Рак мочевого пузыря

Определение

Рак мочевого пузыря — злокачественная опухоль, возникающая из эпителия мочевого пузыря (уротелия). В подавляющем большинстве случаев (90–95 %) представлен уротелиальной (переходноклеточной) карциномой; остальные варианты — плоскоклеточный рак, аденокарцинома, малоклеточная карцинома. Принципиальным является разделение на немышечно-инвазивный (NMIBC, стадии Ta/Tis/T1) и мышечно-инвазивный (MIBC, T2+) рак, поскольку это определяет тактику лечения и прогноз.

МКБ-10: C67.9 — злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточнённое.

Эпидемиология

В мире ежегодно регистрируется около 550 000 новых случаев РМП и ~200 000 смертей от него. Среди мужчин РМП занимает 6-е место по частоте онкологических заболеваний и 10-е по смертности. Соотношение М:Ж составляет 3–4:1, что объясняется более высокой распространённостью курения и профессиональной экспозиции у мужчин. Пик заболеваемости приходится на 65–75 лет; случаи до 35 лет единичны. Заболеваемость в России составляет ~10–12 на 100 000 населения. Около 75 % впервые выявленных случаев относятся к NMIBC, однако именно MIBC определяет онкологическую смертность.

Этиология

• Курение — ведущий модифицируемый фактор риска (относительный риск, RR, 3–4×). Табачный дым содержит более 60 доказанных канцерогенов для уротелия: 4-аминобифенил (4-ABP), полициклические ароматические углеводороды, нитрозосоединения, акролеин. Риск снижается через 2–4 года после отказа от курения, однако никогда не достигает уровня никогда не куривших.
• Профессиональная экспозиция — ароматические амины (анилин, 2-нафтиламин, бензидин), бензол, хром, мышьяк, хлорированные углеводороды (RR 2–3×). Группы риска: работники химической и резиновой промышленности, маляры, парикмахеры, кожевенная и текстильная отрасли.
• Лекарственная экспозиция:
  • Циклофосфамид: активный метаболит акролеин токсичен для уротелия; кумулятивная доза >200 мг/м² существенно повышает риск геморрагического цистита и РМП (RR >4×). Обязательная профилактика — месна.
  • Облучение малого таза: при лечении рака шейки матки, тела матки, простаты; RR 1,5–2×.
  • Фенацетин (исторически, изъят из обращения): нефротоксичность + карциногенез уротелия при длительном применении.
• Хронические воспалительные состояния:
  • Хроническая инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и уролитиаз — механическое и химическое раздражение уротелия, воспаление → мутации; преимущественно плоскоклеточный рак.
  • Длительная катетеризация (нейрогенный мочевой пузырь, spina bifida) — хроническое раздражение и бактериальная колонизация.
  • Шистосомоз (Schistosoma haematobium) — хронический гранулематозный цистит → чаще плоскоклеточный рак; RR 2,5–3× (эндемичен в Северной Африке и на Ближнем Востоке).
• Прочие факторы: мужской пол, возраст >35 лет, отягощённый семейный анамнез, личный анамнез рака верхних мочевых путей.

Патогенез

РМП развивается через накопление генетических и молекулярных альтераций в уротелиальных клетках. По данным TCGA, мутационная нагрузка опухолей мочевого пузыря составляет ~5,5 мутаций/Мб — один из наиболее высоких показателей среди солидных опухолей.

Ключевые молекулярные альтерации:

• FGFR3 (15–50 % — чаще при low-grade Ta): активационные точечные мутации S249C, Y373C → конститутивная пролиферация; маркер «люминального» подтипа с лучшим прогнозом; таргет для эрдафитиниба.
• TP53 (30–55 % — преимущественно при MIBC high-grade): потеря контроля апоптоза и G1/S-перехода; маркер «базального» агрессивного подтипа.
• RB1 (10–15 %): делеция → нарушение G1/S-перехода.
• CDKN2A/p16 (20–30 %): делеция или гиперметилирование промотора → выпадение ингибитора CDK4/6, ускорение клеточного цикла.
• PIK3CA (10–15 %): активационные мутации E545K, H1047R → гиперактивация PI3K/AKT.
• ERBB2/HER2 (5–10 %): амплификация → усиленная сигнализация, агрессивный рост.
• HRAS (5–10 %): активационная мутация G12V → активация MAPK.

