Саркомы мягких тканей у детей

Определение

Саркомы мягких тканей — злокачественные опухоли мезенхимального происхождения (мышцы, фиброзная, жировая, синовиальная ткань, сосуды, оболочки нервов). Делятся на рабдомиосаркому (РМС) — около половины случаев — и нерабдомиосаркомные саркомы мягких тканей (NRSTS) — более 50 гистологических подтипов.

Ключевые положения

• Злокачественные опухоли мягких тканей — около 7 % детских опухолей. РМС — самая частая (4,5 на миллион детей до 20 лет), эмбриональная форма у детей до 5–10 лет, альвеолярная — у подростков.
• Большинство образований мягких тканей у ребёнка доброкачественны. Главная задача — не пропустить саркому и не выполнить «простую» эксцизию, которая резко ухудшает прогноз.
• Пять признаков риска: начало в неонатальном периоде, быстрый рост, изъязвление кожи, расположение под фасцией или фиксация к ней, плотный узел >3 см. При отсутствии всех пяти — доброкачественность с вероятностью 99,7 %.
• Диагностика: УЗИ → МРТ с контрастом до биопсии → толстоигольная биопсия по линии будущего разреза, с молекулярным тестированием (FOXO1, SS18-SSX, NTRK).
• Лечение РМС: всегда системная химиотерапия (VAC/IVA) + локальный контроль (хирургия и/или лучевая терапия). NRSTS: полная резекция R0 — основа, химиотерапия избирательно.
• Хирургические запреты: неплановая эксцизия до диагноза, трансскротальный доступ при паратестикулярной РМС, цистостомия при РМС мочевого пузыря, калечащие первичные операции (экзентерация орбиты, вагинэктомия).
• FOXO1-статус сильнее гистологии определяет прогноз после метастазов. Инфантильная фибросаркома с ETV6-NTRK3 успешно лечится ларотректинибом.

Эпидемиология

• РМС — 3–5 % всех детских опухолей, около 350–500 случаев в год в США; медиана возраста около 5 лет; мальчики чаще (1,4:1). NRSTS — 500–600 новых случаев в год в США; пики в младенчестве и подростковом возрасте.
• Возраст: у младенцев — инфантильная фибросаркома и рабдоидная опухоль; у подростков — синовиальная саркома, MPNST.
• Синдромы предрасположенности стоят за 5–10 % РМС и значительной долей NRSTS: Ли–Фраумени (TP53), нейрофиброматоз 1 типа (NF1), Костелло и Нунан (RAS-патии), DICER1, Беквита–Видемана, наследственная ретинобластома, Горлина, Вернера. Ионизирующее излучение — установленный фактор риска.
• Метастазы при диагнозе РМС — около 16 % (лёгкие 6 %, кости 5 %), вовлечение регионарных узлов — около 21 %.

Этиология и факторы риска

Развитие связано с нарушением миогенной дифференцировки (РМС) и характерными транслокациями: альвеолярная РМС — PAX3/7-FOXO1, синовиальная саркома — SS18-SSX, инфантильная фибросаркома — ETV6-NTRK3, светлоклеточная саркома — EWSR1-ATF1, десмопластическая мелкокруглоклеточная — EWSR1-WT1, выбухающая дерматофибросаркома — COL1A1-PDGFB. Эмбриональная РМС — чаще мутации RAS-пути и потеря гетерозиготности 11p15.5.

Эмбриология и анатомия

РМС возникает из мезенхимальных предшественников скелетной мускулатуры, но может развиваться там, где поперечнополосатой мышцы нет (мочевой пузырь, влагалище, желчные пути) — она происходит из мультипотентных мезенхимальных клеток. Это объясняет локализацию в мочеполовом тракте и «ботриоидный» вариант (виноградные гроздья под эпителием).

Хирургическая анатомия: опухоль окружена псевдокапсулой, растёт в мышечном футляре; метастазы идут по лимфатическим путям (паратестикулярная РМС — в забрюшинные узлы, конечностей — в регионарные). Благоприятные локализации: орбита, голова и шея вне параменингеальных зон, мочеполовой тракт (кроме мочевого пузыря и простаты). Неблагоприятные: параменингеальные зоны, мочевой пузырь и простата, конечности, туловище, забрюшинное пространство.

