Холиномиметики (парасимпатомиметики)

Определение

Холиномиметики воспроизводят или усиливают эффекты ацетилхолина на мускариновых (М) и никотиновых (Н) рецепторах. Их делят на прямые (агонисты рецепторов) и непрямые (ингибиторы холинэстеразы, подавляющие распад ацетилхолина). Эта заметка — обзор; цикл ацетилхолина и рецепторы разобраны в Cholinergic Transmission and Drug Classification, ингибиторы холинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, донепезил, ривастигмин, галантамин) — в Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice, антагонисты — в Muscarinic Antagonists in Clinical Practice и Atropine.

Классификация

• Прямые агонисты мускариновых рецепторов: пилокарпин, цевимелин, бетанехол, карбахол (и диагностический метахолин).
• Обратимые ингибиторы холинэстеразы: неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, эдрофоний, донепезил, ривастигмин, галантамин.
• Необратимые ингибиторы холинэстеразы: фосфорорганические соединения (инсектициды, нервно-паралитические вещества) — токсикологическое значение.
• Агонисты никотиновых рецепторов: никотин, варениклин (парциальный агонист).

Эффекты стимуляции мускариновых рецепторов

Преобладает действие на M3, с участием M1 и M2: секреция экзокринных желёз (слюнные, слёзные, потовые, бронхиальные), сокращение гладких мышц (сфинктер радужки и цилиарная мышца, детрузор, желудочно-кишечный тракт, бронхи) и замедление сердца. Эффект при избытке запоминают как SLUDGE: слюнотечение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация, желудочно-кишечные спазмы, рвота; добавляются миоз, брадикардия, бронхорея и бронхоспазм. Никотиновое возбуждение даёт фасцикуляции и слабость вплоть до паралича, стимуляцию ганглиев и выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников.

Прямые мускариновые агонисты

Пилокарпин. Прямой агонист преимущественно M3 и M1. В глазу сокращает цилиарную мышцу (раскрывает трабекулярную сеть, усиливает отток водянистой влаги, снижает внутриглазное давление) и сфинктер зрачка (миоз, устраняет аппозиционное закрытие угла).

• Глаукома и глазная гипертензия: капли 1, 2 или 4 % по 1 капле до 4 раз в сутки; при остром приступе закрытия угла — до трёх доз за 30 минут.
• Пресбиопия: 1,25 % капли (миоз создаёт эффект «точечного отверстия»).
• Ксеростомия после облучения головы и шеи: 5 мг внутрь три раза в сутки, титрование до 15–30 мг/сут (не более 10 мг за приём); синдром Шёгрена: 5 мг четыре раза в сутки; эффект оценивают не ранее чем через 12 недель. При умеренной печёночной недостаточности начинать с 5 мг два раза в сутки (печёночный метаболизм).
• Нежелательные реакции: потоотделение (дозозависимое, самое частое), тошнота, озноб, приливы, головокружение, учащённое мочеиспускание, слезотечение, ринит, сердцебиение; описаны брадикардия и тахикардия, повышение тонуса бронхов.

Цевимелин. Агонист M3 (в экспериментах в 40 раз избирательнее пилокарпина, клинический профиль сходен). Доза при сухости рта у больных синдромом Шёгрена 30 мг три раза в сутки; полный эффект — не ранее чем через 3 месяца. Метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4: ингибиторы повышают экспозицию. Осторожность при нефролитиазе и холелитиазе и сочетании с бета-блокаторами.

Бетанехол. Прямой агонист, устойчивый к холинэстеразе, с избирательностью к гладким мышцам желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря и минимальным никотиновым действием. Начало внутрь через ~30 минут, максимум через 60–90 минут, длительность ~1 час; принимать натощак. Неосложнённая задержка мочи, нейрогенный атонический пузырь: 10–50 мг внутрь три-четыре раза в сутки; для подбора минимальной дозы начинают с 5–10 мг, повторяя ежечасно до ответа или 50 мг. Побочные эффекты чаще при высоких дозах и подкожном введении: спазмы живота, диарея, слюнотечение, императивные позывы, приливы, головная боль, гипотензия с рефлекторной тахикардией, бронхоконстрикция.