Два молекулярных пути канцерогенеза:

1. «Люминальный» путь — активация FGFR3/HRAS, мутации PIK3CA → неинвазивные папиллярные опухоли (Ta low-grade), хронически рецидивирующие, редко прогрессирующие.
2. «Базальный» путь — утрата TP53/RB1/CDKN2A → плоскоклеточная дифференцировка, ранняя инвазия, карцинома in situ (CIS) → MIBC, высокая смертность.

• Хроническое воспаление и прогрессия: канцерогены (активные формы кислорода и азота, ROS/RNS) → окислительное повреждение ДНК → уротелиальная атрофия → плоскоклеточная метаплазия → дисплазия → карцинома. Маркеры прогрессии: ↑ Ki-67 (маркер пролиферации), ↑ MMP-2/MMP-9 (матриксные металлопротеиназы, инвазия), EMT-факторы (эпителиально-мезенхимальный переход; Snail, Twist).
• Иммунный эвазион: экспрессия PD-L1 (комбинированный позитивный балл, CPS ≥10, у 20–30 % по иммуногистохимии) подавляет CD8⁺ Т-клеточный ответ через рецептор PD-1. Это обосновывает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб).

Классификация

Классификация РМП строится по трём независимым осям: гистологический тип, степень дифференцировки (градация) и клинико-морфологическая категория (NMIBC/MIBC) — каждая ось имеет самостоятельное прогностическое и лечебное значение.

Гистологические типы

• Уротелиальная карцинома — 90–95 %: папиллярный вариант (~70 %, экзофитные ветвящиеся структуры, чаще low-grade, FGFR3+) и непапиллярный (~30 %, включая CIS — плоская карцинома in situ, высокий риск инвазии). ИГХ: CK7⁺, CK20⁺/⁻, GATA3⁺, uroplakin III⁺, p63⁺.
• Плоскоклеточный рак — 3–5 %: ассоциирован с хроническим циститом, шистосомозом, длительной катетеризацией. ИГХ: CK5/6⁺, p40⁺, p63⁺.
• Аденокарцинома — <2 %: нередко в области дивертикулов или связана с урахусом. ИГХ: CK20⁺, CDX2⁺, часто виллин⁺; GATA3 и уроплакины (маркёры уротелиальной дифференцировки) обычно отрицательны или утрачены — их позитивность скорее говорит в пользу уротелиальной карциномы, а не истинной аденокарциномы.
• Малоклеточная карцинома — <1 %: нейроэндокринная дифференцировка, крайне агрессивна. ИГХ: synaptophysin⁺, chromogranin A⁺, CD56⁺.

Степень злокачественности (WHO/ISUP 2004)

• PUNLMP — папиллярное новообразование с низким злокачественным потенциалом.
• Low-grade — умеренная ядерная атипия, редкие митозы; рецидивирует, но редко прогрессирует (<5 %).
• High-grade — выраженная анаплазия, частые митозы; высокий риск мышечной инвазии и метастазирования.

Клинико-морфологические категории

NMIBC (немышечно-инвазивный): Ta (неинвазивная папиллярная карцинома — ограничена уротелием), Tis (CIS — плоская, неинвазивная, но биологически агрессивная), T1 (инвазия в подслизистую соединительную ткань / lamina propria). Лечится эндоскопически с адъювантной внутрипузырной терапией. MIBC (мышечно-инвазивный): T2–T4 (инвазия в мышечный слой детрузора и глубже). Требует системного подхода: неоадъювантная ХТ + цистэктомия или органосохраняющая ХЛТ.

