Остеосаркома

Определение

Остеосаркома (остеогенная саркома) — злокачественная опухоль кости, происходящая из примитивных мезенхимальных клеток, способных к костеобразованию. Определяющий морфологический признак — продукция опухолевого остеоида непосредственно злокачественными клетками; именно он, а не локализация или рентгенологическая картина, отличает остеосаркому от прочих сарком кости. Это самая частая первичная злокачественная опухоль кости у детей и подростков, характеризующаяся агрессивным местным ростом и ранним гематогенным метастазированием, прежде всего в лёгкие.

Эпидемиология

Первичные злокачественные опухоли костей в России встречаются редко — около 1,03 случая на 100 тыс. населения (КР РФ «Саркомы костей»). Остеосаркома наряду с саркомой Юинга — одна из наиболее частых среди них.

Распределение по возрасту бимодальное, и обе вершины объясняются разными механизмами:

• Первый пик — дети и подростки (10–25 лет). Возникновение чётко коррелирует с периодами интенсивного роста скелета («ростовой скачок»): максимальная пролиферативная активность остеобластов в зонах роста повышает вероятность закрепления онкогенной мутации. Этим же объясняется типичная локализация в метафизах наиболее быстро растущих костей — дистальный отдел бедренной, проксимальные отделы большеберцовой и плечевой костей.
• Второй пик — пожилые, у которых остеосаркома чаще вторична: развивается на фоне болезни Педжета или в ранее облучённой кости, и прогноз при этом хуже.

Мужчины болеют примерно вдвое чаще женщин.

Этиология

Большинство случаев спорадические; известные факторы риска объясняют меньшинство, но их выявление меняет тактику наблюдения за пациентом и его семьёй.

• Наследственная ретинобластома (герминальная мутация RB1, делеция 13q) — риск остеосаркомы повышен в десятки раз, особенно в зоне предшествующего облучения.
• Синдром Ли-Фраумени (герминальная мутация TP53) — утрата контроля клеточного цикла, высокая частота сарком.
• Болезнь Педжета костей — основная причина вторичной остеосаркомы у пожилых.
• Предшествующая лучевая терапия — радиоиндуцированные саркомы возникают через 3–30 лет после облучения; вклад вносят также алкилирующие агенты и антрациклины.
• Доброкачественные поражения кости: болезнь Оллье, фиброзная дисплазия.

Патогенез

Опухоль развивается из плюрипотентных мезенхимальных клеток, способных формировать костную ткань. Механизм — не одна драйверная мутация, а катастрофическая геномная нестабильность: остеосаркома отличается крайне сложным кариотипом с многочисленными хромосомными перестройками, что и объясняет отсутствие единой таргетной мишени, в отличие от сарком с характерными транслокациями (например, саркомы Юинга).

Каскад:

1. Утрата генов-супрессоров. Инактивация RB1 (делеция 13q) снимает контроль перехода G1→S; инактивация TP53 устраняет апоптотический ответ на повреждение ДНК. Обе утраты обнаруживаются и в спорадических опухолях, а не только при наследственных синдромах.
2. Геномная нестабильность нарастает лавинообразно: клетка с нефункционирующим p53 продолжает делиться, накапливая перестройки.
3. Активация ростовых сигналов — характерна гиперэкспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF-2), поддерживающая пролиферацию остеобластических предшественников.
4. Опухолевое костеобразование: трансформированные клетки сохраняют способность продуцировать остеоид, но незрелый и хаотично организованный — морфологическая основа диагноза и источник рентгенологической картины «облаковидного» уплотнения.
5. Раннее гематогенное распространение: богатая васкуляризация метафиза и инвазия синусоидов обеспечивают выход клеток в кровоток задолго до клинической манифестации — поэтому у части пациентов микрометастазы в лёгких существуют уже на момент постановки диагноза, даже при формально локализованной стадии.

Последний пункт объясняет ключевой принцип лечения: без системной химиотерапии одна лишь радикальная операция излечивает меньшинство пациентов.

Классификация

По гистологическому варианту (ВОЗ):

Тип	Доля	Описание
Классическая (высокозлокачественная центральная)	≈ 80–90 %	Остеобластический, хондробластический или фибробластический подтип; метафизы длинных трубчатых костей
Телеангиэктатическая	≈ 4 %	Кистозные, заполненные кровью полости; рентгенологически имитирует аневризмальную костную кисту
Мелкоклеточная	Редко	Требует дифференциальной диагностики с саркомой Юинга
Параоссальная (юкстакортикальная)	≈ 4 %	Низкая степень злокачественности, растёт на поверхности кости; лучший прогноз
Периостальная	Редко	Промежуточная степень злокачественности, поверхностная локализация
Вторичная	—	На фоне болезни Педжета или облучённой кости; пожилые, худший прогноз

Метафиз — зона кости между эпифизом и диафизом, содержащая зону роста; большинство остеосарком возникает именно здесь.

