Опухоль Вильмса (нефробластома)

Определение

Нефробластома (опухоль Вильмса) — эмбриональная злокачественная опухоль почки, развивающаяся из остаточной метанефрогенной бластемы и повторяющая стадии нормального нефрогенеза.

Ключевые положения

• Самая частая злокачественная опухоль почки у детей (85–87 % всех почечных опухолей), 5–7 % всех детских онкологических заболеваний; пик — 2–5 лет.
• Классическая картина: здоровый на вид ребёнок с безболезненной плотной опухолью в боку, не пересекающей среднюю линию; артериальная гипертензия у 20–25 %, гематурия у 15–25 %.
• Грубая пальпация опасна: возможен разрыв опухоли, который переводит ребёнка в III стадию (облучение и доксорубицин).
• Диагностика: УЗИ с допплером почечной вены и НПВ → контрастная КТ или МРТ живота → КТ грудной клетки (лёгкие — главная зона метастазов).
• Две школы лечения дают сопоставимый результат: COG — первичная нефрэктомия, SIOP — предоперационная химиотерапия (4 недели винкристин + дактиномицин).
• Хирургия: радикальная нефрэктомия без разрыва опухоли (no-touch), забор лимфоузлов (не менее 5), при двустороннем поражении — химиотерапия и органосохраняющая операция.
• 5-летняя выживаемость при благоприятной гистологии >90 %; решающие факторы — анаплазия, стадия, LOH 1p/16q и прирост 1q.

Эпидемиология

• Заболеваемость около 7,5 на 1 млн детей 0–14 лет, в США около 650 случаев в год.
• Свыше 75 % случаев — возраст 1–5 лет; медиана 35 мес у мальчиков и 42 мес у девочек. При двусторонней форме опухоль возникает раньше (23 и 28,5 мес).
• Девочки болеют чуть чаще. Выше всего заболеваемость у детей африканского происхождения, ниже всего — в Восточной Азии.
• Двусторонние опухоли — 5–13 %, мультифокальные в одной почке — 7–10 %.

Этиология и факторы риска

Нефробластома — «опухоль нарушенного развития»: поражены гены нефрогенеза.

Ген / локус	Роль	Особенности
WT1 (11p13)	супрессор, развитие почки и гонад	стромальная гистология, интралобарные остатки; почти всегда вместе с CTNNB1
CTNNB1 (β-катенин)	онкоген, путь Wnt	около 15 %
WTX (AMER1) (Xq11)	супрессор	исключает CTNNB1
11p15 (H19–IGF2)	потеря импринтинга → избыток IGF2	50–80 % опухолей, перилобарные остатки, синдром Беквита–Видемана
TP53 (17p13)	супрессор	анапластические опухоли (50–90 % диффузной анаплазии)
DROSHA / DGCR8, MYCN	биогенез miRNA, онкоген	бластемные опухоли

Семейные формы — лишь 1–2 % (гены REST, TRIM28, CTR9).

Синдромы предрасположенности выявляют у 10–33 % детей:

Синдром	Риск опухоли	Особенности
WAGR (делеция 11p13: WT1 + PAX6)	40–60 %	аниридия, аномалии мочеполовой системы, задержка развития
Денис–Драш (WT1, экзоны 8–9)	>90 %	интерсекс при 46,XY, мезангиальный склероз, ранний нефротический синдром
Фрейзер (WT1, интрон 9)	ниже	стрик-гонады, ФСГС, риск гонадобластомы
Перлман (DIS3L2)	высокий	гигантизм плода, органомегалия, >50 % опухолей двусторонние
Беквит–Видеман и гемигиперплазия	5–10 % (при усилении метилирования IC1 до 24 %, при потере метилирования IC2 <1 %)	макроглоссия, омфалоцеле, гипогликемия; риск гепатобластомы
Симпсон–Голаби–Бемель, Ли–Фраумени, трисомия 18, анемия Фанкони D1	3–40 %	отдельные формы

Нефрогенные остатки (персистирующие после 36-й недели гестации эмбриональные клетки) — предшественники опухоли; они есть у 30–44 % детей с односторонней и более чем у 90 % с двусторонней опухолью. Перилобарные остатки (на периферии доли, бластемные) связаны с 11p15 и синдромом Беквита–Видемана; интралобарные (в глубине доли, стромальные) — с WT1. Множественные остатки — нефробластоматоз.