Патогенез

РМС: клетки опухоли застревают на стадии миобласта; слитный белок PAX-FOXO1 — аберрантный транскрипционный фактор, активирующий MYCN, MYOD1, MET, ALK, FGFR4. FOXO1-позитивная альвеолярная РМС ведёт себя агрессивно; FOXO1-негативная — как эмбриональная. Среди NRSTS молекулярный профиль определяет и диагноз, и таргетную терапию.

Классификация

Рабдомиосаркома (ВОЗ):

Подтип	Доля	Возраст и локализация	Прогноз
Эмбриональная (включая ботриоидный и веретеноклеточный паратестикулярный варианты)	60–70 %	0–5 лет; голова и шея, мочеполовой тракт, забрюшинно	благоприятный
Альвеолярная	20–25 %	10–20 лет; конечности, туловище	неблагоприятный при FOXO1+
Веретеноклеточная и склерозирующая	малая	инфантильная (VGLL2/NCOA2) — благоприятная; MYOD1-мутантная — агрессивная	по варианту
Плеоморфная	редко	взрослые	неблагоприятный

Стадирование COG (до лечения): локализация (благоприятная/неблагоприятная), размер (a ≤5 см, b >5 см), узлы (N0/N1), метастазы (M0/M1). Клинические группы IRS (после первичной операции): I — полностью удалена, узлы не вовлечены; II — микроскопический остаток и/или поражение узлов; III — биопсия или неполная резекция с макроскопическим остатком; IV — отдалённые метастазы.

Группы риска COG: очень низкий (5-летняя БСВ ~95 %), низкий (85–95 %), промежуточный (50–73 %), высокий (20–30 %). EpSSG использует иные четыре группы. NRSTS (COG): низкий (БСВ 88,9 %; ОВ 96,2 %) — удалённые низкозлокачественные или высокозлокачественные ≤5 см; промежуточный (65,0 %; 79,2 %) — высокозлокачественные >5 см или нерезецированные; высокий (21,2 %; 35,5 %) — метастазы. Степень — FNCLCC (дифференцировка, митозы, некроз) или педиатрическая POG.

Клиническая картина

• Безболезненное образование — главный симптом; симптомы зависят от локализации:

Локализация	Проявления
Орбита	проптоз, офтальмоплегия, снижение зрения
Параменингеальная зона	заложенность носа, выделения, кровотечения, краниальные нейропатии
Мочевой пузырь, простата	гематурия, задержка мочи, запор
Паратестикулярная	безболезненное образование мошонки или пахового канала (имитирует грыжу, водянку)
Влагалище, матка	кровянистые выделения, полиповидные «виноградные» массы
Конечности	безболезненное, часто крупное образование

• NRSTS: синовиальная саркома — параартикулярная опухоль конечности у подростка; инфантильная фибросаркома — быстро растущая масса у младенца (до 40 % видны при рождении); MPNST — стойкая боль и быстрый рост в зоне нейрофибромы у больного с НФ1.
• Доброкачественные имитаторы: липома, липобластома, гемангиома, фиброматоз, узловой фасциит (быстрый рост 2–4 недели, слияние MYH9-USP6), инфантильная миофиброма, нейрофиброма.

Осмотр: пошагово

1. Оценить размер, плотность, глубину (над фасцией или под ней), фиксацию к тканям, изъязвление кожи, местную температуру и сосудистый рисунок.
2. Измерить образование в двух плоскостях; сравнить с контралатеральной стороной.
3. Пальпировать регионарные лимфоузлы (подмышечные и паховые при опухолях конечностей).
4. Осмотреть кожу на пятна и узлы (НФ1), признаки синдромов.
5. Оценить функцию окружающих структур: движения в суставе, чувствительность, пульсацию.
6. Для орбитальных и головных образований — зрение, прикус, носовое дыхание; для мошоночных — осмотр обеих половин, пахового канала; для тазовых — ректальное исследование, мочеиспускание, влагалище при необходимости.
7. Не вскрывать и не пунктировать образование до визуализации.