Стадирование

Классификация TNM (AJCC 8-е издание, 2017)

Параметр	Категория	Критерии
T	T1	Наибольший размер ≤ 8 см
	T2	Наибольший размер > 8 см
	T3	Прерывистые (skip) очаги в той же кости
	T4	Инвазия в соседние структуры
N	N0 / N1	Отсутствие / наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (при остеосаркоме крайне редки)
M	M0	Отдалённых метастазов нет
	M1a	Метастазы только в лёгкие
	M1b	Метастазы иной локализации

Для сарком костей выделяют также степень злокачественности G, входящую в определение стадии: стадии IA/IB — низкозлокачественные (G1), IIA/IIB и III — высокозлокачественные (G2–G3), стадия IV — любые отдалённые метастазы (IVA — только лёгкие, IVB — иная локализация или N1).

Клиническая картина

Клиника бедна и неспецифична, что объясняет типичную задержку диагноза на месяцы: боль у подростка-спортсмена почти всегда сначала трактуется как травматическая.

• Боль — первый и основной симптом. Сначала периодическая, часто усиливается ночью и в покое (важное отличие от механической боли перегрузки), постепенно становится постоянной и интенсивной.
• Припухлость и отёк появляются через 2–3 месяца после начала болей, нередко с гиперемией кожи и локальным повышением температуры над опухолью.
• Нарушение функции — ограничение движений при околосуставной локализации.
• Патологический перелом через очаг деструкции — может быть первым проявлением.
• Общая интоксикация (похудание, лихорадка, лейкоцитоз) нарастает в течение 5–7 месяцев при отсутствии лечения и указывает на запущенный процесс.

УвеличитьГистологическая картина остеосаркомы: выраженный полиморфизм опухолевых клеток, продукция остеоида — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Диагностика

Лабораторные исследования

Обязательны ОАК, ОАМ, биохимия с обязательным определением ЛДГ и щелочной фосфатазы, коагулограмма (КР РФ «Саркомы костей»).

Показатель	Референс (взрослые)	Сдвиг при остеосаркоме	Значение
Щелочная фосфатаза (ЩФ)	40–150 Ед/л	↑, нередко в 2–3 раза и выше	Отражает остеобластическую активность опухоли; уровень при диагностике и его динамика после операции — независимый прогностический фактор. У подростков физиологически повышена за счёт роста скелета — сравнивать с возрастной нормой, а не со взрослой
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)	140–250 Ед/л	↑	Отражает опухолевую массу; повышение — неблагоприятный прогностический маркер
СОЭ	М 2–10, Ж 2–15 мм/ч	↑	Неспецифично; сочетание с лихорадкой и лейкоцитозом имитирует остеомиелит
Гемоглобин	М 130–160, Ж 120–140 г/л	↓ при запущенном процессе	Анемия хронического заболевания

Нормальные значения ЩФ и ЛДГ не исключают диагноз: ни один лабораторный показатель не обладает достаточной чувствительностью, и диагноз всегда морфологический.

Инструментальные методы

• Рентгенография в двух проекциях с линейкой (первичный метод): смешанный литически-склеротический очаг в метафизе, деструкция кортикального слоя, периостальная реакция — «треугольник Кодмана» и игольчатый (sunburst) периостит, мягкотканный компонент.
• МРТ поражённой области — метод выбора для оценки внутрикостного распространения, мягкотканного компонента, вовлечения сустава и сосудисто-нервного пучка; обязательна для планирования органосохраняющей операции и выявления skip-очагов.
• КТ органов грудной клетки — обязательна для исключения метастазов в лёгкие (наиболее частая локализация).
• Остеосцинтиграфия (или ПЭТ-КТ) — поиск костных и «прыгающих» (skip) метастазов.

Биопсия и морфологическая верификация

[!danger] Биопсию выполняет тот, кто будет оперировать Место забора должно совпадать с линией будущего хирургического доступа, чтобы биопсийный канал был полностью удалён единым блоком во время радикальной операции. Биопсия, выполненная вне специализированного центра и неверным доступом, контаминирует ткани опухолевыми клетками и может превратить органосохраняющую операцию в ампутацию.

