Drug Elimination and Clearance

Определение

Элиминация — совокупность процессов, прекращающих присутствие активного препарата в организме: метаболизма (превращение в неактивные соединения, см. Drug Metabolism and Cytochrome P450) и экскреции (физическое удаление неизменённого препарата и метаболитов с мочой, желчью и другими путями).

Клиренс (Cl) — объём плазмы (или крови), полностью очищаемый от препарата в единицу времени; измеряется в мл/мин или л/ч. Это главный показатель скорости элиминации и главный параметр для расчёта поддерживающей дозы: если объём распределения определяет нагрузочную дозу, то клиренс определяет, сколько препарата нужно вводить регулярно, чтобы поддерживать концентрацию.

Остальные показатели выводятся из клиренса и объёма распределения:

• константа элиминации (kₑₗ) — доля препарата, удаляемая за единицу времени;
• период полувыведения (T½) — время снижения концентрации вдвое;
• равновесная концентрация (Css) — состояние, когда скорость поступления равна скорости элиминации.

Клиренс и объём распределения — независимые физиологические переменные, а T½ — зависимая: она меняется, если меняется любая из двух. Поэтому «удлинение T½» не всегда означает падение клиренса: оно может отражать рост объёма распределения (отёки, ожирение, сепсис). Общая схема этапов — в Фармакокинетика.

Пути выведения

Почки

Почки — основной орган выведения гидрофильных препаратов и полярных метаболитов (дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат, β-лактамы, большинство диуретиков). За минуту через клубочки фильтруется около 120–125 мл жидкости; из них образуется около 1 мл мочи, остальное реабсорбируется. Результат определяют три процесса.

Клубочковая фильтрация. Пассивный процесс; фильтруется только свободная (не связанная с белками) фракция препарата. Для препарата, выводимого только фильтрацией, Cl = fu × СКФ, где fu — свободная фракция. Высокая связь с белками уменьшает фильтрационный клиренс.

Канальцевая секреция. Активный энергозависимый транспорт в просвет проксимального канальца против градиента концентрации с помощью белков-переносчиков: органические анионы переносятся через OAT (с последующим выходом через MRP2, MRP4 и другие), органические катионы — через OCT2 с выходом через MATE1/MATE2-K и P-гликопротеин. Секретируются пенициллины, цефалоспорины, диуретики (фуросемид, тиазиды), НПВП (индометацин), метотрексат, морфин, допамин, метформин, цисплатин. Секреция насыщаема и конкурентна: препараты с одним переносчиком мешают друг другу. Для секретируемых препаратов Cl > fu × СКФ.

Клинически значимые примеры конкуренции:

• пробенецид подавляет секрецию пенициллинов — их концентрация и длительность действия растут (приём использовали намеренно);
• хинидин, верапамил, спиронолактон снижают почечную секрецию дигоксина — его концентрация может возрастать почти вдвое, растёт риск токсичности;
• циметидин и триметоприм блокируют секрецию креатинина: креатинин сыворотки растёт, хотя СКФ не меняется (важно при оценке функции почек).

Канальцевая реабсорбция. Пассивная обратная диффузия в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Реабсорбируется только неионизированная (липофильная) форма, поэтому при реабсорбции Cl < fu × СКФ. Степень ионизации зависит от pH мочи (в норме от 4,6 до 8,2).

Управление выведением через pH мочи

На этом основан приём «ионной ловушки» при отравлениях:

• ощелачивание мочи (натрия гидрокарбонат, ацетазоламид) повышает ионизацию слабых кислот — салицилатов, барбитуратов (фенобарбитал), сульфаниламидов — и ускоряет их выведение; при приёме сульфаниламидов щелочное питьё предупреждает кристаллурию;
• подкисление мочи (аскорбиновая кислота, хлорид аммония) повышает ионизацию слабых оснований — кодеина, морфина, прокаинамида, амфетамина — и ускоряет их выведение;
• закисление мочи на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты усиливает выведение слабых оснований, а ощелачивание — слабых кислот.

