Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Определение

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) — В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением зрелых, но функционально неполноценных моноклональных B-лимфоцитов. Разграничение между ХЛЛ и ЛМЛ основано на характере проявления, а не на биологии — это один и тот же процесс: диагноз ХЛЛ устанавливается при абсолютном лимфоцитозе ≥5×10⁹/л моноклональных B-лимфоцитов, сохраняющемся более 3 месяцев; диагноз ЛМЛ — при преимущественно нодальном поражении с лимфоцитозом периферической крови ≤5×10⁹/л.

Эпидемиология

ХЛЛ — наиболее частый лейкоз у взрослых в западных странах. Заболеваемость в Европе — около 5 случаев на 100 000 населения в год, возрастая до >20 случаев на 100 000 у лиц старше 70 лет. В Российской Федерации заболеваемость ниже (2,95 на 100 000 населения в 2017 г.); медианный возраст на момент диагноза — 68 лет.

Этиология и факторы риска

Этиология точно не установлена. Отягощённый семейный анамнез повышает риск в 2–8 раз, что указывает на наследственную предрасположенность. Специфических внешнесредовых факторов риска (в отличие от острых лейкозов) не установлено.

Патоморфология и молекулярная биология

Ключевые прогностические маркёры, определяющие тактику первой линии терапии:

• del(17p)/мутация TP53 — наиболее неблагоприятный прогностический фактор (относительный риск 4,2), делает химиоиммунотерапию малоэффективной.
• del(11q) — промежуточный риск.
• Трисомия 12 — промежуточный риск.
• Мутационный статус IGHV — немутированный статус (гомология зародышевой линии ≥98%) ассоциирован с неблагоприятным прогнозом (относительный риск 2,6) и меньшей эффективностью химиоиммунотерапии; мутированный статус (<98% гомологии) — благоприятный фактор.

Иммунофенотип опухолевых клеток: CD19+, CD5+, CD23+, слабая экспрессия CD79b, CD20, CD22 и поверхностных иммуноглобулинов, рестрикция лёгких цепей (каппа или лямбда), что подтверждает клональность.

Патогенез

Накопление моноклональных B-лимфоцитов происходит не столько за счёт пролиферации, сколько за счёт нарушенного апоптоза — опухолевые клетки патологически гиперэкспрессируют антиапоптотический белок BCL2, что обеспечивает им аномальную выживаемость; это лежит в основе таргетного действия ингибиторов BCL2 (венетоклакс). Хроническая стимуляция B-клеточного рецептора через сигнальный путь с участием тирозинкиназы Брутона (BTK) поддерживает пролиферативный сигнал опухолевого клона — мишень для ингибиторов BTK (ибрутиниб, акалабрутиниб).

Классификация

Специфической гистологической классификации подтипов ХЛЛ не существует; определяющее значение имеют иммунофенотип и цитогенетический/молекулярный профиль (см. «Патоморфология»). Синдром Рихтера — трансформация ХЛЛ в агрессивную крупноклеточную B-лимфому (реже — лимфому Ходжкина), развивается у 3–5% пациентов.

Стадирование

Классификации Rai и Binet используются параллельно; в клинической практике Российской Федерации и Европы чаще применяется классификация Binet.

Стадия Binet	Критерии	Медиана выживаемости
A	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100×10⁹/л, поражено <3 лимфатических областей	>120 мес.
B	Те же показатели крови, поражено ≥3 лимфатических областей	61 мес.
C	Гемоглобин <100 г/л и/или тромбоциты <100×10⁹/л (независимо от числа областей)	32 мес.

CLL-IPI (Международный прогностический индекс ХЛЛ) объединяет del(17p)/мутация TP53, статус IGHV, уровень β2-микроглобулина, стадию Binet и возраст >65 лет в шкалу от 0 до 10 баллов, распределяя пациентов на группы: низкий риск (0–1 балл), промежуточный (2–3), высокий (4–6), очень высокий (7–10).

Клиническая картина

Значительная часть пациентов (около 30%) на момент диагностики бессимптомна — лимфоцитоз выявляется случайно при рутинном анализе крови. При манифестных формах: безболезненная лимфаденопатия, спленомегалия, реже гепатомегалия; симптомы костномозговой недостаточности (анемия, тромбоцитопения) при выраженной инфильтрации костного мозга; B-симптомы (лихорадка, ночная потливость, снижение веса); повышенная восприимчивость к инфекциям вследствие гипогаммаглобулинемии и дисфункции T-клеток; аутоиммунные цитопении (аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) — не редкость и не всегда коррелируют со стадией опухоли.