• Выполняется сертифицированным онкоортопедом или радиологом в специализированном онкологическом центре.
• Предпочтительна толстоигольная (трепан-) биопсия; открытая — только при неудаче трепан-биопсии или сложной анатомии.
• При выраженном внекостном компоненте забор ведут из него: пункция внутрикостного фрагмента нарушает целостность кости и может спровоцировать патологический перелом.
• Морфологический критерий — злокачественные клетки, продуцирующие остеоид, с обязательной оценкой степени злокачественности (G), митотической активности и зон некроза.

УвеличитьИсторическая рентгенограмма остеосаркомы длинной трубчатой кости: объёмное мягкотканное образование, прилежащее к диафизу, с изменением костного контура — источник: Wikimedia Commons (Internet Archive Book Images, No restrictions)

Дифференциальный диагноз

Заболевание	Что отличает от остеосаркомы
Саркома Юинга	Чаще диафиз (а не метафиз), периостальная реакция типа «луковичной шелухи», часто лихорадка и лейкоцитоз, имитирующие остеомиелит; мелкие круглые синие клетки, транслокация EWSR1; опухоль не продуцирует остеоид
Хондросаркома	Старший возраст, чаще таз и проксимальные отделы; хрящевой матрикс с кальцинатами по типу «колец и дуг», а не остеоид
Остеомиелит	Лихорадка, лейкоцитоз, ответ на антибиотики; секвестр и involucrum; при сомнении — биопсия обязательна, клиника и рентген перекрываются
Аневризмальная костная киста	Доброкачественная; кистозные полости с уровнями жидкости — рентгенологически неотличима от телеангиэктатической остеосаркомы, диагноз только морфологический
Остеоид-остеома	Малый очаг (< 1,5 см) с чётким нидусом, ночная боль, характерно купируется НПВП; см. Benign Bone Tumors
Метастаз в кость	Возраст старше 40 лет, известный первичный очаг, чаще множественные очаги в осевом скелете; см. Metastases

Лечение

Стандарт — периоперационная (неоадъювантная + адъювантная) химиотерапия в сочетании с радикальной операцией. Основание: исторический MIOS (1982) сравнил адъювантную химиотерапию с наблюдением после радикальной операции и показал 2-летнюю выживаемость без прогрессирования 66% против 17% — именно этот результат сделал одну лишь операцию неприемлемой.

Химиотерапия

Международный стандарт первой линии — режим MAP (высокодозный метотрексат + доксорубицин + цисплатин), NCCN относит его к категории 1 и рекомендует предпочтительно пациентам моложе 40 лет с хорошим общим состоянием. Дозы протокола EURAMOS-1: цисплатин 120 мг/м², доксорубицин 75 мг/м², метотрексат 12 г/м² × 2.

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Кратность	Примечание
Метотрексат высокодозный (methotrexate)	12 г/м²	В/в	2 введения за цикл	Обязательно «спасение» кальция фолинатом; по КР РФ применяется у пациентов моложе 25–30 лет
Доксорубицин (doxorubicin)	75 мг/м² за цикл (25 мг/м²/сут в 1–3-й дни)	В/в	Каждые 3–4 недели	Кумулятивная кардиотоксичность ограничивает суммарную дозу
Цисплатин (cisplatin)	100–120 мг/м²	В/в	В 1-й день цикла	Гипергидратация для нефропротекции
Ифосфамид (ifosfamide)	2000 мг/м²/сут, 1–7-й дни	В/в	Резервный режим	Обязательно с месной (профилактика геморрагического цистита)

По КР РФ до операции проводят 4 цикла; при недоступности высокодозного метотрексата применяется режим AP (доксорубицин + цисплатин), также имеющий в NCCN категорию 1.

[!warning] Смена химиотерапии при плохом гистологическом ответе не улучшает исход Интуитивно напрашивающаяся эскалация терапии у «плохих ответчиков» проверена и не подтвердилась. В рандомизации EURAMOS-1 (n = 618) добавление ифосфамида с этопозидом к MAP не улучшило выживаемость без событий (ОР 0,98; 95% ДИ 0,78–1,23), но значимо увеличило токсичность: нежелательные явления 4-й степени со стороны негематологических органов 24% против 12%, фебрильная нейтропения 73% против 50%. Японское исследование JCOG0905 получило тот же результат (ОР 1,05). Поэтому NCCN присваивает изменению химиотерапии по гистологическому ответу лишь категорию 3 — низший уровень консенсуса. Гистологический ответ остаётся мощным прогностическим фактором, но не доказанной мишенью для смены тактики.