Диагностика

Метод	Роль
Рентгенография	кальцинаты, флеболиты, оссифицирующий миозит, вовлечение кости
УЗИ	первая линия; различает кистозное и солидное, оценивает кровоток; диагностично для гемангиом, липом, кист, пиломатриксом
МРТ с контрастом	локальное стадирование; поле обзора включает зону лимфооттока; до биопсии
КТ грудной клетки, ПЭТ/КТ	метастазы; ПЭТ помогает направить биопсию
Толстоигольная биопсия (16G, не менее 10 столбиков 20–30 мм)	предпочтительна; чувствительность 97 %, специфичность 99 %; осложнения 2,9 % против 21,4 % при открытой

Правила биопсии: тракт по линии будущего разреза, не пересекая неинволюционировавшие компартменты; наведение УЗИ или КТ на жизнеспособную ткань; тонкоигольная аспирация не рекомендована; неплановая первичная эксцизия до диагноза недопустима; обязательна мультидисциплинарная координация (патолог, онколог, хирург, радиолог). Диагноз РМС подтверждают иммуногистохимией (десмин, миогенин, MYOD1) и молекулярным определением FOXO1 (достаточно FISH).

Для паратестикулярной и тазовой РМС обследуют брюшную полость, забрюшинные узлы (КТ или МРТ), костный мозг и кости при подозрении на метастазы.

Дифференциальный диагноз

Доброкачественные: гемангиома, сосудистые и лимфатические мальформации, липома, липобластома, десмоидный фиброматоз (активное наблюдение — регрессия около 20 %), узловой фасциит, фиброматоз шеи. Злокачественные: лимфома, нейробластома, саркома Юинга экстраоссальная, гепатобластома, меланома, герминогенные опухоли. Паховые образования — грыжа, водянка, киста семенного канатика, орхоэпидидимит.

Лечение

1. 1

   Образование мягких тканей: признаки риска (быстрый рост, >3–5 см, под фасцией, изъязвление, плотное)?

2. 2

   Нет признаков: наблюдение, УЗИ; есть — МРТ с контрастом ДО биопсии, КТ грудной клетки.

3. 3

   Направление в специализированный центр до любой операции; толстоигольная биопсия по линии будущего разреза.

4. 4

   Диагноз с молекулярным тестированием (FOXO1, SS18-SSX, NTRK); стадия и группа риска.

5. 5

   РМС: системная химиотерапия (VAC или IVA) для всех; локальный контроль — резекция R0 при отсутствии калечащего ущерба и/или лучевая терапия на 13-й неделе.

6. 6

   NRSTS: резекция R0; реэксцизия при микроскопическом остатке; химиотерапия по показаниям (высокая степень, >5 см, нерезектабельные).

7. 7

   Оценка ответа, отсроченная первичная эксцизия, лучевая терапия.

8. 8

   Наблюдение МРТ и КТ грудной клетки.

Химиотерапия

РМС: остов — VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид; Северная Америка) или IVA (ифосфамид, винкристин, дактиномицин; Европа); интенсивность зависит от группы риска. Очень низкий риск — VA без циклофосфамида; низкий — VAC ×4 → VA (~24 недели); промежуточный — около 14 циклов VAC или IVA; высокий — VAC с большей кумулятивной дозой. В EpSSG RMS 2005 поддерживающая терапия винорелбином и пероральным циклофосфамидом 6 месяцев повысила 5-летнюю ОВ с 73,7 до 86,5 % и стала стандартом; добавление доксорубицина к IVA пользы не дало.

NRSTS: ифосфамид 9 г/м² + доксорубицин 75 мг/м² на цикл (кумулятивно 54 и 375 г/м² соответственно) — при нерезектабельной, метастатической болезни, после резекции высокозлокачественной опухоли >5 см. Пазопаниб повышал патоморфологический ответ, но не улучшил выживаемость.

Таргетные препараты: инфантильная фибросаркома — ларотректиниб (ответ 100 %, 2-летняя ОВ 93,8 %) в первой линии; энтректиниб; выбухающая дерматофибросаркома — иматиниб; альвеолярная саркома мягких тканей — атезолизумаб; десмоиды у детей — метотрексат + винбластин или винорелбин.

