Аллергия на β-лактамы и перекрёстная реактивность

Определение

Аллергия на β-лактамы — иммуноопосредованная реакция на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы. На практике «аллергия на пенициллин» — один из самых частых и самых завышенных диагнозов: метку носят около 10 % людей (до 11,5 % взрослых и до 35 % у онкогематологических и трансплантационных больных), но 90–95 % из них переносят пенициллины при проверке. IgE-антитела со временем исчезают (примерно у 80 % через 10 лет), а многие «реакции» оказывались сыпью при инфекции или неиммунной непереносимостью. Ошибочная метка вредна: заставляет назначать менее эффективные и более токсичные препараты.

Последствия ошибочной метки

Исход	Эффект у больных с меткой
Колонизация и инфекция MRSA и VRE	достоверно чаще
Clostridioides difficile	шансы выше примерно на 26 % (ОШ 1,26; 95 % ДИ 1,16–1,37)
Полирезистентные возбудители	шансы выше примерно на 42 % (ОШ 1,42; 1,22–1,64)
Инфекция области хирургического вмешательства	шансы выше примерно на 60 % (ОШ 1,60; 1,27–2,01)
Смертность	примерно на 14 % выше за 6 лет; в метаанализе рост смертности через 180 дней, но не в стационаре и не за 30 дней
Отклонение от стандарта лечения	около 40 % больных с меткой получают нестандартную терапию

Типы реакций

• Немедленные (IgE-опосредованные): крапивница, ангиоотёк, бронхоспазм, анафилаксия.
• Отсроченные неспецифические: макулопапулёзная («морбилиформная») сыпь и другие доброкачественные кожные реакции.
• Тяжёлые кожные реакции (SCAR): синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP).
• Органные реакции: интерстициальный нефрит, гепатит, гемолитическая анемия.
• Не аллергия: непереносимость и инфузионная реакция на ванкомицин (см. ниже).

Оценка риска: шкала PEN-FAST

PEN-FAST — проверенное клиническое правило для выявления низкого риска (n = 1567 при разработке и проверке):

Признак	Баллы
Реакция была не более 5 лет назад	2
Анафилаксия/ангиоотёк или тяжёлая кожная реакция	2
Требовалось лечение эпизода	1

Интерпретация: менее 3 баллов — низкий риск: отрицательная прогностическая ценность 96,3 %, положительный тест только в 3,7 %. По баллам: 0 — вероятность положительного теста 0,6 %; 1–2 — 5 %; 3 — 20 %; 4–5 — 50 %.

Прямая пероральная проба и кожное тестирование

• Прямая пероральная проба с амоксициллином. В рандомизированном исследовании PALACE (n = 377, PEN-FAST менее 3) прямая проба не уступала кожному тестированию с последующей пробой: иммуноопосредованная реакция в 0,5 % в обеих группах, без серьёзных нежелательных явлений; снятие метки у 99,5 % против 97,9 %. Проба быстрее и избегает ложноположительных кожных тестов.
• Кому подходит: давняя реакция (более 5 лет у взрослых, более 1 года у детей), доброкачественная кожная реакция без ангиоотёка, волдырей, вовлечения слизистых и системных признаков. Детям с доброкачественной кожной реакцией на аминопенициллины кожное тестирование перед прямой пробой не требуется.
• Методика: одна терапевтическая доза (в одну или две ступени — две при более недавней или тяжёлой реакции), наблюдение около 1 часа; реакции у 1–6 % взрослых и 5–10 % детей, обычно лёгкие. Многодневные пробы не рекомендованы.
• Кожное тестирование показано при умеренном риске или по предпочтению больного. Отрицательная прогностическая ценность выше 95 % (почти 100 % при сочетании с пробой), положительная — 50–75 %: один положительный кожный тест не доказывает аллергию, а отрицательный не отменяет пробу.

Рекомендации практического параметра AAAAI/ACAAI 2022

• Проводить провокационные пробы для снятия неверных меток, особенно на пенициллин и сульфаниламиды.
• Неанафилактическая или неподтверждённая аллергия на пенициллин → любой цефалоспорин без тестирования и мер предосторожности.
• Анафилаксия на пенициллин → цефалоспорин с иной боковой цепью R1 (цефазолин, цефподоксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим) без предварительного тестирования.
• Аллергия на пенициллины или цефалоспорины → карбапенем (например, эртапенем) без особых мер.
• Азтреонам допустим, кроме случаев аллергии на цефтазидим (общая боковая цепь).
• Проактивное снятие метки и совместная работа аллергологов и стационаров (алгоритмы по β-лактамам).

Перекрёстная реактивность по боковой цепи R1

Общая перекрёстная реактивность пенициллинов и цефалоспоринов — около 2 %, а не исторические 8–10 % (те цифры отражали загрязнение пенициллином до 1980 года). Её определяет сходство боковой цепи R1, а не β-лактамное кольцо; в российских учебниках встречаются устаревшие оценки 10–20 % для цефалоспоринов I поколения и 1–2 % для III–IV поколений.

