Острый миелоидный лейкоз

Определение

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — клональное злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией и накоплением незрелых миелоидных клеток-предшественников (бластов) в костном мозге и периферической крови, что приводит к вытеснению нормального гемопоэза и цитопениям. Диагноз устанавливается при обнаружении ≥20% бластных клеток в костном мозге или периферической крови, либо при наличии патогномоничных цитогенетических аберраций (t(8;21), inv(16), t(15;17)) независимо от процента бластов. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, t(15;17)) ведётся по принципиально иному алгоритму на основе ATRA и триоксида мышьяка и в этой статье не рассматривается подробно.

Эпидемиология

ОМЛ — наиболее частый острый лейкоз у взрослых; медианный возраст на момент диагноза около 68 лет, с заметным ростом заболеваемости после 60 лет. У детей ОМЛ встречается существенно реже острого лимфобластного лейкоза.

Этиология и факторы риска

Большинство случаев ОМЛ возникает de novo без установленного этиологического фактора. Доказанные факторы риска: предшествующая химиотерапия алкилирующими препаратами или ингибиторами топоизомеразы II (терапия-ассоциированный ОМЛ), ионизирующее излучение, миелодиспластический синдром и другие клональные заболевания кроветворения в анамнезе (вторичный ОМЛ), наследственные синдромы (синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Ли-Фраумени, герминальные мутации CEBPA/DDX41/RUNX1), контакт с бензолом.

Патоморфология и молекулярная биология

Формулировка морфологического диагноза требует определения цитогенетического профиля и молекулярно-генетических маркёров, определяющих прогноз и выбор терапии. Диагностически значимые повреждения генов: NPM1, CEBPA (биаллельная мутация — благоприятный прогноз), FLT3-ITD/TKD (переводит риск как минимум в промежуточную группу, предиктор ответа на FLT3-ингибиторы), TP53 (крайне неблагоприятный прогноз), ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, IDH1/IDH2 (предиктор ответа на ингибиторы мутантной IDH). Классификация ВОЗ выделяет ОМЛ с рекуррентными генетическими аномалиями (t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11) и др.), ОМЛ с изменениями, ассоциированными с миелодисплазией, терапия-ассоциированные миелоидные неоплазии, ОМЛ неспецифицированный и миелоидную саркому.

Патогенез

Накопление последовательных драйверных мутаций в гемопоэтических стволовых/прогениторных клетках блокирует нормальную дифференцировку миелоидного ростка на стадии бласта и обеспечивает патологическим клонам пролиферативное преимущество. Функционально мутации подразделяются на два класса: мутации, активирующие сигнальные пути пролиферации (FLT3-ITD/TKD, RAS), и мутации, блокирующие дифференцировку (NPM1, CEBPA, транслокации с образованием химерных факторов транскрипции — RUNX1-RUNX1T1 при t(8;21), CBFB-MYH11 при inv(16), PML-RARA при t(15;17)). Комбинация мутаций обоих классов — ключевой драйвер лейкемогенеза.

Классификация

Формулировка диагноза строится на классификации ВОЗ опухолей кроветворной ткани с указанием цитогенетического/молекулярного подтипа. Ключевые категории: ОМЛ с рекуррентными генетическими аномалиями; ОМЛ с изменениями, ассоциированными с миелодисплазией; терапия-ассоциированные миелоидные неоплазии; ОМЛ, неспецифицированный иначе (включает варианты по устаревшей FAB-классификации M0–M7); миелоидная саркома.

Стадирование

Классификация TNM в гематоонкологии не используется. Прогноз и тактика лечения определяются группой цитогенетического/молекулярного риска:

Группа риска	Характеристика
Благоприятная	t(8;21), inv(16), мутация NPM1 в отсутствие мутации FLT3-ITD, биаллельная мутация CEBPA
Промежуточная	Нормальный кариотип без благоприятных/неблагоприятных маркёров; мутация NPM1 в сочетании с мутацией FLT3-ITD (по ELN 2022 аллельная нагрузка FLT3-ITD более не учитывается при риск-стратификации — такие случаи относятся к промежуточному риску вне зависимости от неё, если нет сопутствующих неблагоприятных цитогенетических/молекулярных маркёров)
Неблагоприятная	Комплексный кариотип, моносомия 7, аберрации 5q/7q, мутация TP53, мутация NPM1 в сочетании с неблагоприятной цитогенетикой, мутации ASXL1/RUNX1/BCOR/EZH2/SF3B1

Клиническая картина

Симптоматика обусловлена костномозговой недостаточностью (вытеснение нормального гемопоэза): анемия (слабость, одышка, бледность), нейтропения (лихорадка, инфекции), тромбоцитопения (кровоточивость, петехии, экхимозы). Возможны также симптомы гиперлейкоцитоза (лейкостаз — неврологические нарушения, дыхательная недостаточность при бластозе >100×10⁹/л), инфильтрация дёсен и кожи (лейкемиды), реже — экстрамедуллярные очаги (миелоидная саркома).