Метод применим не к любому веществу: ионизация должна заметно меняться в диапазоне pH, достижимом без вреда для больного.

Желчь и энтерогепатическая циркуляция

С желчью выводятся более крупные и полярные молекулы (масса выше 300–500 Да), в том числе конъюгаты с глюкуроновой кислотой и глутатионом: хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклины, макролиды, циклоспорин, этинилэстрадиол. Транспорт в желчь — активный, через MRP2, P-гликопротеин, BCRP на канальцевой мембране гепатоцитов.

Энтерогепатическая циркуляция возникает, когда конъюгат препарата выводится с желчью в кишку, бактериальная β-глюкуронидаза отщепляет конъюгирующую группу, и освобождённый липофильный препарат снова всасывается в воротную вену. Следствия:

• вторичные пики концентрации на кривой «концентрация — время»;
• удлинение T½ и продолжительности действия;
• рост AUC и кажущейся биодоступности.

Явление значимо для этинилэстрадиола, микофенолата, эзетимиба, индометацина, пироксикама, дигитоксина, силибинина. Активированный уголь внутрь и связывающие желчные кислоты вещества прерывают циркуляцию и ускоряют выведение при отравлениях.

Пути выведения важны и для антибиотиков: на путях элиминации создаются максимальные концентрации (мочевые пути, желчь, кишечник), что используют при выборе препарата под локализацию инфекции, и там же возможны побочные эффекты — в первую очередь на кишечную микрофлору. Подробнее — Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics.

Прочие пути

• Лёгкие — летучие вещества: ингаляционные анестетики (галотан, изофлуран, закись азота), этанол.
• Грудное молоко — простая диффузия неионизированных липофильных молекул. Молоко кислее плазмы (pH около 7,0 против 7,4), поэтому слабые основания (эритромицин, диазепам, хлорпромазин) в нём накапливаются, слабые кислоты — меньше. Ребёнок обычно получает 1–2% материнской дозы. Противопоказаны при лактации соли лития (концентрация у ребёнка может достигать 30–50% материнской), цитостатики, изониазид, хлорамфеникол, радиоизотопные препараты. Практический приём: кормить непосредственно перед приёмом очередной дозы, когда концентрация минимальна. Подробнее — Фармакотерапия при беременности и лактации.
• Слюна — свободная фракция фенитоина, карбамазепина, теофиллина; определение в слюне используют как неинвазивный вариант мониторинга концентраций.
• Пот, слёзы, кожа и ногти — клинического значения для элиминации не имеют, но окрашивают среды (рифампицин — оранжево-красный цвет слюны, пота и слёз) или имеют аналитическое значение (гризеофульвин накапливается в кератине).

Клиренс: определения и формулы

Общий клиренс — сумма клиренсов по всем путям:

Cl = Cl_почечный + Cl_печёночный + Cl_другие

Печёночный клиренс включает метаболизм в печени и выведение с желчью. Пример: у циметидина почечный клиренс около 600 мл/мин, печёночный метаболический около 200 мл/мин, билиарный около 10 мл/мин — общий клиренс около 810 мл/мин.

Основные формулы:

Величина	Формула
Клиренс через площадь под кривой	Cl = D / AUC (при введении не в сосуд — F × D / AUC)
Клиренс и константа элиминации	Cl = Vd × kₑₗ
Период полувыведения	T½ = 0,693 / kₑₗ = 0,693 × Vd / Cl
Объём распределения	Vd = D / C₀
Средняя равновесная концентрация	Css = F × D / (Cl × τ)
Поддерживающая доза	Доза = Cl × Css × τ / F
Фильтрационный клиренс	Cl = fu × СКФ

Из формулы T½ следует: период полувыведения прямо пропорционален объёму распределения и обратно пропорционален клиренсу. Если нужно предсказать эффект болезни на препарат, сначала определите, что изменилось — клиренс, объём или оба.

