CAR-T-клеточная терапия и синдром высвобождения цитокинов

Определение

CAR-T-клеточная терапия — форма клеточной иммунотерапии, при которой собственные T-лимфоциты пациента генетически модифицируют для экспрессии химерного антигенного рецептора (Chimeric Antigen Receptor, CAR) — синтетического рецептора, распознающего опухолевый антиген независимо от молекул MHC. Синдром высвобождения цитокинов (Cytokine Release Syndrome, CRS) и синдром нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) — два ведущих, потенциально жизнеугрожающих осложнения этой терапии, вызванных массивной активацией и пролиферацией CAR-T-клеток in vivo. К настоящему моменту одобрены семь коммерческих аутологичных CAR-T-продуктов при шести гематологических злокачественных заболеваниях; к июню 2025 года FDA отменило требования программы REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) для всех одобренных CD19- и BCMA-направленных продуктов, сократив срок обязательного пребывания вблизи медицинского учреждения после инфузии до 2 недель PMID: 41097742.

Ключевые принципы

Механизм действия

УвеличитьПринцип адоптивной клеточной терапии CAR-T: T-лимфоциты пациента забирают, генетически модифицируют для экспрессии химерного антигенного рецептора, экспандируют ex vivo и возвращают пациенту после лимфодеплеции — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

CAR — синтетический рецептор, состоящий из внеклеточного антигенсвязывающего одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела (scFv), шарнирного/трансмембранного домена и внутриклеточных сигнальных модулей — CD3ζ вместе с костимулирующим доменом (CD28 или 4-1BB) (Brudno JN 2024). Связывание с антигеном запускает MHC-независимую активацию T-клетки, массивную пролиферацию in vivo (нередко в ~1000 раз) и лизис клетки-мишени (Brudno JN 2024) (Khan AN 2024). Костимулирующий домен определяет кинетику: продукты на основе CD28 (аксикабтаген, брексукабтаген) экспандируют быстрее с более высокой частотой CRS/ICANS; продукты на основе 4-1BB (тисагенлеклейцел, лизокабтаген, идекабтаген, силтакабтаген) экспандируют медленнее с большей персистенцией PMID: 37545132 (Khan AN 2024).

Одобренные показания и ключевые исследования

Препарат	Мишень / костимуляция	Показание	Ключевая эффективность
Тисагенлеклейцел	CD19 / 4-1BB	В-ОЛЛ ≤25 лет, рефрактерный или ≥2 рецидивов (ELIANA)	ОО 82%; 3-летняя безрецидивная выживаемость 48%; 3-летняя ОВ 63%
Тисагенлеклейцел	CD19 / 4-1BB	р/р крупноклеточная В-клеточная лимфома ≥2 линий (JULIET); р/р фолликулярная лимфома (ELARA)	JULIET (медиана наблюдения 40,3 мес): ОО 53%, полный ответ 39%
Аксикабтаген цилолейцел	CD19 / CD28	р/р крупноклеточная лимфома ≥2 линий (ZUMA-1); 2-я линия при рефрактерности/рецидиве <12 мес (ZUMA-7); р/р фолликулярная лимфома (ZUMA-5)	ZUMA-1: ОО 83%, полный ответ 58%, 5-летняя ОВ 42,6%
Брексукабтаген аутолейцел	CD19 / CD28	р/р лимфома из клеток мантийной зоны (ZUMA-2); взрослый р/р В-ОЛЛ (ZUMA-3)	Лимфома мантийной зоны: ОО 91%, медиана ОВ 46,6 мес
Лизокабтаген маралейцел	CD19 / 4-1BB	Крупноклеточная лимфома (TRANSCEND, 2-я линия), ХЛЛ/МЛЛ, фолликулярная лимфома, лимфома мантийной зоны	Крупноклеточная лимфома: ОО 73%, полный ответ 53%
Идекабтаген вайклейцел	BCMA / 4-1BB	р/р множественная миелома, ≥2 предшествующие линии, включая IMiD, ингибитор протеасомы и анти-CD38 (KarMMa, KarMMa-3)	KarMMa: ОО 73%, полный ответ 33%; KarMMa-3: ВБП 13,8 против 4,4 мес (ОР 0,49)
Силтакабтаген аутолейцел	BCMA (би-эпитопный) / 4-1BB	р/р множественная миелома, рефрактерная к леналидомиду, после ≥1 линии (CARTITUDE-1/-4)	CARTITUDE-1: ОО 98%, строгий полный ответ 83%, ВБП 34,9 мес; CARTITUDE-4: ОР ВБП 0,29, ОР ОВ 0,55