Карбахол (интраокулярно). Раствор 0,01 % для введения в переднюю камеру во время операции (не более 0,5 мл): максимальный миоз за 2–5 минут, снижает подъём внутриглазного давления в первые сутки после операции по поводу катаракты; однократное применение. Описаны помутнение и отёк роговицы, буллёзная кератопатия, отслойка сетчатки, послеоперационный ирит.

Метахолин. Синтетический производный ацетилхолина для провокационной пробы при бронхиальной астме: стимулирует M3 гладких мышц бронхов; применяют растворы нарастающих концентраций (0,0625–16 мг/мл) с измерением ОФВ1 после каждой дозы. Положительная проба — падение ОФВ1 на 20 % и более, затем вводят альбутерол и повторяют спирометрию. Ценность проба в основном для исключения астмы: PC20 >16 мг/мл практически исключает текущую астму (высокая отрицательная предсказательная ценность), специфичность ниже; оптимальна при претестовой вероятности 30–70 %. Ложноположительные результаты — после вирусной инфекции, при аллергическом рините, у курильщиков, при ХОБЛ (Agents Used in Bronchoobstructive Diseases).

Фармакокинетика и нежелательные реакции прямых агонистов

• Пилокарпин (внутрь 5 мг три–четыре раза в сутки): третичный амин, хорошо всасывается, период полувыведения в плазме 0,8–1,5 часа; слюноотделение растёт через 20 минут, максимум около часа, длительность 3–5 часов. Есть и глазная форма (миотик). Нежелательные реакции: потливость (около 40 %), гиперемия лица, тошнота, головокружение, ринит, учащённое мочеиспускание, слезотечение, нечёткость зрения.
• Цевимелин (30 мг три раза в сутки): более избирателен к M3, нежелательных реакций меньше; метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4 (сильных ингибиторов избегают, осторожность у медленных метаболизаторов).
• Бетанехол: четвертичный амин, всасывается плохо и непредсказуемо, через гематоэнцефалический барьер не проходит; применяют при задержке мочи и нейрогенном мочевом пузыре. Нежелательные реакции: спазмы в животе, диарея, слюнотечение, потливость, позывы к мочеиспусканию, брадикардия и замедление проведения, бронхоспазм, гипотензия; подкожное введение хуже переносится, чем приём внутрь.
• Карбахол: устойчив к гидролизу, действует на мускариновые и никотиновые рецепторы; применяют внутриглазно (миоз при операции по удалению катаракты) и местно при глаукоме.
• Метахолин: диагностическая бронхопровокация; вызывает дозозависимый бронхоспазм, противопоказан при выраженной исходной обструкции дыхательных путей, недавнем инфаркте или инсульте и неконтролируемой гипертензии.

Противопоказания и особые группы (дополнение)

• Пилокарпин и цевимелин: неконтролируемая астма, закрытоугольная глаукома, острый ирит; осторожность при сердечно-лёгочных заболеваниях и желчнокаменной болезни.
• Бетанехол: коронарная недостаточность, астма, закрытоугольная глаукома, механическая непроходимость кишечника и мочевых путей, гипертиреоз, язвенная болезнь, брадикардия. Данные о беременности и лактации недостаточны; за младенцем наблюдают из-за риска холинергического избытка.
• Взаимодействия: β-блокаторы усиливают брадикардию и блокады проведения; антихолинергики ослабляют эффект; с ингибиторами холинэстеразы — суммирование токсичности (мускариновый и никотиновый криз). При передозировке развивается полный мускариновый токсидром.

Противопоказания к прямым агонистам

Неконтролируемая бронхиальная астма и ХОБЛ, закрытоугольная глаукома, ирит, механическая непроходимость желудочно-кишечного тракта и мочевых путей (в том числе при сомнении в целостности стенки после операций), язвенная болезнь, гипертиреоз, выраженная брадикардия и гипотензия, ишемическая болезнь, эпилепсия, паркинсонизм, перитонит.

