не кандидаты на аутоТГСК)	Даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, непрерывно до прогрессирования
Поддерживающая терапия бортезомибом	1,3 мг/м² каждые 2 недели, до 2 лет
Поддерживающая терапия леналидомидом	10–15 мг/сут. внутрь, 1–2 года и дольше в зависимости от группы риска
Помалидомид + дексаметазон (рецидив, рефрактерность к леналидомиду)	Стандартная схема циклов

Доказательная база ключевых режимов: даратумумаб+VMP увеличивает выживаемость без прогрессирования на 18 мес. до 71,6% против 50,2% на VMP (частота полного ответа 42,6% против 24,4%) у не кандидатов на трансплантацию (исследование ALCYONE: Mateos MV et al., N Engl J Med 2018;378(6):518-528, PMID 29231133). Даратумумаб+Rd увеличивает выживаемость без прогрессирования на 30 мес. до 70,6% против 55,6% на Rd (частота полного ответа 47,6% против 24,9%) у не кандидатов на трансплантацию (исследование MAIA: Facon T et al., N Engl J Med 2019;380(22):2104-2115, PMID 31141632). Добавление даратумумаба к VTd у кандидатов на трансплантацию увеличивает частоту строгого полного ответа на 100-й день после трансплантации (29% против 20%) и снижает риск прогрессирования/смерти на 53% (исследование CASSIOPEIA: Moreau P et al., Lancet 2019;394(10192):29-38, PMID 31171419). Поддерживающая терапия леналидомидом после аутоТГСК продлевает медиану выживаемости без прогрессирования до 41 мес. против 23 мес. на плацебо, ценой повышенного риска вторичных опухолей (3,1 против 1,2 на 100 пациенто-лет) (исследование CALGB 100104: McCarthy PL et al., N Engl J Med 2012;366(19):1770-1781, PMID 22571202).

Таргетная терапия и иммунотерапия

• Даратумумаб — анти-CD38 моноклональное антитело, добавляется к базовым режимам как в первой линии (кандидаты и не кандидаты на трансплантацию), так и при рецидиве; наряду с эффективностью существенно увеличивает частоту негативности по минимальной остаточной болезни.
• Бортезомиб — ингибитор протеасомы, основа большинства индукционных и поддерживающих режимов.
• Леналидомид, помалидомид — иммуномодулирующие препараты; леналидомид — стандарт поддерживающей терапии после трансплантации, помалидомид — опция при рефрактерности к леналидомиду.
• Карфилзомиб — ингибитор протеасомы второго поколения, применяется при рецидиве/рефрактерном течении.
• CAR-T-клеточная терапия и биспецифические антитела (анти-BCMA) — опции при множественно рефрактерном течении; см. CAR-T Cell Therapy and Cytokine Release Syndrome.

Осложнения и токсичность

Костные осложнения — патологические переломы, компрессия спинного мозга при поражении позвонков; бисфосфонаты/деносумаб как костно-модифицирующая терапия. См. Bone Metastases and Bone-Modifying Therapy.

Миеломная нефропатия — наиболее частая причина почечной недостаточности при ММ, вследствие каст-нефропатии от лёгких цепей; чувствительна к терапии, предпочтителен бортезомиб-содержащий индукционный режим; критерии почечного ответа определяются по восстановлению СКФ на фоне терапии.

Синдром повышенной вязкости крови и тромботические осложнения — повышенный риск на фоне иммуномодулирующих препаратов (леналидомид, помалидомид), требует тромбопрофилактики. См. Cancer-Associated Thrombosis.

Инфекционные осложнения — вследствие функционального гуморального иммунодефицита и иммуносупрессивной терапии. См. Febrile Neutropenia.

Периферическая нейропатия — характерное нежелательное явление бортезомиба и талидомида.

Прогноз

Определяется стадией R-ISS/R2-ISS, цитогенетическим профилем (высокий риск: del(17p), t(4;14), t(14;16)) и глубиной ответа на терапию. Внедрение анти-CD38 антител, ингибиторов протеасомы и иммуномодулирующих препаратов существенно улучшило прогноз за последние два десятилетия. Негативность по минимальной остаточной болезни (МОБ), особенно на пороге чувствительности 10⁻⁵–10⁻⁶, — сильный независимый прогностический фактор длительной ремиссии, вне зависимости от исходной группы риска.

Скрининг и профилактика

Специфических программ скрининга ММ в общей популяции не существует. Пациенты с установленной МГНЗ или тлеющей ММ подлежат динамическому наблюдению (клинический и биохимический анализ крови, электрофорез белков) с частотой, определяемой группой риска прогрессии, для раннего выявления перехода в симптоматическую ММ.

Наблюдение

После достижения ответа на терапию и на этапе поддерживающего лечения — регулярный контроль электрофореза белков сыворотки/мочи, свободных лёгких цепей, клинического и биохимического анализов крови (кальций, креатинин) для оценки глубины ответа и раннего выявления биохимического рецидива, опережающего клиническое прогрессирование. Мониторинг минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии или секвенирования нового поколения — по показаниям, в рамках оценки глубины ответа.