Источники: (National Comprehensive Cancer Network) PMID: 34516954 PMID: 36821768 (Westin JR 2021) (National Comprehensive Cancer Network) (Munshi NC 2021) PMID: 39197072 PMID: 40465403 (Costa LJ 2025) (National Comprehensive Cancer Network).

При диффузной B-крупноклеточной лимфоме гайдлайны NCCN относят CAR-T-терапию к предпочтительным вариантам третьей и последующих линий, наряду с биспецифическими антителами как альтернативным T-клеточно-опосредованным вариантом (National Comprehensive Cancer Network).

Производство, бридж-терапия и лимфодеплеция

1. Лейкаферез аутологичных мононуклеарных клеток в аккредитованном центре; до процедуры избегают препаратов, подавляющих абсолютное число лимфоцитов или функциональность T-клеток (National Comprehensive Cancer Network) PMID: 37337970.
2. Производство: обогащение/селекция T-клеток, активация, лентивирусная или γ-ретровирусная трансдукция, экспансия ex vivo, криоконсервация и контроль выпуска (эффективность трансдукции, жизнеспособность, стерильность) — обычно ~3–4 недели PMID: 37337970 PMID: 35318469.
3. Бридж-терапия во время производства по усмотрению врача для контроля болезни; исследование KarMMa-3 отдельно подчеркнуло важность индивидуализированной бридж-терапии PMID: 39197072.
4. Лимфодеплеция, как правило флударабин 30 мг/м² + циклофосфамид 300–500 мг/м²/сут × 3 дня (дни от −5 до −3), устраняющая цитокиновые «стоки», делающая доступными IL-7/IL-15, истощающая регуляторные T-клетки/супрессорные клетки миелоидного происхождения и снижающая иммунный ответ против CAR. Комбинация флударабин+циклофосфамид превосходит монотерапию циклофосфамидом по экспансии, персистенции и длительности ответа; бендамустин — альтернатива при использовании тисагенлеклейцел. Дозу корректируют при почечной недостаточности (Jain T 2019) PMID: 38187393 PMID: 40580975.
5. Инфузия на день 0; продукт получают не все прошедшие аферез пациенты (91% в ZUMA-1, 69% в JULIET, 85% в TRANSCEND) (Westin JR 2021).

Синдром высвобождения цитокинов: градация ASTCT и лечение

Консенсус ASTCT (Lee 2019) требует лихорадку ≥38 °C в начале эпизода, далее тяжесть определяется более выраженным из двух признаков — гипотензией или гипоксией; поражение органов градуируется по CTCAE v5.0, но не влияет на степень CRS (National Comprehensive Cancer Network 2026). После назначения жаропонижающих или антицитокиновой терапии лихорадка перестаёт быть обязательным критерием для последующей градации (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Начало обычно на 2–3 сутки (от нескольких часов до 10–15 суток), длительность 7–8 суток (National Comprehensive Cancer Network 2026). Перед блокадой IL-6 оценивают наличие клинически активного дивертикулярного заболевания ввиду риска перфорации кишечника; пациентам на стероидах добавляют противогрибковую профилактику; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) не рекомендован на фоне активного CRS (в отличие от Г-КСФ, применяемого при цитопении вне обострения CRS — см. «ICAHT» ниже) (National Comprehensive Cancer Network 2026).