Сколько препарата выводится за разное число T½: за 1 T½ — 50%, за 2 — 75%, за 3 — около 87%, за 4 — около 94%, за 5 — около 97%. Практически полная элиминация после отмены наступает за 5–7 периодов полувыведения (при активных метаболитах — по самому долгому T½ среди активных веществ).

Кинетика первого и нулевого порядка

Кинетика первого порядка — скорость элиминации пропорциональна концентрации: за единицу времени выводится постоянная доля препарата. Это характерно для большинства препаратов в терапевтических дозах: T½ постоянен, концентрация при удвоении дозы удваивается, график «концентрация — время» в логарифмическом масштабе — прямая.

Кинетика нулевого порядка (насыщаемая, нелинейная) — ферменты или переносчики насыщены, и за единицу времени выводится постоянное количество препарата (например, 20 мг в час), независимо от концентрации. Следствия:

• T½ не постоянен и растёт с концентрацией;
• небольшое увеличение дозы даёт непропорционально большой рост концентрации и кумуляцию;
• новое равновесие достигается медленнее и непредсказуемо.

Классические примеры:

• этанол — при низких концентрациях метаболизм идёт по первому порядку, при превышении порога ферменты насыщаются, и скорость выведения становится постоянной;
• фенитоин — насыщение ферментов наступает внутри терапевтического диапазона: небольшой прирост дозы вызывает резкий скачок концентрации, поэтому дозу повышают малыми шагами и по концентрации;
• ацетилсалициловая кислота (салицилаты) — в антиагрегантных дозах (75–150 мг/сут) кинетика первого порядка, в высоких противовоспалительных дозах пути глюкуронирования и сульфатирования насыщаются, и T½ возрастает с 15 минут (для аспирина) до 12–20 часов (для салицилата);
• к препаратам с насыщаемой кинетикой в определённом диапазоне доз относят также парацетамол, пропафенон, эуфиллин.

Равновесная концентрация и поддерживающая доза

При регулярном введении концентрация нарастает, пока скорость поступления не сравняется со скоростью элиминации. Это равновесное состояние; именно в нём клинический эффект проявляется в полной мере.

• Время достижения Css зависит только от T½ и составляет 3–5 периодов полувыведения (обычно 4–5); оно не зависит ни от дозы, ни от частоты введения. Изменение дозы приводит к новому равновесию за те же 3–5 T½.
• Уровень Css пропорционален дозе и F и обратно пропорционален клиренсу. При прерывистом введении существуют Css max и Css min; колебания тем больше, чем короче T½ относительно интервала, поэтому для их уменьшения применяют лекарственные формы с замедленным высвобождением.
• Коэффициент кумуляции — во сколько раз равновесная концентрация выше концентрации после первой дозы: Ккум = 1 / (1 − 0,5^(τ/T½)). Если τ равен T½, препарат накапливается в 2 раза; если τ много короче T½, накопление выражено сильнее.
• Нагрузочная доза позволяет достичь целевой концентрации сразу, не ожидая 4–5 T½; её рассчитывают через объём распределения, а не через клиренс (см. Drug Distribution and Plasma Protein Binding).

Разбор: теофиллин у курильщика

У некурящего средняя поддерживающая доза теофиллина, обеспечивающая концентрацию 10 мг/л, составляет 500 мг/сут. Курение индуцирует CYP1A2, клиренс теофиллина вырастает почти вдвое. Какая доза нужна курильщику для концентрации 15 мг/л?

1. Клиренс у некурящего: Cl = доза / Css = 500 / 10 = 50 л/сут.
2. У курильщика клиренс вдвое выше: 100 л/сут.
3. Поддерживающая доза: 100 × 15 = 1500 мг/сут.

Расчёт показывает силу эффекта индукции (см. Drug Metabolism and Cytochrome P450) и то, почему при отказе от курения дозу теофиллина необходимо пересматривать: клиренс возвращается к исходному, а прежняя большая доза становится токсичной. Лечение теофиллином проводят под контролем концентрации.