Лучевая терапия

РМС: начало на 13-й неделе (после индукции), фракции 1,8 Гр; группа I FOXO1-негативная — без облучения; группа I FOXO1+ и группа II R1 — 36 Гр; группа II с узлами — 41,4 Гр; стандартная дефинитивная — 50,4 Гр; всё лёгкое при метастазах — 15 Гр (10 фракций). Для вагинальных опухолей предпочтительна брахитерапия; для головы, шеи и параменингеальных зон — протоны. NRSTS: 45–59,4 Гр (неоадъювантно 45 Гр; адъювантно 55,8 Гр; дефинитивно до 64,8 Гр).

Сводная таблица доз

Лечение	Доза	Показание
Ифосфамид	9 г/м² за цикл (кумулятивно 54 г/м²)	NRSTS высокого риска, нерезектабельные
Доксорубицин	75 мг/м² за цикл (кумулятивно 375 мг/м²)	NRSTS (с ифосфамидом)
Лучевая терапия РМС	36 Гр / 41,4 Гр / 50,4 Гр по группе	см. текст
Облучение лёгких при метастазах РМС	15 Гр за 10 фракций	метастазы в лёгких
Лучевая терапия NRSTS	45 Гр до операции, 55,8 Гр адъювантно, до 64,8 Гр дефинитивно	локальный контроль
Метотрексат + винбластин или винорелбин	по протоколу	десмоидный фиброматоз у детей

Хирургия: общие принципы

1. Цель — полное удаление опухоли с ободком нормальных тканей без микроскопической остаточной болезни; debulking (частичное удаление) преимущества не даёт.
2. Если R0 достижима без калечащей потери формы и функции — первичная резекция; если нет — только биопсия, химиотерапия, затем отсроченная операция.
3. Граница: при РМС достаточно 0,5 см здоровой ткани, при NRSTS — более 1 см (по COG, не менее 0,5 см немалигнизированной ткани; если опухоль прилежит к надкостнице или фасции и удалена с ними — край считается чистым).
4. Не вскрывать псевдокапсулу и не «вылущивать»: это переводит процесс в обсеменение (группа II–III).
5. Препарат ориентировать нитями-маркёрами (латеральный, медиальный, глубокий край), края окрасить тушью; ложе опухоли помечать титановыми клипсами для планирования облучения.
6. Дренаж выводить рядом с раной по линии разреза, чтобы его можно было иссечь при повторной операции.
7. Регионарные лимфоузлы при РМС конечностей оценивать (сторожевой узел); при NRSTS — рутинно не нужно (метастазы в узлы около 4 %; чаще при эпителиоидной, светлоклеточной саркоме, ангиосаркоме).

Операция при опухоли конечности (широкая резекция)

1. Продольный разрез кожи над опухолью с эллипсом кожи вокруг рубца биопсии; кожные лоскуты не формируют, доступ вниз до опухоли.
2. Круговое выделение с ободком нормальной ткани; непрерывно пальпировать и ориентировать опухоль, чтобы поддерживать одинаковый край; нет необходимости резецировать всю мышечную группу.
3. Глубокое выделение — по фасциальной плоскости под опухолью; при прилежании к надкостнице — удалять вместе с надкостницей.
4. Сосудисто-нервные пучки выделить на держалки; при вовлечении — резекция с реконструкцией (трансплантат вены, нерв).
5. Маркировка препарата и ложа, гемостаз, дренирование, давящая повязка, возвышенное положение, контроль дистального кровоснабжения.
6. Первичная реэксцизия (PRE) до начала химиотерапии — если ранее удалена «предполагаемая доброкачественная» опухоль или край положительный; переводит группу II в I. Отсроченная первичная эксцизия (DPE) после индукции — если ранее оставлена опухоль.
7. При невозможности сохранить функцию — ампутация, но только после исчерпания консервативных возможностей.

Паратестикулярная РМС

1. Только паховый доступ (разрез параллельно паховой связке, при крупной опухоли — продление «клюшкой» на верхнюю треть мошонки).
2. До вывихивания опухоли — выделить семенной канатик у внутреннего пахового кольца, взять на турникет; после извлечения яичка с опухолью — высокая перевязка и пересечение канатика у глубокого кольца.
3. Яичко и придаток с опухолью удалять целиком, не вскрывая оболочек.
4. Трансскротальный доступ или биопсия противопоказаны: нарушают лимфоотток, приводят к обсеменению и требуют гемискротэктомии.
5. Забрюшинные узлы: детям до 10 лет без увеличенных узлов на КТ/МРТ — наблюдение (КТ каждые 3 месяца); с 10 лет — ипсилатеральная забрюшинная лимфодиссекция (от глубокого кольца по подвздошным сосудам до ворот почки), так как КТ даёт ложноотрицательные результаты.