Стадирование

Система TNM (AJCC 8-е издание / UICC 2017):

T	Описание
Ta	Неинвазивная папиллярная карцинома
Tis	Карцинома in situ («плоская опухоль»)
T1	Инвазия в subepithelial connective tissue (lamina propria)
T2a	Инвазия во внутреннюю половину мышцы детрузора
T2b	Инвазия в наружную половину мышцы детрузора
T3a	Микроскопическая инвазия в перипузырную клетчатку
T3b	Макроскопическая инвазия в перипузырную клетчатку
T4a	Инвазия в простату, матку или влагалище
T4b	Инвазия в стенку таза или переднюю брюшную стенку

• N0 — регионарные лимфоузлы без метастазов; N1 — один перивезикальный/обтураторный/подвздошный/крестцовый узел; N2 — несколько регионарных узлов в малом тазу; N3 — общие подвздошные лимфоузлы.
• M0 — без отдалённых метастазов; M1a — лимфоузлы выше уровня общих подвздошных артерий; M1b — нелимфогенные метастазы (лёгкие, печень, кости и др.).

Группировка по стадиям (стадия I–IV):

Стадия	T	N	M
0a	Ta	N0	M0
0is	Tis	N0	M0
I	T1	N0	M0
II	T2a–T2b	N0	M0
IIIA	T3a–T4a	N0	M0
	T1–T4a	N1	M0
IIIB	T1–T4a	N2–N3	M0
IVA	T4b	N0–N3	M0
	Любая T	Любая N	M1a
IVB	Любая T	Любая N	M1b

Клиническая картина

Безболезненная гематурия

Ведущий симптом у 80–90 % пациентов. Классическая черта — интермиттирующий характер (кровь в моче то появляется, то самостоятельно исчезает), что нередко приводит к откладыванию обращения. Макрогематурия — видимая примесь крови, цвет мочи от розового до тёмно-красного («мясные помои»), может сопровождаться сгустками с явлениями обструкции уретры. Микрогематурия — ≥3 эритроцита/поле зрения (×400) при микроскопии осадка мочи; часто случайная находка при скрининге или диспансеризации. Любая необъяснимая гематурия у пациента старше 35 лет при наличии факторов риска — облигатное показание для урологического обследования.

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП)

Особенно характерны при карциноме in situ (CIS), вызывающей диффузное поражение слизистой: учащённое мочеиспускание, выраженные ургентные позывы, дизурия, жжение, тенезмы мочевого пузыря, ощущение неполного опорожнения. Сочетание гематурии + СНМП при отсутствии бактериальной ИМП — сильное показание к срочной цистоскопии. СНМП нередко имитируют банальный цистит, простатит или ДГПЖ и служат причиной диагностических задержек.

Симптомы прогрессирования

По мере местного роста и отдалённого метастазирования появляется боль в пояснице или боку (обструкция мочеточника → гидронефроз), боль в тазу и промежности (T3–T4), отёки нижних конечностей (компрессия тазовых лимфатических или венозных сосудов). При костных метастазах — боль в костях, патологические переломы. Системные (В-подобные) симптомы: потеря веса, анорексия, общая слабость — признаки диссеминированного процесса. Редко — пальпируемая масса в надлобковой области при массивных T4-опухолях.