Эмбриология и анатомия

Метанефрос образуется на 5-й неделе, когда зачаток мочеточника из мезонефрального протока врастает в метанефрогенную бластему и индуцирует её дифференцировку в нефроны. Нефрогенез заканчивается к 34–36-й неделе. Бластема, не прошедшая дифференцировки, остаётся в виде остатков и даёт опухоль.

Хирургическая анатомия: правая почечная вена короткая (2–4 см), левая длиннее и впадает в НПВ спереди от аорты; справа вдоль почки лежат двенадцатиперстная кишка, печень и восходящая кишка, слева — селезёнка, хвост поджелудочной железы и нисходящая кишка; почечная артерия идёт позади вены. Почка окружена фасцией Героты; опухоль растёт внутри капсулы, не прорастая (в отличие от нейробластомы) в соседние структуры, а оттесняя их.

Патогенез и морфология

Классическая нефробластома трёхкомпонентна: бластема (мелкие «синие» клетки, самая агрессивная и самая чувствительная к химиотерапии часть), эпителий (розетки, тубулы, клубочкоподобные структуры) и строма (миксоид, гетерологические элементы — скелетная мышца, хрящ, кость). После химиотерапии вид меняется: некроз, фиброз, гемосидерофаги, преобладание «выживших» компонентов.

Анаплазия (5–10 %) — главный морфологический фактор неблагоприятного прогноза. Диагноз требует одновременно трёх признаков: атипичные многополюсные митозы, увеличение ядер не менее чем в три раза, гиперхроматоз. Предоперационная химиотерапия анаплазию не вызывает и не устраняет. Различают фокальную (1–2 ограниченных очага, до 15 мм, без сосудистой инвазии) и диффузную анаплазию (мультифокальная, внекапсулярная, в сосудах и метастазах). Четырёхлетняя общая выживаемость в когорте SIOP-WT-2001: 95 % при фокальной и 58 % при диффузной. Расхождение местной и центральной морфологической оценки достигает 20–50 %, поэтому нужен центральный пересмотр.

Метастазы: лёгкие (около 81 %), печень, реже кости и мозг; по лимфатическим путям — парааортальные и паракавальные узлы. Опухолевый тромб — почечная вена (около 11 %), НПВ (4–6 %), правое предсердие (около 1 %).

Классификация

Стадии COG (хирургико-патологические, до химиотерапии):

Стадия	Критерии
I	опухоль в пределах почки, полностью удалена; капсула цела; нет разрыва и биопсии до удаления; сосуды синуса свободны
II	полностью удалена, но выходит за почку: прорастание капсулы, мягких тканей синуса, внепочечные сосуды удалены en bloc
III	остаточная опухоль в животе: поражены узлы, перитонеальные имплантаты, положительный край, разрыв или обсеменение до/во время операции, любая биопсия, удаление по частям; тромб НПВ, продолжающийся в предсердие, тоже III
IV	гематогенные метастазы (лёгкие, печень, кости, мозг) или узлы вне брюшной полости и таза
V	двустороннее поражение при диагнозе; каждую почку стадируют отдельно

SIOP стадирует после химиотерапии: предоперационное лечение даёт даунстейджинг (меньше III стадий и интраоперационных разрывов); тонкоигольная и кор-биопсия стадию не повышают.

Гистологическая группа риска SIOP:

Риск	Тип
Низкий	полностью некротизированная
Промежуточный	регрессивный, эпителиальный, стромальный, смешанный; фокальная анаплазия
Высокий	бластемный тип; диффузная анаплазия

COG стратифицирует нелеченую гистологию по стадии, возрасту, массе опухоли и молекулярным маркёрам: очень низкий, низкий, стандартный, высокий риск; фокальная анаплазия в COG — высокий риск, в SIOP — промежуточный.