ICANS: градация и лечение

Степень определяется по наиболее тяжёлому из доменов: балл ICE, уровень сознания, судороги, двигательные нарушения или повышение внутричерепного давления/отёк мозга (National Comprehensive Cancer Network 2026). Инструмент ICE (10 баллов) оценивает ориентацию (4), называние предметов (3), выполнение команд (1), письмо (1), внимание (1); 7–9 баллов = степень 1, 3–6 = степень 2, 0–2 = степень 3, 0 баллов с невозможностью разбудить = степень 4. У детей младше 12 лет или невербальных взрослых вместо ICE используют шкалу CAPD (Cornell Assessment of Pediatric Delirium). Внутричерепное кровоизлияние исключается из градации ICANS (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Начало обычно на 4–10 сутки, часто после или одновременно с CRS, возможна отсроченная манифестация до месяца (National Comprehensive Cancer Network 2026) (Santomasso BD 2021). Кортикостероиды — основа лечения; тоцилизумаб не лечит ICANS и может его усугублять, поэтому при сочетании обоих синдромов лечение ICANS может иметь приоритет над CRS низкой степени (Santomasso BD 2021). NCCN рекомендует неврологическую оценку дважды в сутки, консультацию невролога при первых признаках, МРТ головного мозга и ЭЭГ при степени ≥2; дексаметазон 10 мг в/в (однократно при степени 1–2; каждые 6 часов при степени 3) или метилпреднизолон 1 мг/кг каждые 12 часов; высокие дозы метилпреднизолона при степени 4 в условиях реанимации с защитой дыхательных путей. Анакинра 100 мг каждые 6 часов добавляется при стероид-рефрактерной или прогрессирующей ICANS степени 3–4 (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Доказательная база по анакинре: в мультицентровой серии из 43 пациентов лечение было безопасным вплоть до 12 мг/кг/сут в/в, причём более высокая доза независимо ассоциировалась с меньшей летальностью, связанной с лечением (ОР 0,41 на каждый 1 мг/кг/сут) PMID: 37031746. В когорте из 101 пациента медиана времени до разрешения ICANS после анакинры составила 8 суток при 86% кумулятивном разрешении к 28 суткам; улучшение на ≥2 степени в течение 72 часов выделяло группу со значительно лучшими исходами PMID: 42530978. Профилактическое применение анакинры остаётся недоказанным — NCCN предлагает рассмотреть его у пациентов высокого риска тяжёлой ICANS, однако анализ реальной клинической практики 2026 года методом обратного взвешивания по вероятности лечения не показал снижения частоты тяжёлой ICANS при более высокой частоте инфекций степени ≥3 (21,5% против 7,3% к 30 суткам) (National Comprehensive Cancer Network 2026) PMID: 42309461.

Прочие осложнения

• ICAHT (иммунная эффекторно-клеточная гематотоксичность) — самое частое нежелательное явление; консенсус EHA/EBMT градирует раннюю (0–30 сутки) и позднюю (>30 суток) цитопению по глубине и длительности нейтропении, с предынфузионной шкалой CAR-HEMATOTOX для стратификации риска. Лечение — Г-КСФ, трансфузионная поддержка, буст стволовыми клетками CD34+ при рефрактерных случаях. Затяжная цитопения степени ≥3 встречается у ~22–54% в зависимости от продукта PMID: 37300386 PMID: 37545132.
• Инфекция — ведущая причина летальности, не связанной с рецидивом. Бактериальные инфекции преобладают в первые 30 суток, респираторные вирусы — позже. NCCN рекомендует скрининг на ВИЧ/ВГВ/ВГС перед инфузией, антибактериальную/противогрибковую профилактику на фоне нейтропении, противоплесневую профилактику при затяжной нейтропении или усиленной иммуносупрессии, и профилактику пневмоцистной пневмонии плюс ВПГ/ВЗВ минимум на 6 месяцев (National Comprehensive Cancer Network 2026) (National Comprehensive Cancer Network).
• Гипогаммаглобулинемия/аплазия B-клеток — после CD19-направленной CAR-T-терапии заместительную терапию IgG рассматривают при IgG <400–600 мг/дл с тяжёлыми или рецидивирующими (особенно синопульмональными) инфекциями.
• IEC-HS (гемофагоцитоз/MAS-подобное состояние) — гипервоспаление, отличное от CRS/ICANS, с гиперферритинемией (>2× верхней границы нормы или исходного уровня), прогрессирующей цитопенией, гипофибриногенемической коагулопатией и повышением трансаминаз.
• BCMA-специфическая нейротоксичность — отсроченные двигательные/нейрокогнитивные расстройства, включая паркинсонизм (6% в CARTITUDE-1, 1% в CARTITUDE-4), развивающиеся через недели–месяцы после инфузии.
• Сердечно-сосудистые осложнения — связанные с CRS аритмии, сердечная недостаточность и синдром капиллярной утечки.