Диагностика

УвеличитьМиелобласт с палочкой Ауэра в мазке костного мозга — патогномоничный признак миелоидной, а не лимфоидной линии дифференцировки бластов — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Обследование включает развёрнутый клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы, биопсию и аспират костного мозга с морфологическим исследованием (подсчёт бластов), проточную цитометрию для иммунофенотипирования, цитогенетическое исследование (кариотипирование, FISH), молекулярно-генетическое тестирование панели генов (NPM1, CEBPA, FLT3-ITD/TKD, IDH1/IDH2, TP53 и др.), общий и биохимический анализы крови, коагулограмму (исключение ДВС-синдрома, особенно при подозрении на ОПЛ). Люмбальная пункция с исследованием ликвора выполняется при наличии неврологической симптоматики или ОМЛ высокого риска ЦНС-поражения.

В клиническом анализе крови типична панцитопения на фоне лейкоцитоза или лейкопении с абсолютным бластозом; в мазке периферической крови характерны палочки Ауэра (эозинофильные игольчатые включения в цитоплазме бластов, патогномоничны для миелоидной, а не лимфоидной линии) и «лейкемическое зияние» (hiatus leucaemicus) — присутствие бластов и зрелых форм при отсутствии промежуточных стадий созревания. В биохимическом анализе крови при высокой бластной нагрузке — повышение ЛДГ и мочевой кислоты (маркёры высокого клеточного обмена и риска синдрома лизиса опухоли). При проточной цитометрии диагноз ОМЛ подтверждается экспрессией миелоидных маркёров (CD13, CD33, CD117, миелопероксидаза) на бластной популяции, что отличает его от острого лимфобластного лейкоза (CD19, CD10, TdT).

Лечение

Выбор тактики определяется в первую очередь годностью пациента к интенсивной химиотерапии (возраст, соматический статус, сопутствующая патология), а не только группой цитогенетического риска:

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии

Режим	Схема проведения
«7+3» (индукция)	Цитарабин 100–200 мг/м²/сут. непрерывной в/в инфузией или в разделённых дозах, 7 дней + антрациклин (даунорубицин ≥60 мг/м²/сут., идарубицин 12 мг/м²/сут. или митоксантрон 10 мг/м²/сут.), 3 дня
«7+3» + гемтузумаб озогамицин	Стандартный «7+3» + гемтузумаб озогамицин 3 мг/м² в/в в 1-й, 4-й, 7-й дни (благоприятный/промежуточный цитогенетический риск)
«7+3» + мидостаурин (FLT3+)	Стандартный «7+3» + мидостаурин 50 мг внутрь 2 раза в день, с 8-го по 21-й день; продолжается в консолидации и поддерживающей терапии ≥1 года
Консолидация	Высоко-/промежуточнодозный цитарабин 1–3 г/м² в/в 2 раза в день в 1-й, 3-й, 5-й дни, 2–3 цикла
Азацитидин + венетоклакс (не годные к интенсивной ХТ)	Азацитидин 75 мг/м² п/к или в/в, 7 дней + венетоклакс 400 мг/сут. внутрь после титрационной схемы, цикл 28 дней
Децитабин + венетоклакс (не годные к интенсивной ХТ)	Децитабин 20 мг/м² в/в, 5 дней + венетоклакс 400–600 мг/сут. внутрь, цикл 28 дней
Пероральный азацитидин (поддерживающая терапия)	Азацитидин (CC-486, торговое название Onureg) внутрь, стандартная схема поддерживающей терапии, ≥1 года
Гилтеритиниб (рецидив, FLT3+)	Гилтеритиниб 120 мг/сут. внутрь до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Интратекальная профилактика ЦНС	Метотрексат 12,5 мг/м² (макс. 15 мг) + цитарабин 20 мг/м² + дексаметазон 4 мг интратекально, каждые 3 дня, всего 8 люмбальных пункций (5 на этапе индукции/консолидации, 3 — на этапе поддерживающей терапии)