Клиническая картина

• Опухоль в боку или животе (около 83 %): плотная, гладкая, безболезненная, не смещается при дыхании, обычно не переходит среднюю линию; её чаще находят родители.
• Боль в животе — около 37 %; лихорадка — около 23 %.
• Артериальная гипертензия — 20–25 % (ренин из ишемизированной ткани).
• Макро- и микрогематурия — 15–25 %.
• Варикоцеле, расширение вен брюшной стенки, отёки при тромбе НПВ; «острый живот» при кровоизлиянии или разрыве; приобретённая болезнь Виллебранда (8–10 %).
• Ребёнок выглядит благополучно — в отличие от нейробластомы.

Осмотр: пошагово

1. Измерить артериальное давление (на руке и ноге), оценить вены брюшной стенки и варикоцеле, отёки.
2. Осмотреть: асимметрия живота, контур опухоли, дисморфии — аниридия, макроглоссия, омфалоцеле, гемигиперплазия, гипоспадия и крипторхизм (признаки синдромов).
3. Пальпацию живота проводить однократно, осторожно, двумя руками (бимануально), без многократного давления на образование; зафиксировать размер, плотность, подвижность.
4. Оценить пах и яички (гонады при синдроме Денис–Драша), пальпировать узлы.
5. Не катетеризировать, не пунктировать «мягкое образование» вслепую.

Диагностика

Лабораторные исследования: общий анализ крови, биохимия (креатинин, электролиты; гиперкальциемия — рабдоидная опухоль или мезобластная нефрома), анализ мочи, коагулограмма (при отклонениях — исключить болезнь Виллебранда), ВМК и ГВК мочи для исключения нейробластомы. Генетическое консультирование показано при двусторонней, мультифокальной, ранней (<2 лет) и семейной форме.

Визуализация:

Метод	Что даёт
УЗИ (первая линия)	почечное происхождение («симптом когтя» — паренхима охватывает массу), контралатеральная почка, допплер почечной вены и НПВ (серошкальный и цветовой: тромб васкуляризован)
КТ живота с контрастом (портальная венозная фаза)	размеры, разрыв, тромб, узлы, инвазия; кальцинаты 5–10 % (при нейробластоме 60–70 %)
КТ грудной клетки	обязательна; делать до наркоза (ателектаз маскирует метастазы)
МРТ	эквивалентна КТ для живота; предпочтительна при двусторонней, мультифокальной болезни и синдромах (лучше отличает остатки)
ЭхоКГ	при тромбе выше печёночных вен или в предсердии
Экскреторная урография	вытеснена КТ; признаки — деформация и «раздвигание» чашечек

Биопсия. COG: при резектабельной односторонней опухоли — без предоперационной биопсии (любая биопсия, включая тонкоигольную, переводит в III стадию); биопсия только при нерезектабельной опухоли (открытая задняя или кор-биопсия). SIOP: в возрасте 6 мес–10 лет с типичной картиной химиотерапию начинают без биопсии (ошибка диагноза около 3 %); биопсия показана при возрасте ≥10 лет, обширных кальцинатах, охвате сосудов, массивной лимфаденопатии.

Молекулярные маркёры (COG): сочетанная LOH 1p и 16q (4–6 %), прирост 1q (20–40 %), LOH/LOI 11p15. Результат готов через 2 недели.

Дифференциальный диагноз

Опухоль	Частота среди почечных	Отличие
Нефробластома	85–87 %	2–5 лет, симптом когтя, венозная инвазия
Светлоклеточная саркома почки	2–5 %	метастазы в кости (до 60 %), поздние рецидивы
Врождённая мезобластная нефрома	2–4 %	новорождённые до 3 мес; благоприятный прогноз
Рабдоидная опухоль почки	1–2 %	10–18 мес, гиперкальциемия, опухоли мозга
Почечноклеточный рак	1–2 %	подростки, MiT-транслокации
Нейробластома	—	тяжёлое состояние, охватывает, а не прорастает сосуды, кальцинаты, ↑ВМК/ГВК

Доброкачественные: гидронефроз, мультикистозная дисплазия, поликистоз, ангиомиолипома (туберозный склероз), кровоизлияние в надпочечник, тромбоз почечной вены.