Оценка функции почек для расчёта доз

Для препаратов, выводимых почками, дозу рассчитывают по функции почек — по СКФ или клиренсу креатинина.

Формула Кокрофта—Голта

Для взрослых; результат — клиренс креатинина (мл/мин), не нормированный на площадь поверхности тела:

• при креатинине в мг/дл: Cl = (140 − возраст, лет) × масса тела, кг / (72 × креатинин) ; у женщин результат умножают на 0,85;
• при креатинине в мкмоль/л: Cl = (140 − возраст) × масса тела × 1,23 / креатинин для мужчин, ×1,04 / креатинин для женщин (в мл/мин);
• в российских руководствах используют запись в мл/с: Cl = (140 − возраст) × масса / (креатинин в ммоль/л × 50 000), у женщин ×0,85; пересчёт в мл/мин — умножением на 60. Следите за единицами: подстановка мкмоль/л вместо ммоль/л даёт ошибку в 1000 раз.

Нормальная СКФ — около 1,5 мл/с (90 мл/мин).

CKD-EPI и рекомендации KDIGO

KDIGO рекомендует использовать для стадирования ХБП формулу CKD-EPI (результат в мл/мин/1,73 м²), а для дозирования препаратов допускает любые современные признанные формулы на основе креатинина. Практические положения KDIGO 2024 для дозирования:

• учитывать СКФ при назначении препаратов, выводимых почками;
• для большинства препаратов подходит оценка по креатинину (eGFR);
• для препаратов с узким терапевтическим диапазоном при необходимости большей точности — комбинированная формула по креатинину и цистатину С или измеренная СКФ;
• у больных с экстремальной массой тела использовать не нормированную СКФ в мл/мин: индексированное значение умножают на (площадь поверхности тела / 1,73);
• когда СКФ, маркер фильтрации или объём распределения не находятся в равновесии (острое повреждение почек, критическое состояние), оценки по креатинину запаздывают, и режим нужно пересматривать динамически.

Формула Кокрофта—Голта остаётся основой большинства исследований и инструкций, но чувствительна к массе тела (отёки, ожирение) и применялась до стандартизации измерения креатинина; CKD-EPI удобнее для стадирования.

Дети

У детей по современным стандартам используют обновлённую формулу Шварца: СКФ = 0,413 × рост (см) / креатинин (мг/дл); она неприменима при остром повреждении почек. В отечественных пособиях встречается формула с возрастным коэффициентом k: клиренс = рост (см) × k / (креатинин мкмоль/л × 11,3), где k равен 0,33 (недоношенные до 2 лет), 0,45 (доношенные до 2 лет), 0,55 (дети 2–14 лет и девочки старше 14), 0,70 (мальчики старше 14 лет).

Стадии хронической болезни почек

Стадия	СКФ, мл/мин/1,73 м²
С1	90 и выше
С2	60–89
С3а	45–59
С3б	30–44
С4	15–29
С5	меньше 15

Большинству гидрофильных препаратов, выводимых почками, требуется коррекция дозы начиная с С3б–С4.

Коррекция доз при почечной недостаточности

Когда нужна коррекция

Решение зависит от почечной фракции fu — доли препарата, выводимой почками в неизменённом виде или в виде активных метаболитов. Расчёт дозы необходим:

• для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, выводимых почками в неизменённом виде более чем на 50% (дигоксин, аминогликозиды, ванкомицин, литий);
• для препаратов с широким диапазоном, выводимых в неизменённом виде более чем на 75%.

При почечной недостаточности у многих препаратов удлиняется T½ и возникает кумуляция, поэтому изменяют не только дозу, но и кратность введения.

Формула

Желаемую суточную дозу рассчитывают из пропорции:

D_желаемая = D_норма × [(1 − fu) + fu × Cl_креатинина больного (мл/с)] / 1,5

где 1,5 мл/с — нормальный клиренс креатинина.