Вторичные злокачественные новообразования и предупреждение о T-клеточной лимфоме

В начале 2024 года FDA потребовало добавить классовое предупреждение в рамке после 22 зарегистрированных случаев T-клеточных злокачественных новообразований среди >27 000–34 000 леченых пациентов — большинство в течение 2 лет, около половины — в течение 1 года; трансген CAR был обнаружен в 3 секвенированных случаях; агентство заключило, что польза превышает риски (Suran M 2024) (Hamilton MP 2024). Обзор EMA 38 случаев оценил частоту сообщений примерно 1 случай на 1000 леченых пациентов, трансген был обнаружен в 7 из 19 протестированных опухолей, 67% диагностированы в течение 12 месяцев PMID: 41430400.

В метаанализе 5517 пациентов (медиана наблюдения 21,7 месяца) общая частота вторичных первичных злокачественных новообразований составила 6,0% (95% ДИ 4,8–7,4), из которых T-клеточные лимфомы составили лишь 1,5% событий, а рандомизированные исследования не показали различий по сравнению со стандартной терапией (p=0,92) PMID: 39256908. Задокументированы случаи CAR-трансген-положительной периферической T-клеточной лимфомы после силтакабтагена, включая случай с интеграцией вектора в локус PBX1 на фоне уже существовавших мутаций TET2 и JAK3 (Harrison SJ 2025) (Kobbe G 2024). Преобладающая интерпретация — большинство вторичных опухолей отражают предшествующую терапию, клональный гемопоэз и иммунную дисфункцию, а не инсерционный онкогенез самим вектором PMID: 39393068 PMID: 41749931.

Мониторинг в постREMS-эру

Принципы мониторинга NCCN: исходная эхокардиография, центральный венозный доступ, СРБ/ферритин до лимфодеплеции (для расчёта CAR-HEMATOTOX), исходный балл ICE или CAPD, рассмотрение исходной МРТ головного мозга; леветирацетам 500–750 мг каждые 12 часов × 30 дней с дня 0 при высоком риске ICANS. После инфузии — ежедневный общий/биохимический анализ крови и коагулограмма, СРБ и ферритин ≥3 раз в неделю в течение 2 недель, витальные показатели ≥каждые 8 часов в период пика риска CRS, оценка нейротоксичности ≥дважды в сутки до выписки, затем каждые 2–4 недели до 2 месяцев; пребывание вблизи медицинского учреждения ≥2 недель и запрет вождения/опасной деятельности ≥2 недель, мониторинг токсичности минимум 4 недели и до 3–6 месяцев по инструкции конкретного препарата (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Клиническое применение

CAR-T-терапия рассматривается у пациентов с рефрактерными/рецидивирующими B-клеточными неоплазиями и множественной миеломой после исчерпания стандартных линий терапии (обычно после ≥2 линий, за исключением второй линии при первично-рефрактерной/рано рецидивирующей крупноклеточной лимфоме, где CAR-T теперь одобрен раньше). Практическое решение о применении требует: (1) оценки функционального статуса и органных резервов пациента, способных перенести CRS/ICANS; (2) планирования бридж-терапии на время производства продукта; (3) обеспечения доступа к отделению интенсивной терапии и неврологической консультации; (4) информирования пациента о требованиях мониторинга и временных ограничениях (вождение, пребывание вблизи центра) даже в постREMS-эру.