Хирургическое лечение

• Органосохраняющая (limb-salvage) резекция — метод выбора, выполнима у до 80% пациентов в специализированных центрах. Условия: радикальность (края R0) с отступом от опухоли не менее 3–5 см и техническая возможность реконструктивно-пластического этапа (эндопротезирование, аллотрансплантат, костная пластика).
• Ампутация или экзартикуляция — при обширном распространении с вовлечением магистральных сосудов и нервов, когда реконструкция невозможна, а также при распаде опухоли, кровотечении или отказе пациента от сохранения конечности.
• Резекция лёгочных метастазов (метастазэктомия) — не паллиативная мера, а компонент радикального лечения: в мета-анализе 21 исследования она ассоциирована с улучшением выживаемости после рецидива (ОР 0,29; 95% ДИ 0,18–0,46), причём наибольший эффект даёт полная резекция (ОР 0,21). NCCN относит метастазэктомию при резектабельных лёгочных очагах к категории 2A. При солитарном лёгочном узле 5-летняя выживаемость может превышать 50%.

Оценка лечебного патоморфоза

Гистологический ответ на неоадъювантную терапию оценивают по доле некроза в удалённом препарате: хороший ответ — ≥ 90% некроза (III–IV степень), плохой — < 90% (I–II степень). Хорошего ответа достигают около 50–55% пациентов. Это один из сильнейших прогностических факторов: в анализе COSS (n = 1702) 10-летняя выживаемость составила 73,4% против 47,2% (p < 0,0001), в EURAMOS-1 плохой ответ повышал риск неблагоприятного исхода более чем вдвое (ОР 2,13; 95% ДИ 1,76–2,58).

Лучевая терапия

Остеосаркома относительно радиорезистентна, поэтому лучевая терапия не входит в стандарт радикального лечения и применяется при нерезектабельной опухоли, отказе от операции, R1/R2-резекции, а также с паллиативной целью — см. Radiation Therapy in Oncology.

Мифамуртид

Мифамуртид (L-MTP-PE) — синтетический мурамилтрипептид, активирующий моноциты и макрофаги. В исследовании INT-0133 (n = 662) добавление к химиотерапии повысило 6-летнюю общую выживаемость с 70% до 78% (p = 0,03; ОР 0,71; 95% ДИ 0,52–0,96). Регуляторные решения разошлись: FDA в 2007 году в одобрении отказала, сославшись на особенности статистического анализа (объединение групп факторного дизайна), тогда как EMA в 2009 году препарат одобрила — при нематастатической резектабельной высокозлокачественной остеосаркоме после радикальной операции у пациентов моложе 30 лет. В США препарат недоступен и в рекомендациях NCCN не фигурирует.

Осложнения

Связанные с опухолью:

• Метастазы в лёгкие (наиболее частая локализация), реже — в другие кости.
• Патологические переломы через очаг деструкции.
• Локальный рецидив после хирургического лечения.

Связанные с лечением:

• Кардиотоксичность доксорубицина — кумулятивная, дозозависимая, требует контроля фракции выброса.
• Нефро- и ототоксичность цисплатина.
• Нефротоксичность и мукозит при высокодозном метотрексате; жизнеугрожающи при задержке выведения — обязателен мониторинг концентрации и «спасение» кальция фолинатом.
• Геморрагический цистит на фоне ифосфамида (профилактика — месна).
• Миелосупрессия и фебрильная нейтропения — в EURAMOS-1 нейтропения 3–4 степени осложняла 83% циклов.
• Вторичные злокачественные новообразования, в том числе вторичный острый миелоидный лейкоз, как отдалённое последствие алкилирующей терапии и антрациклинов.
• Осложнения эндопротезирования: инфекция, асептическое расшатывание, необходимость ревизионных операций и удлинения протеза у растущего ребёнка.

Прогноз

Показатели выживаемости практически не менялись на протяжении трёх десятилетий — принципиального прорыва после внедрения MAP не произошло.

Ситуация	5-летняя общая выживаемость
Локализованная опухоль	≈ 60–70% (в EURAMOS-1 — 76%)
Метастазы на момент диагностики	≈ 20%
Рецидив	< 20%

Дополнительные прогностические факторы:

Фактор	Влияние
Гистологический ответ (≥ 90% некроза)	10-летняя выживаемость 73,4% против 47,2% при плохом ответе (COSS)
Радикальность резекции (R0)	Неполная резекция резко ухудшает прогноз; вместе с патоморфозом — два ключевых фактора в многофакторном анализе
Локализация	Осевой скелет и таз хуже дистальных отделов конечностей — ограничена возможность радикальной операции
ЩФ и ЛДГ при диагностике	Повышенные значения — неблагоприятный фактор
Число и локализация лёгочных очагов	Двусторонние метастазы хуже (ОР 1,56); солитарный узел — > 50% 5-летней выживаемости