Диагностика

Лабораторные исследования

• Общий анализ мочи и уриноцитология. Выявление гематурии (эритроциты ≥3 в поле зрения ×400) — первичный скрининговый тест. Лейкоцитурия может указывать на сопутствующую ИМП. Цитология мочи: чувствительность 40–80 % в зависимости от степени дифференцировки (при CIS и high-grade — до 90 %); специфичность 90–95 %; отрицательный результат не исключает РМП, особенно low-grade. Рекомендуется исследовать 3 порции мочи (первая утренняя менее информативна из-за дегенерации клеток).
• Мочевые биомаркеры (при отрицательной цистоскопии или дополнительная стратификация риска):
  • NMP22 (ядерный матриксный белок 22, nuclear matrix protein 22) >10 U/mL: чувствительность ~68 %, специфичность ~80 %.
  • BTA (антиген опухоли мочевого пузыря, bladder tumor antigen) >14 U/mL: чувствительность ~70 %.
  • UroVysion FISH (флуоресцентная гибридизация in situ: полисомия хромосом 3, 7, 17 и делеция 9p21): чувствительность ~73 %, специфичность ~85 %.
• Кровь: общий анализ крови (ОАК) — анемия при хронической гематурии (гемоглобин ↓, средний объём эритроцита MCV ↓, ферритин ↓); биохимия (креатинин, скорость клубочковой фильтрации eGFR — оценка функции почек до назначения цисплатин-содержащей химиотерапии; билирубин, АЛТ/АСТ); C-реактивный белок (CRP) — неспецифический маркер системного воспаления при распространённом процессе.

Визуализация

• УЗИ — неинвазивный первичный метод: чувствительность 70–80 % для опухолей ≥5 мм. Трансабдоминально (наполненный мочевой пузырь) и трансректально/трансвагинально при необходимости. Признаки РМП: утолщение стенки >5 мм, полиповидная эхогенная масса с цветовым допплеровским сигналом, гидронефроз при обструкции мочеточника. Недостаток — низкая чувствительность при опухолях <5 мм и выраженной зависимости от оператора.
• КТ-урография (мультифазная) — метод выбора для комплексной оценки всего уротелиального тракта; чувствительность 90–95 %, специфичность 85–90 %. Контраст иопамидол 1,5 мл/кг в/в (≤150 мл). Признаки: полиповидная масса с контрастным усилением, утолщение стенки, расширение мочеточника, лимфоузлы >1 см. При нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации, eGFR, <30 мл/мин) — низкодозовый протокол или МРТ без контраста.
• МРТ малого таза (мультипараметрическая, mpMRI: T2-взвешенные изображения + диффузионно-взвешенные DWI + динамическое контрастирование DCE) — превосходит КТ по оценке глубины мышечной инвазии (T-стадии); чувствительность 92–96 %, специфичность 88–92 %. Контраст гадобутрол 0,1 мл/кг в/в. Низкий измеряемый коэффициент диффузии (ADC ≤0,9×10⁻³ мм²/с) по DWI — маркер высокодифференцированной агрессивной опухоли. Метод выбора для уточнения T2 vs T3 (сохранение органа vs цистэктомия).
• ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ (позитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой) — при подозрении на метастатическое поражение, противоречивых данных, рецидиве после цистэктомии; максимальный стандартизированный уровень захвата (SUVmax) >2,5 — метаболически активный очаг. Чувствительность 80–85 % при метастатическом РМП.

УвеличитьКТ малого таза, аксиальный срез: мочевой пузырь — оценка утолщения стенки/объёмного образования — источник: Wikimedia Commons (Kenny H. Cha, Lubomir Hadjiiski, Heang-Ping Chan, Alon Z. Weizer, Ajjai Alva, Ri, CC BY 4.0)

Цистоскопия

Золотой стандарт диагностики; чувствительность >95 %. Проводится гибким (12–14 Fr) или жёстким цистоскопом. Местная анестезия: лидокаин 2 % 10–20 мл интрауретрально (при необходимости — фентанил 0,5–1 мкг/кг IV). Обязателен полный осмотр всей слизистой оболочки. При выявлении образования описывают: локализацию, количество, размер, характер роста (экзофитный/плоский/смешанный), состояние устьев мочеточников и уретры.

Если опухоль уже обнаружена на КТ/МРТ, диагностическую цистоскопию можно совместить с ТУР. При биопсии: 2–4 образца ≥5 мм с захватом мышечного слоя детрузора — обязательное условие для корректной pT-стадии.