Диагностика

УвеличитьМалые зрелые лимфоциты с характерными «тенями Гумпрехта» в мазке периферической крови при хроническом лимфоцитарном лейкозе — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Диагноз ХЛЛ по критериям IWCLL 2018 устанавливается при абсолютном лимфоцитозе ≥5×10⁹/л моноклональных B-лимфоцитов в периферической крови, сохраняющемся более 3 месяцев, с подтверждением клональности методом проточной цитометрии (иммунофенотип CD19+, CD5+, CD23+, слабая экспрессия CD20/CD22/CD79b, рестрикция лёгких цепей). Пункция и биопсия костного мозга не обязательны для диагностики при типичной картине крови, но выполняются при цитопениях неясного генеза (инфильтрация ≥30% лимфоцитов в костном мозге подтверждает диагноз). Обязательное дообследование перед началом терапии: цитогенетическое исследование (FISH на del(17p), del(11q), трисомию 12, del(13q)), секвенирование мутации TP53, определение мутационного статуса IGHV, уровень β2-микроглобулина, прямая проба Кумбса (для исключения аутоиммунной гемолитической анемии перед началом терапии, особенно флударабин-содержащей).

Лечение

Активное лечение начинается не в момент постановки диагноза, а при появлении показаний — «наблюдай и жди» (watch and wait) применяется примерно у трети пациентов с индолентным течением. Выбор режима первой линии определяется в первую очередь молекулярным профилем (del(17p)/TP53, статус IGHV), а не только возрастом и соматическим статусом:

Показания к началу терапии (критерии IWCLL 2018)

Прогрессирующая костномозговая недостаточность; массивная (≥6 см) или прогрессирующая спленомегалия/лимфаденопатия; прогрессирующий лимфоцитоз (увеличение >50% за 6 мес. или время удвоения <6 мес.); аутоиммунные цитопении, рефрактерные к глюкокортикостероидам; симптоматические экстранодальные очаги; B-симптомы.

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии

Режим	Схема проведения
Ибрутиниб	420 мг/сут. внутрь непрерывно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Акалабрутиниб	100 мг внутрь 2 раза в день непрерывно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Венетоклакс + обинутузумаб	Венетоклакс с титрационной схемой (еженедельное повышение дозы до 400 мг/сут. в течение 5 недель во избежание синдрома лизиса опухоли) + обинутузумаб в/в 6 циклов; фиксированная длительность 12 месяцев
FCR (годные к интенсивной терапии, мутированный IGHV)	Флударабин 25 мг/м²/сут. + циклофосфамид 250 мг/м²/сут., 1–3-й дни + ритуксимаб, 6 циклов по 28 дней
BR (бендамустин + ритуксимаб)	Бендамустин 90 мг/м²/сут., 1–2-й дни + ритуксимаб, 6 циклов по 28 дней
Хлорамбуцил + обинутузумаб (пожилые/коморбидные)	Хлорамбуцил внутрь + обинутузумаб в/в, 6 циклов
Венетоклакс + ритуксимаб (рецидив/рефрактерное течение)	Венетоклакс с титрационной схемой до 400 мг/сут. + ритуксимаб первые 6 месяцев; венетоклакс — до 2 лет фиксированной длительности