Лечение

1. 1

   Подтвердить почечную опухоль (УЗИ, КТ/МРТ живота, КТ грудной клетки до наркоза); исключить нейробластому по ВМК/ГВК.

2. 2

   Оценить резектабельность и сторону: односторонняя резектабельная → первичная нефрэктомия (COG) или 4 недели предоперационной химиотерапии (SIOP).

3. 3

   Нерезектабельная, двусторонняя, тромб НПВ выше печёночных вен → биопсия (по показаниям) и предоперационная химиотерапия.

4. 4

   Радикальная нефрэктомия без разрыва опухоли с забором узлов (не менее 5).

5. 5

   Стадия, гистология (центральный пересмотр), LOH 1p/16q, прирост 1q → группа риска.

6. 6

   Адъювантная химиотерапия в течение 7–14 суток; лучевая терапия не позднее 14-х суток.

7. 7

   Метастазы в лёгких: контроль на 6-й неделе, облучение лёгких по ответу.

8. 8

   Наблюдение: УЗИ и КТ грудной клетки, функция почек, ЭхоКГ.

Предоперационная подготовка

• Контроль артериального давления: ингибиторы АПФ или блокаторы кальциевых каналов, при резкой гипертензии — нифедипин; ингибиторы АПФ осторожно при единственной почке.
• Коррекция анемии и коагулопатии; при тромбе НПВ — консультация сосудистого хирурга/кардиохирурга; при выходе тромба в предсердие — ЭхоКГ.
• Установить центральный венозный катетер или порт для длительной химиотерапии; приготовить кровь (операция кровопотеряющая).
• Перед операцией не мять опухоль; транспортировать осторожно.

Операция: радикальная нефрэктомия по шагам

1. Положение — на спине с валиком под поясницей. Доступ: широкая поперечная супраумбиликальная лапаротомия (или шевронный разрез) трансперитонеально; торакоабдоминальный — при гигантской опухоли верхнего полюса, врастании в диафрагму, тромбе выше печёночных вен.
2. Ревизия брюшной полости: печень, брюшина (имплантаты), асцит, регионарные узлы, малый таз. Взять смыв при подозрении на обсеменение.
3. Ревизия контралатеральной почки: при качественных КТ/МРТ вскрытие её фасции в современных протоколах не обязательно; осмотр и пальпация — по сомнению.
4. Мобилизация толстой кишки: справа рассечь брюшину по латеральному каналу и отвести правую половину ободочной кишки и двенадцатиперстную (приём Кохера) медиально; слева — нисходящую кишку и селезёночный изгиб.
5. Правило no-touch: опухоль не выделяют, не вывихивают в рану и не сдавливают, пока не пересечена почечная ножка. Опухоль охватывают только за фасцию.
6. Почечная ножка: выделить почечную вену и артерию у места отхождения от аорты и НПВ, прошить и перевязать раздельно; артерию пересекают не позже вены (иначе из-за венозного застоя опухоль напрягается и может разорваться). Левая почечная вена идёт перед аортой — при тромбе пережать выше и ниже; в левую вену впадают надпочечниковая и яичковая/яичниковая вены (перевязать).
7. Лимфоузлы: удалить (сэмплинг) узлы ворот, парааортальные и паракавальные — не менее 5 (NCCN/COG); недостаточный объём узлов занижает стадию.
8. Надпочечник удаляют вместе с почкой только при поражении верхнего полюса или врастании; при визуально неизменном надпочечнике его сохраняют.
9. Мочеточник: пересечь и перевязать как можно ниже, близко к мочевому пузырю, чтобы не оставить длинную культю.
10. Удаление препарата целиком, в одном блоке (опухоль + почка + паранефральная клетчатка), без вскрытия капсулы; ориентировать маркёрами (клипсами) места подозрения на остаточную опухоль, чтобы направить облучение.
11. Гемостаз, удаление металлических клипс из ложа не требуется (они помогают лучевой терапии), дренаж по показаниям.