РМС мочевого пузыря и простаты

• Биопсия — цистоскопически (трансуретрально) или малоинвазивно; надлобковую цистостому не накладывать (риск обсеменения свищевого хода): при обструкции — уретральный катетер или нефростома.
• Не выполнять первичную цистэктомию/экзентерацию: схема — биопсия → химиотерапия ± облучение → МРТ/ПЭТ → органосохраняющая операция (резекция); первичная резекция оправдана только при поражении купола мочевого пузыря.
• Тотальная цистэктомия — при неэффективности химио- и лучевой терапии.

Влагалище, матка, голова и шея

• Влагалище/матка (ботриоидная РМС): трансвагинальная или эндоскопическая биопсия «грозди»; химиотерапия; повторный осмотр под наркозом; яичники не удалять, кроме прямого прорастания; вагинэктомия и гистерэктомия первично не выполняются.
• Орбита и голова/шея: инцизионная или кор-биопсия; калечащие первичные резекции (эвисцерация орбиты, резекция лицевого скелета) не проводят; локальный контроль — химиотерапия и лучевая терапия.

NRSTS: особенности

• Синовиальная саркома: химиочувствительна; при небольшой полностью удалённой опухоли низкого риска химио- и лучевую терапию можно избежать; БСВ при низком риске 82 %, промежуточном 70 %.
• Инфантильная фибросаркома: ларотректиниб вместо калечащих операций; при хорошем ответе — отсроченная резекция.
• MPNST: основа лечения — хирургия (R0/R1); при НФ1 — наблюдение за плексиформными нейрофибромами (стойкая боль, быстрый рост, SUVmax >3,5 на ПЭТ — показание к биопсии).
• Десмоид: активное наблюдение (рецидивы после операции до 61 %).
• Эпителиоидная саркома: метастазы в узлы около 18 %.

Типичные ошибки

• «Простая» эксцизия образования, принятого за липому, без визуализации и биопсии.
• Биопсия до МРТ; поперечный разрез; тонкоигольная аспирация.
• Трансскротальная биопсия; надлобковая цистостома; вылущивание опухоли.
• Debulking вместо биопсии; калечащая первичная операция.
• Отсутствие маркировки ложа опухоли; пропуск реэксцизии при положительном крае.
• Игнорирование FOXO1-статуса и молекулярного профиля.
• Облучение узловых зон без показаний; опоздание с лучевой терапией.

Осложнения

• Лечения: миелосупрессия, инфекции, нейротоксичность винкристина, геморрагический цистит и нефротоксичность (ифосфамид, циклофосфамид), кардиотоксичность антрациклинов, бесплодие.
• Хирургические: раневая инфекция, лимфорея, серома, нейропатия, нарушение функции конечности, недержание мочи после операций на мочевом пузыре.
• Поздние: вторичные опухоли (при облучении ≥60 Гр у молодых), нарушения роста, ХПН, бесплодие.

Прогноз

• РМС: общая 5-летняя выживаемость 65–71 %; низкий риск >95 %, промежуточный 55–70 %, высокий 20–35 %; метастатическая — менее 30–40 %. Факторы: метастазы, FOXO1, локализация, возраст 1–9 лет, размер ≤5 см, клиническая группа, узлы. Рецидив: ОВ 5–20 %.
• NRSTS: 5-летняя БСВ 52–68 %, ОВ 76–84 %; при метастазах БСВ ~21 %.
• Наблюдение: МРТ очага и КТ грудной клетки каждые 3–6 месяцев в первые годы; большинство рецидивов РМС — в первые 3 года.

Профилактика

Специфической профилактики нет. Значимы: настороженность при быстрорастущем или плотном образовании, визуализация и биопсия до эксцизии, направление в онкологический центр, генетическое консультирование при синдромах предрасположенности, сведение к минимуму облучения при Ли–Фраумени, пожизненное наблюдение выживших.