Общая боковая цепь	Препараты	Заметка
Аминопенициллины	амоксициллин ↔ цефадроксил, цефпрозил; ампициллин ↔ цефалексин, цефаклор	наибольший риск, около 16 % при доказанной аллергии на аминопенициллины
Аминотиазолил-метоксиимино	цефтриаксон, цефотаксим, цефепим (также цефтазидим, цефподоксим со сходной цепью)	реагируют друг с другом
Идентичная цепь	цефтазидим ↔ азтреонам	единственная клинически значимая перекрёстная реакция монобактама
Уникальная цепь	цефазолин (и цефтибутен)	минимальная перекрёстная реактивность, около 0,7–0,8 %

Карбапенемы: перекрёстная реактивность с пенициллинами менее 1 %. Азтреонам: перекрёстной реакции с пенициллинами нет, кроме цефтазидима.

Отсроченные тяжёлые реакции (SCAR)

При SJS/TEN, DRESS и AGEP, вызванных β-лактамом, избегают и виновного препарата, и, как правило, всех β-лактамов: перекрёстные реакции, вероятно, связаны с R1, но данные неполны, а ни один тест не гарантирует безопасность. Кожное и аппликационное тестирование может помочь найти виновника при DRESS и AGEP; однако провокационная проба и десенсибилизация абсолютно противопоказаны при SCAR, интерстициальном нефрите, гепатите, гемолитической анемии и буллёзных высыпаниях.

Ванкомицин: инфузионная реакция или аллергия

Инфузионная реакция на ванкомицин (прежнее название «синдром красного человека») — неиммунное прямое высвобождение гистамина тучными клетками, зависящее от скорости введения: гиперемия, зуд, эритема верхней половины туловища, иногда гипотензия и бронхоспазм. Для неё характерны быстрое начало, исчезновение через около 20 минут после замедления или остановки, возникновение при первом введении и профилактика замедлением инфузии (не более 10 мг/мин, не менее 60 минут) и антигистаминными. Истинная IgE-аллергия на ванкомицин исключительно редка (7 случаев в обзоре 1982–2015 годов). В истории болезни записывают «инфузионная реакция», а не «аллергия», чтобы не лишить больного ванкомицина в будущем.

Десенсибилизация

Временное индуцирование толерантности ступенчатым введением (начальная доза 10⁻⁵–10⁻⁴ терапевтической, удвоение или полулогарифмические шаги каждые 15 минут при в/в введении или каждые 45–60 минут при приёме внутрь).

• Показана, когда β-лактам явно лучше всех других и аллергия доказана или очень вероятна (например, пенициллин при сифилисе у беременных).
• Толерантность временна и исчезает через 24–48 часов после отмены.
• Проводят в условиях мониторинга с готовностью к реанимации; около трети больных реагируют во время процедуры (обычно легко); успех 58–100 %.
• Противопоказана при SCAR и тяжёлых органных реакциях; повторное тестирование через около 6 недель, так как большинство десенсибилизированных на самом деле не были аллергиками.

Программы снятия метки и стюардшип

AAAAI/ACAAI настоятельно рекомендуют внедрять в стационарах алгоритмы по β-лактамам совместно с аллергологами: опросники и правила на основе анамнеза, прямые пробы, кожное тестирование, электронные подсказки и отключение рефлекторных оповещений об «аллергии на цефалоспорины». Амбулаторное тестирование снижает дальнейшие расходы и экономически выгодно. Прямая проба по PEN-FAST, проводимая не только аллергологами (приёмное отделение, стационар, периоперационный период, перед химиотерапией, беременные), — путь к масштабированию.

Алгоритм

1. 1

   Уточнить реакцию: — когда, какие симптомы, лечили ли, была ли анафилаксия/ангиоотёк или тяжёлая кожная реакция; была ли тошнота или инфекционная сыпь, а не аллергия.

2. 2

   SCAR (SJS/TEN, DRESS, AGEP), интерстициальный нефрит, гепатит, гемолиз, буллёзная реакция? — Да → β-лактамы избегать; пробы и десенсибилизация не проводить; консультация аллерголога.

3. 3

   PEN-FAST. — Менее 3 баллов → прямая пероральная проба с амоксициллином (наблюдение около часа); 3 и более → кожное тестирование и проба или пробы под наблюдением аллерголога.

4. 4

   Нужен β-лактам срочно, а проверить нельзя: — метка без анафилаксии → цефалоспорин любой; анафилаксия на пенициллин → цефалоспорин с иной цепью R1 (цефазолин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим) или карбапенем; не использовать азтреонам при аллергии на цефтазидим.

5. 5

   Доказанная IgE-аллергия, а препарат необходим — (сифилис у беременной) → десенсибилизация в условиях мониторинга.

6. 6

   Исход: — снять или исправить метку в карте, письменно известить больного.

Типичные ошибки

1. Отказ от пенициллина и цефалоспорина при неподтверждённой «аллергии» без стратификации.
2. Использование ванкомицина, клиндамицина и фторхинолонов вместо цефазолина из-за метки.
3. Назначение цефалоспорина с общей R1 (цефалексин) при аллергии на амоксициллин.
4. Азтреонам при аллергии на цефтазидим.
5. Проба или десенсибилизация при SCAR.
6. Запись инфузионной реакции на ванкомицин как «аллергии».
7. Многодневная провокационная проба вместо однодневной.
8. Приём кожного теста за доказательство аллергии без пробы.
9. Метка «аллергия на цефалоспорины» после реакции только на одну молекулу.