Опухолевый тромб НПВ: при тромбе до печёночных вен — взять сосудистые зажимы (НПВ выше и ниже тромба, контралатеральная почечная вена), продольная каватомия, тромб извлекают целиком (не фрагментировать), стенку ушивают непрерывным монофиламентным швом (Prolene 5-0–6-0). При распространении выше печёночных вен или в правое предсердие первичная операция противопоказана: сначала предоперационная химиотерапия, при сохранении тромба — операция с участием кардиохирурга, при необходимости с искусственным кровообращением.

Интраоперационный разрыв. Разрыв или пролитие опухоли автоматически переводит в III стадию: добавляют доксорубицин и лучевую терапию (облучение всей брюшной полости при диффузном обсеменении). Для предотвращения: аккуратная мобилизация, ранний контроль ножки, не вскрывать фасцию Героты на опухоли.

Нефрон-сберегающая операция (резекция почки, энуклеация): при двусторонней опухоли, синдромах предрасположенности, единственной почке — после предоперационной химиотерапии; цель — оставить не менее 50 % функциональной паренхимы; пережатие ножки не дольше 10–15 минут при необходимости. Рутинно при односторонней опухоли не выполняют.

Предоперационная химиотерапия (SIOP) и показания в COG

• Локализованная опухоль: винкристин 1,5 мг/м² еженедельно (4 введения) + дактиномицин 45 мкг/кг в 1-ю и 3-ю недели — 4 недели.
• Метастатическая: то же + доксорубицин 50 мг/м² в 1-ю и 5-ю недели, всего 6 недель.
• Двусторонняя: до 8–12 недель (не более 12, чтобы не отобрать анапластические клоны); оценка ответа на 4–6-й неделе.
• В COG предоперационную терапию применяют лишь при нерезектабельных, двусторонних опухолях, синдромах и тромбе НПВ выше печёночных вен.
• Предоперационная терапия снижает частоту интраоперационных разрывов с 20–30 % до 1–3 %.

Послеоперационная терапия (COG)

Режим	Состав	Показание
EE4A (18 нед)	винкристин + дактиномицин	стадии I–II без LOH 1p/16q
DD4A (24 нед)	+ доксорубицин (кумулятивно 150 мг/м²)	III–IV, фокальная анаплазия, I–II с LOH 1p/16q
Режим M	DD4A + циклофосфамид + этопозид	III–IV с LOH 1p/16q, неполный ответ лёгочных метастазов
Режим I	винкристин + доксорубицин + циклофосфамид + этопозид	бластемная гистология после предоперационной терапии
UH-1 / UH-2	+ карбоплатин, иринотекан	IV стадия или диффузная анаплазия

Очень низкий риск (стадия I, возраст <2 лет, масса <550 г) без неблагоприятных маркёров — наблюдение без химиотерапии. Химиотерапию начинают в течение 7–14 суток после операции. В SIOP доксорубицин можно не назначать при II–III стадии промежуточного риска (винкристин + дактиномицин), он резервируется для крупных (≥500 мл) опухолей.

Лучевая терапия

Начинают к 10-м суткам после операции, не позднее 14-х. COG: стадии I–II не облучают; стадия III — фланк 10,8 Гр (при остатке — буст); диффузная анаплазия — 19,8 Гр на фланк; облучение всей брюшной полости (10,5 Гр) при разрыве и брюшинных метастазах; лёгкие — 12 Гр (10,5 Гр у детей до 12 мес) при метастазах, но облучение можно не проводить при полном ответе на 6-й неделе, отсутствии LOH 1p/16q и прироста 1q.