Доказательная база ключевых режимов: акалабрутиниб (моно- или с обинутузумабом) снижает риск прогрессирования/смерти на 80–90% по сравнению с обинутузумабом+хлорамбуцилом (медиана выживаемости без прогрессирования не достигнута против 22,6 мес.) (исследование ELEVATE-TN: Sharman JP et al., Lancet 2020;395(10232):1278-1291, PMID 32305093). Венетоклакс+обинутузумаб снижает риск прогрессирования/смерти на 65% по сравнению с хлорамбуцилом+обинутузумабом у пожилых/коморбидных пациентов (выживаемость без прогрессирования на 24 мес. — 88,2% против 64,1%) (исследование CLL14: Fischer K et al., N Engl J Med 2019;380(23):2225-2236, PMID 31166681). Обинутузумаб+хлорамбуцил увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования до 26,7 мес. против 11,1 мес. на монотерапии хлорамбуцилом и продлевает общую выживаемость (исследование CLL11: Goede V et al., N Engl J Med 2014;370(12):1101-1110, PMID 24401022). Ибрутиниб в первой линии у пожилых пациентов снижает риск прогрессирования/смерти на 84% по сравнению с хлорамбуцилом (общая выживаемость на 24 мес. — 98% против 85%) (исследование RESONATE-2: Burger JA et al., N Engl J Med 2015;373(25):2425-2437, PMID 26639149). При рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ венетоклакс+ритуксимаб фиксированной длительности повышает выживаемость без прогрессирования на 24 мес. до 84,9% против 36,3% на бендамустине+ритуксимабе, включая подгруппу с del(17p) (исследование MURANO: Seymour JF et al., N Engl J Med 2018;378(12):1107-1120, PMID 29562156).

Таргетная терапия и иммунотерапия

• Ибрутиниб, акалабрутиниб — ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), блокируют сигнальный путь B-клеточного рецептора; основа терапии первой линии независимо от группы риска.
• Венетоклакс — ингибитор BCL2, применяется в комбинации с анти-CD20 антителами (обинутузумаб в первой линии, ритуксимаб при рецидиве) фиксированной длительностью, в отличие от непрерывной терапии ингибиторами BTK.
• Обинутузумаб, ритуксимаб — анти-CD20 моноклональные антитела, добавляются к химиотерапии или венетоклаксу; обинутузумаб (антитело 2-го типа) превосходит ритуксимаб по эффективности в комбинации с хлорамбуцилом.

Осложнения и токсичность

Синдром лизиса опухоли — специфический риск при инициации венетоклакса (требует титрационной схемы с постепенным повышением дозы и профилактики) и, реже, при массивной опухолевой нагрузке на фоне других режимов.

Аутоиммунные цитопении (аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) — характерное осложнение самого заболевания, а не только терапии; флударабин-содержащие режимы (FCR) повышают риск аутоиммунного гемолиза, что требует предварительного исключения положительной пробы Кумбса.

Инфекционные осложнения — вследствие гипогаммаглобулинемии и иммунодефицита, характерных для ХЛЛ, а также иммуносупрессивного действия терапии (особенно флударабина).

Кровоточивость и фибрилляция предсердий — характерные нежелательные явления ингибиторов BTK.

Трансформация Рихтера — прогрессирующий рост лимфоузлов, потеря веса, персистирующая лихорадка без признаков инфекции; ПЭТ-КТ с SUV >15 характерна для трансформации (SUV <5 делает её маловероятной, вероятность <3%), диагноз требует биопсии.

Прогноз

Определяется прежде всего цитогенетическим/молекулярным профилем (del(17p)/TP53, статус IGHV) и стадией Binet/CLL-IPI. Внедрение таргетной терапии (ингибиторы BTK, венетоклакс) кардинально улучшило прогноз группы высокого риска (del(17p)/TP53), для которой химиоиммунотерапия ранее была практически неэффективна. Минимальная остаточная болезнь (МОБ), оцениваемая методом проточной цитометрии через 2 месяца после завершения терапии, — сильный независимый прогностический фактор: уровень МОБ <0,01% предсказывает ремиссию длительностью более 5 лет, 0,01–0,9% — медиану выживаемости без прогрессирования около 3 лет, >1% — высокий риск раннего рецидива.

Скрининг и профилактика

Специфических программ скрининга ХЛЛ в общей популяции не существует; заболевание часто выявляется случайно при рутинном клиническом анализе крови. При отягощённом семейном анамнезе (родственники первой степени с ХЛЛ) целесообразно информирование о повышенном относительном риске, специфического генетического скрининга не разработано.

Наблюдение

Пациенты на этапе «наблюдай и жди» — клинический осмотр и клинический анализ крови каждые 3–6 месяцев с оценкой критериев прогрессирования IWCLL 2018. После завершения терапии — периодический контроль клинического анализа крови и физикальный осмотр для раннего выявления рецидива; при подозрении на трансформацию Рихтера (прогрессирующая лимфаденопатия, B-симптомы, резкий рост ЛДГ) — ПЭТ-КТ и биопсия наиболее метаболически активного очага.