Поиск отдалённых метастазов

• Остеосцинтиграфия (при жалобах на боль в костях, ↑ ЩФ).
• МРТ головного мозга (при неврологической симптоматике).
• ПЭТ/КТ (при высоком риске или противоречивых данных КТ/МРТ).

Молекулярный профиль (при метастатическом РМП)

NGS для определения FGFR2/3-статуса (эрдафитиниб), PD-L1 (CPS ≥5–10 % — ИЦТ), Nectin-4 (энфортумаб-ведотин), Trop-2 (сацитузумаб-говитекан).

Диагноз

Диагноз РМП устанавливается гистологически по результатам ТУР или биопсии. Алгоритм диагностического поиска:

1. Гематурия у пациента ≥35 лет (или СНМП при отсутствии ИМП) → анализ мочи + цитология.
2. КТ-урография (при макрогематурии или среднем/высоком риске) → оценка уротелиального тракта и стадирование.
3. Цистоскопия → при выявлении образования → ТУР-биопсия с захватом детрузора.
4. Гистология: тип опухоли (уротелиальная/плоскоклеточная/аденокарцинома/малоклеточная), степень (low-grade/high-grade/PUNLMP), pT-стадия (Ta/Tis/T1/T2+), лимфоваскулярная инвазия (LVI), вариантная гистология.
5. При MIBC: КТ органов грудной клетки + КТ/МРТ брюшной полости и малого таза для N- и M-стадирования.
6. NGS при метастатическом РМП: FGFR2/3, PD-L1 (CPS), Nectin-4, Trop-2.

Дифференциальная диагностика

• Инфекция мочевыводящих путей (цистит/уретрит): лейкоцитурия, нитриты, положительный посев мочи; симптомы разрешаются после АБТ; цистоскопия без образований.
• Мочекаменная болезнь: типичная почечная колика, конкременты на КТ/УЗИ; гематурия и дизурия связаны с отхождением камня.
• ДГПЖ / простатит у мужчин: обструктивные симптомы, увеличение простаты на УЗИ; ПСА-тест; цистоскопия без образований в мочевом пузыре.
• Уротелиальная карцинома верхних мочевых путей (почечная лоханка, мочеточник): схожая морфология; дифференцируется при КТ-урографии и уретероскопии.
• Туберкулёз мочевого пузыря: КУБ в моче или ПЦР на МБТ; характерные гранулёмы в биоптате; анамнез контакта с туберкулёзом.
• Эндометриоз мочевого пузыря: циклическая гематурия, связь с менструальным циклом.
• Рак простаты с инвазией в мочевой пузырь: ПСА, биопсия простаты.

Лечение

Выбор тактики лечения рака мочевого пузыря

1. 1

   Первый шаг для всех — ТУР мочевого пузыря (ТУРМП) — с захватом мышечного слоя для корректной pT-стадии.

   • обнаружен T2 при ТУР→переход к протоколу MIBC
   • неполная резекция или нет мышечных волокон в биоптате→повторная ТУР через 4-6 недель
2. 2

   Немышечно-инвазивный (NMIBC: Ta, Tis, T1) — стратификация риска по AUA определяет дальнейшую тактику.

   • низкий риск→только наблюдение
   • промежуточный риск→БЦЖ-терапия ×1 год или внутрипузырная химиотерапия (митомицин С)
   • высокий риск→БЦЖ-терапия до 3 лет
   • очень высокий риск (BCG-рефрактерность, pT1 G3 + CIS уретры)→радикальная цистэктомия
3. 3

   Мышечно-инвазивный (MIBC, T2-T4a N0-N3 M0) — → неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина → радикальная цистэктомия с лимфодиссекцией (либо органосохраняющая триммодальная терапия при отказе/противопоказаниях к операции).