Лечение по сценариям

• Стадия IV с лёгочными метастазами: нефрэктомия → DD4A 6 недель → оценка; полный ответ → продолжить DD4A без облучения лёгких; неполный или LOH 1p/16q → режим M + облучение лёгких. В SIOP — 6 недель трёхкомпонентной терапии; облучение лёгких (15 Гр) при отсутствии полного ответа.
• Двусторонняя (стадия V): предоперационная химиотерапия (до 12 недель), затем нефрон-сберегающая операция; при невозможности — нефрэктомия с одной стороны и резекция с другой; двусторонняя нефрэктомия и диализ с последующей трансплантацией через 1–2 года ремиссии — крайняя мера. Послеоперационное лечение определяется по более неблагоприятной гистологии.
• Анаплазия: фокальная — DD4A + облучение; диффузная — режим UH-2 и облучение.
• Рецидив (около 15 %, при анаплазии до 50 %; чаще за первые 2 года, в лёгких): схемы с циклофосфамидом, этопозидом, карбоплатином, иринотеканом; выживаемость 4-летняя около 70–80 % при исходно лёгком лечении, около 42–48 % при интенсивном, при анаплазии <10 %.

Типичные ошибки

• Предоперационная биопсия при резектабельной опухоли (COG) — сразу III стадия.
• Грубая пальпация и вывихивание опухоли до перевязки ножки.
• Не выполнена КТ грудной клетки до наркоза.
• Недостаточное количество удалённых лимфоузлов и отсутствие маркёров на ложе.
• Удаление здорового надпочечника «на всякий случай»; перевязка вены раньше артерии без контроля.
• Нет генетического консультирования и скрининга при синдроме предрасположенности.
• Отсутствие центрального пересмотра гистологии.

Осложнения

• Интраоперационные: разрыв опухоли, кровотечение, травма НПВ, кишки, селезёнки, поджелудочной железы, эмболия опухолью.
• Ранние послеоперационные: кишечная непроходимость (спайки, 5–7 %), раневая инфекция, острая почечная недостаточность при единственной почке.
• Химиотерапевтические: нейротоксичность винкристина, венозно-окклюзионная болезнь печени (дактиномицин), кардиотоксичность антрациклинов.
• Поздние: кардиомиопатия (порог доксорубицина ~240 мг/м²), хроническая болезнь почек (20-летний риск терминальной ХПН <1 % при односторонней и около 10 % при двусторонней форме), бесплодие, вторые опухоли (в 3,8 раза выше).

Прогноз

• Благоприятная гистология: 5-летняя выживаемость >90 %. По стадиям (популяционные данные IMPORT): I — 97 %, II — 94 %, III — 85 %, IV — 89 %.
• Анапластическая нефробластома: 4-летняя выживаемость около 83 % (II стадия), 65 % (III), 33 % (IV).
• Неблагоприятные факторы: диффузная анаплазия, бластемный тип, вовлечение узлов, возраст старше 4 лет, большой объём после химиотерапии, LOH 1p/16q, прирост 1q.
• Выжившие после терапии только винкристином и дактиномицином имеют общую смертность, близкую к популяционной.

Наблюдение: осмотр с УЗИ живота и рентгенографией/КТ грудной клетки каждые 3 месяца 2 года, затем каждые 6 месяцев 2 года, затем ежегодно; контроль давления, креатинина, ЭхоКГ перед превышением доксорубицина 200 мг/м².

Профилактика

Специфической профилактики нет. Детям с синдромами предрасположенности (риск ≥1 % в Северной Америке, ≥5 % в Европе) — УЗИ почек каждые 3 месяца от рождения до 7 лет; при синдромах с риском гепатобластомы (Беквит–Видеман, Симпсон–Голаби–Бемель, трисомия 18) — полное УЗИ живота и альфа-фетопротеин каждые 3 месяца до 3 лет. При синдроме Денис–Драша обсуждают профилактическую билатеральную нефрэктомию. Генетическое тестирование и консультирование семьи.