Взаимодействия

• Бета-блокаторы: суммация нарушений проводимости и бронхоспазма.
• Ингибиторы холинэстеразы: усиление токсичности (холинергический избыток, нарушения проводимости, бронхоконстрикция).
• Антимускариновые препараты: взаимно ослабляют действие.
• Ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4: повышают уровни цевимелина.

Холинергическое отравление

Антидот при мускариновом избытке — атропин: устраняет бронхорею, бронхоспазм, брадикардию, гипотензию и центральные эффекты, но не никотиновые (фасцикуляции, паралич). При отравлении фосфорорганическими соединениями и карбаматами: деконтаминация, высокие дозы атропина с титрованием до высыхания секретов (нужны большие суммарные дозы), бензодиазепины при судорогах, ранний оксим (пралидоксим) до «старения» фермента (Atropine, Токсикология и антидотная терапия). При передозировке терапевтических прямых агонистов (пилокарпин, цевимелин, бетанехол, карбахол) лечение — атропин и поддерживающая терапия; оксимы не показаны, так как они не ингибируют холинэстеразу.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель: снижение внутриглазного давления, сухость во рту, задержка мочи, атония кишечника, диагностика, миастения или деменция (тогда — ингибиторы холинэстеразы).

2. 2

   Выберите прямой агонист по органу-мишени: пилокарпин (глаз, слюнные железы), цевимелин (слюнные железы), бетанехол (мочевой пузырь).

3. 3

   Исключите противопоказания: астма, закрытоугольная глаукома, обструкция, брадикардия, ишемическая болезнь, язва, гипертиреоз.

4. 4

   Проверьте сопутствующие препараты: бета-блокаторы, антимускариновые, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4.

5. 5

   Начните с низкой дозы, принимайте бетанехол натощак, титруйте по эффекту; эффект при сухости рта оценивайте через 12 недель.

6. 6

   Предупредите об избыточном потоотделении, слюнотечении, спазмах, одышке, нарушении зрения в сумерках.

7. 7

   При признаках избытка уменьшите дозу; при тяжёлом избытке — атропин и поддержка дыхания.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 52 лет после облучения головы и шеи с выраженной сухостью рта. Пилокарпин 5 мг три раза в сутки, оценка не ранее чем через 12 недель; обильное потоотделение — дозозависимая реакция, дозу не повышают быстро; противопоказания — астма и закрытоугольная глаукома.

Ситуация 2. Мужчина 60 лет после спинальной травмы с нейрогенным атоническим пузырём без обструкции. Бетанехол 10–50 мг три-четыре раза в сутки натощак; перед назначением исключить механическую обструкцию и астму.

Ситуация 3. Мужчина 55 лет с отравлением инсектицидом: слюнотечение, миоз, брадикардия, бронхорея. Это не отравление прямым агонистом, а избыток ацетилхолина из-за необратимого ингибирования холинэстеразы: атропин титруют до высыхания секретов, добавляют оксим и бензодиазепин при судорогах.

Типичные ошибки

1. Давать прямые агонисты при астме и закрытоугольной глаукоме.
2. Назначать бетанехол при механической обструкции мочевых путей.
3. Оценивать эффект пилокарпина раньше 12 недель.
4. Сочетать с бета-блокаторами без контроля проводимости.
5. Применять оксимы при передозировке прямых агонистов.
6. Путать мускариновые и никотиновые проявления и ожидать, что атропин снимет слабость мышц.
7. Принимать бетанехол после еды (тошнота, рвота).
8. Оценивать пробу с метахолином без учёта вирусной инфекции, курения и ХОБЛ.
9. Повышать дозу цевимелина на фоне ингибиторов CYP2D6 и CYP3A4 без коррекции.
10. Использовать карбахол повторно из одного флакона.