Пример. Женщина 48 лет, 64 кг, пневмония, хронический гломерулонефрит, креатинин сыворотки 160 мкмоль/л (0,16 ммоль/л). Левофлоксацин выводится почками в неизменённом виде на 70–87% (fu ≈ 0,8); обычная доза при пневмонии — 500 мг/сут.

1. Клиренс креатинина: (140 − 48) × 64 / (0,16 × 50 000) × 0,85 = 0,625 мл/с, то есть 37,5 мл/мин — умеренная почечная недостаточность.
2. D_желаемая = 500 × [(1 − 0,8) + 0,8 × 0,625] / 1,5 = 500 × 0,7 / 1,5 ≈ 266 мг/сут.
3. Вывод: суточную дозу снижают примерно вдвое — до 250 мг один раз в сутки (с учётом удлинения T½).

Для проверки: по формуле в мкмоль/л клиренс = 92 × 64 × 1,04 / 160 ≈ 38 мл/мин — совпадает с расчётом выше.

Принципы

• Первая (нагрузочная) доза — полная. Почечная недостаточность снижает клиренс, но объём распределения остаётся прежним или растёт (отёки, изменение связи с белками). Поддерживающую дозу снижают или удлиняют интервал, а первую дозу оставляют стандартной, особенно для антибиотиков при сепсисе с острым повреждением почек.
• ХБП и острое повреждение почек различаются. При ХБП клиренс падает постепенно и предсказуемо, и коррекция по СКФ рутинна. При ОПП функция меняется динамически, оценки по креатинину запаздывают, поэтому нужны частая переоценка и мониторинг концентраций препаратов, где он доступен.
• Для препаратов, выводимых печенью, почечная недостаточность клиренс обычно не меняет; но накапливающиеся при уремии вещества могут вытеснять препараты из связи с белками, а клиренс внепочечных путей иногда тоже снижается.

Диализ

Выведение препарата при заместительной почечной терапии зависит от свойств препарата и режима процедуры. Лучше выводятся препараты с:

• малым объёмом распределения (меньше 0,5–1 л/кг) — препарат находится в крови, а не в тканях;
• низкой связью с белками (меньше 50%) — через мембрану проходит только свободная фракция;
• малой молекулярной массой (меньше 500 Да) и хорошей растворимостью в воде.

Тактика:

• при интермиттирующем гемодиализе выводимые препараты (аминогликозиды, цефалоспорины, меропенем, ванкомицин) вводят после сеанса либо дают дополнительную дозу сразу после него;
• при продлённой заместительной терапии непрерывный клиренс требует особых режимов (например, для цефепима — нагрузочная доза 2 г, затем 1,5–2 г каждые 8 часов; конкретные схемы берут из приложения к клиническим рекомендациям);
• при большом объёме распределения (дигоксин, амиодарон) диализ малоэффективен: в крови находится лишь малая часть препарата.

Особые группы

Новорождённые и дети

У новорождённых скорость клубочковой фильтрации и канальцевый транспорт незрелы; выведение через почки особенно замедлено в первые 7–10 дней жизни, затем нарастает неравномерно для разных веществ. Препараты, выводимые почками (ампициллин, цефазолин, гентамицин, ванкомицин, дигоксин, метотрексат), назначают реже, чем у старших детей. У недоношенных к тому же снижен объём внеклеточной жидкости из-за интенсивной экскреции натрия, что повышает концентрации водорастворимых препаратов. Подробнее — Фармакотерапия у детей и Neonatal Pharmacology and Dosing of Antibiotics.

Пожилые

СКФ снижается с возрастом, уменьшается печёночный клиренс, меняется объём распределения (больше жира, меньше воды и мышечной массы): T½ почечно и печёночно выводимых препаратов удлиняется. Креатинин в старческом возрасте может оставаться «нормальным» из-за малой мышечной массы, поэтому расчёт по Кокрофту—Голту предпочтительнее, чем оценка «на глаз» по креатинину. См. Фармакотерапия у пожилых.