Доказательная база ключевых режимов: добавление гемтузумаба озогамицина к «7+3» снижает риск рецидива у пациентов благоприятного/промежуточного риска (исследование ALFA-0701: Castaigne S et al., Lancet 2012;379(9825):1508-1516, PMID 22482940). Добавление мидостаурина к «7+3» при FLT3-мутации снижает риск смерти (исследование RATIFY: Stone RM et al., N Engl J Med 2017;377(5):454-464, PMID 28644114). У пациентов, не годных к интенсивной терапии, комбинация азацитидина с венетоклаксом увеличивает медиану общей выживаемости до 14,7 мес. против 9,6 мес. на монотерапии азацитидином (исследование VIALE-A: DiNardo CD et al., N Engl J Med 2020;383(7):617-629, PMID 32786187). Пероральный азацитидин в поддерживающей терапии после консолидации у пациентов ≥55 лет, не являющихся кандидатами на аллоТГСК, увеличивает медиану общей выживаемости до 24,7 мес. против 14,8 мес. на плацебо (исследование QUAZAR AML-001: Wei AH et al., N Engl J Med 2020;383(26):2526-2537, PMID 33369355).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК)

Рекомендована в первой ремиссии пациентам промежуточного и неблагоприятного молекулярного риска, а также пациентам благоприятного риска с персистирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) и при любом риске с FLT3-ITD. Не рекомендуется рутинно при благоприятном цитогенетическом риске без персистирующей МОБ.

Рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ

При рецидиве с мутацией FLT3 — гилтеритиниб в монотерапии: по данным исследования ADMIRAL увеличивает медиану общей выживаемости до 9,3 мес. против 5,6 мес. на стандартной химиотерапии спасения (Perl AE et al., N Engl J Med 2019;381(18):1728-1740, PMID 31665578).

Таргетная терапия и иммунотерапия

• Мидостаурин (ингибитор FLT3 первого поколения), гилтеритиниб (второго поколения) — применяются при мутации FLT3-ITD/TKD: мидостаурин в первой линии (добавляется к «7+3»), гилтеритиниб при рецидиве.
• Венетоклакс — ингибитор BCL-2, в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидин, децитабин) — стандарт первой линии у пациентов, не годных к интенсивной химиотерапии.
• Гемтузумаб озогамицин — анти-CD33 антитело-конъюгат, добавляется к индукции при благоприятном/промежуточном цитогенетическом риске.
• Ивосидениб, энасидениб — ингибиторы мутантных IDH1/IDH2, применяются при рецидиве/рефрактерном ОМЛ с соответствующей мутацией.
• Гилтеритиниб — FLT3-ингибитор второго поколения для рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ с мутацией FLT3.

Осложнения и токсичность

Синдром лизиса опухоли — риск особенно высок при инициации венетоклакса и при высоком исходном лейкоцитозе; требует профилактики (гидратация, аллопуринол/расбуриказа) и постепенной титрации дозы венетоклакса. См. Tumor Lysis Syndrome.

Фебрильная нейтропения — ожидаемое осложнение миелосупрессивной индукционной/консолидационной терапии, требует эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра. См. Febrile Neutropenia.

Лейкостаз при гиперлейкоцитозе (>100×10⁹/л) — неотложное состояние, требующее циторедукции (гидроксимочевина, лейкаферез) до начала индукции.

Кардиотоксичность антрациклинов — контроль фракции выброса левого желудочка перед началом и в процессе лечения, кумулятивная доза ограничена.

Прогноз

Определяется в первую очередь цитогенетическим/молекулярным профилем и возрастом на момент диагноза. Пациенты благоприятной группы риска имеют существенно лучшую долгосрочную выживаемость; неблагоприятный кариотип и мутация TP53 ассоциированы с крайне низкой частотой достижения долгосрочной ремиссии без аллоТГСК. Персистирующая минимальная остаточная болезнь после индукции — независимый неблагоприятный прогностический фактор вне зависимости от исходной группы риска.

Скрининг и профилактика

Специфических программ скрининга ОМЛ в общей популяции не существует. Пациентам с наследственными синдромами, предрасполагающими к миелоидным неоплазиям (герминальные мутации CEBPA/DDX41/RUNX1, анемия Фанкони, синдром Ли-Фраумени), показано генетическое консультирование и индивидуализированное гематологическое наблюдение.

Наблюдение

После достижения ремиссии — регулярный контроль клинического анализа крови и, при доступности молекулярного маркёра, мониторинг минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии или ПЦР для раннего выявления рецидива.