Беременные

У беременных скорость клубочковой фильтрации повышена, усилена и канальцевая реабсорбция, на поздних сроках на почечную элиминацию влияет положение тела; осложнённая беременность вносит дополнительные изменения. См. Фармакотерапия при беременности и лактации.

Повышенный почечный клиренс в критическом состоянии

У значительной части реанимационных пациентов (особенно молодых, с травмой, ожогами, сепсисом) клиренс креатинина превышает 130 мл/мин/1,73 м². Гидрофильные препараты, выводимые почками (аминогликозиды, большинство β-лактамов, ванкомицин), выводятся быстрее, их концентрации оказываются субтерапевтическими, и лечение может быть неэффективным. Меры: более высокие дозы, пролонгированные или продлённые инфузии, мониторинг концентраций.

Алгоритм расчёта режима дозирования

1. 1

   Определите путь выведения: почечный в неизменённом виде (fu), печёночный метаболизм или смешанный; найдите fu в инструкции или справочнике.

2. 2

   Определите, нужна ли коррекция: препарат с узким диапазоном и fu больше 0,5 или с широким диапазоном и fu больше 0,75 при сниженной функции почек.

3. 3

   Оцените функцию почек: клиренс креатинина по Кокрофту—Голту (с проверкой единиц креатинина); для детей — формула Шварца; при экстремальной массе — не нормированная СКФ; при остром повреждении почек и критическом состоянии — динамическая переоценка.

4. 4

   Рассчитайте желаемую дозу по пропорции D_желаемая = D_норма × [(1 − fu) + fu × Cl_креатинина (мл/с)] / 1,5.

5. 5

   Решите, что менять: дозу или интервал (при длинном T½ удлиняют интервал); нагрузочную дозу оставьте стандартной.

6. 6

   Проверьте сопутствующую терапию: конкуренты за секрецию (пробенецид, хинидин, верапамил, циметидин), индукторы и ингибиторы ферментов, препараты, меняющие pH мочи.

7. 7

   Для препаратов с насыщаемой кинетикой (фенитоин, этанол, высокие дозы салицилатов) повышайте дозу малыми шагами под контролем концентрации.

8. 8

   Для диализных больных определите диализабельность по Vd, связи с белками и массе молекулы; препараты, выводимые диализом, вводите после сеанса.

9. 9

   Через 3–5 периодов полувыведения после изменения режима оцените концентрацию или эффект (достигнуто новое равновесие).

Типичные ошибки

1. Менять нагрузочную дозу при почечной недостаточности. Снижается клиренс, а не объём распределения; первая доза остаётся полной.
2. Подставлять креатинин в мкмоль/л в формулу с ммоль/л (и наоборот). Результат расходится в 1000 раз; всегда проверять размерность.
3. Ориентироваться на креатинин «в пределах нормы» у пожилых и истощённых. Малая мышечная масса маскирует снижение СКФ.
4. Оценивать функцию почек по креатинину при остром повреждении почек. Креатинин отстаёт от истинной СКФ; нужны динамическая оценка и мониторинг концентраций.
5. Считать, что равновесие наступит быстрее при большей дозе. Время достижения Css определяет только T½; доза меняет лишь уровень.
6. Ждать пропорционального роста концентрации у фенитоина. При кинетике нулевого порядка небольшой прирост дозы даёт скачок концентрации.
7. Игнорировать конкуренцию за секрецию. Хинидин, верапамил, спиронолактон повышают концентрацию дигоксина; пробенецид — пенициллинов; циметидин и триметоприм повышают креатинин без падения СКФ.
8. Не учитывать повышенный клиренс у тяжёлых больных. Стандартные дозы β-лактамов и аминогликозидов у больных с ARC дают недостаточные концентрации.
9. Применять диализ при отравлении препаратами с большим объёмом распределения. В крови находится малая часть вещества; метод малоэффективен.
10. Назначать препараты с экскрецией в молоко без учёта pH и времени кормления. Слабые основания накапливаются в молоке; кормить лучше перед приёмом дозы.