4. 4

   Метастатический процесс (M1) — → системная терапия первой линии (химиотерапия ± иммунотерапия по PD-L1-статусу), при прогрессировании — иммунотерапия/энфортумаб-ведотин во второй линии.

УвеличитьЦистоскопия при раке мочевого пузыря: сравнение осмотра в белом свете и в синем свете (флуоресцентная диагностика с 5-АЛК) — опухоль лучше видна при фотодинамическом контроле — источник: Wikimedia Commons (Jecontributes, CC BY-SA 4.0)

Немышечно-инвазивный РМП (NMIBC: Ta, Tis, T1)

Стандарт первого шага — ТУР мочевого пузыря (ТУРМП). Цель: полная резекция с захватом мышечного слоя детрузора для корректной pT-стадии. При неполной резекции или отсутствии мышечных волокон в биоптате → повторная ТУР через 4–6 недель. При обнаружении T2 → переход к протоколу MIBC. Немедленная послеоперационная инстилляция (в течение 6 ч, но не позднее 24 ч): снижает риск рецидива. Противопоказана при перфорации мочевого пузыря.

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Кратность	Длительность
митомицин С (mitomycin C)	40 мг в 40 мл стерильного р-ра	интравезикально	1 раз после ТУР	Однократно (6–24 ч)
доксорубицин (doxorubicin)	30 мг в 30 мл	интравезикально	1 раз после ТУР	Однократно

Стратификация риска и дальнейшая тактика (по AUA 2016):

• Низкий риск (солитарная low-grade Ta ≤3 см, PUNLMP): только наблюдение — цистоскопия через 3 мес, затем ежегодно ×3 года.
• Промежуточный риск (low-grade T1 или >3 см или мультифокальная; солитарная high-grade Ta ≤3 см): БЦЖ-терапия ×1 год или внутрипузырная ХТ (митомицин С еженедельно ×6–8 инстилляций).
• Высокий риск (CIS, high-grade T1 >3 см или мультифокальная): БЦЖ-терапия до 3 лет; цистоскопия + цитология через 3 мес.
• Очень высокий риск (BCG-рефрактерность, варианты гистологии, LVI, pT1 G3 + CIS уретры): радикальная цистэктомия. Схема БЦЖ-терапии:

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Режим
БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin)	81 мг (~10⁸ CFU) в 50 мл	интравезикально	Индукция: 1 р/нед ×6 нед → Поддержка: 1 р/нед ×6 нед через 3 мес паузу → далее q3 мес до 1–3 лет

Нежелательные эффекты БЦЖ (5–15 %): цистит >48 ч, ургентность, гематурия, редко — гранулематозный простатит, эпидидимоорхит, «БЦЖ-сепсис» (системная диссеминация). Системные осложнения требуют противотуберкулёзной терапии (изониазид + рифампицин).

Мышечно-инвазивный РМП (MIBC: ≥T2, N0M0)

Стандарт: неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) + радикальная цистэктомия + двусторонняя тазовая лимфодиссекция. По результатам рандомизированного исследования VESPER ddMVAC превосходит GC по показателю выживаемости без прогрессии (PFS) и считается предпочтительной схемой НАХТ. Периоперационные режимы химиотерапии:

Схема	Препараты	Дозы (IV)	Цикл	Число циклов
ddMVAC (предпочтительная)	метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин	MTX 30 мг/м² д1; VBL 3 мг/м² д2; DOX 30 мг/м² д2; CDDP 70 мг/м² д2 + Г-КСФ д4–10	q14d	4–6
MVAC	те же	те же дозы	q21d	3–4
GC	гемцитабин + цисплатин	GEM 1000 мг/м² д1+2; CDDP 70 мг/м² д2	q21d	4
PCG	паклитаксел + цисплатин + гемцитабин	PTX 175 мг/м² д1; CDDP 70 мг/м² д2; GEM 1000 мг/м² д2	q21d	3–4

Критерии отбора для цисплатин-содержащей НАХТ: статус по шкале ECOG ≤2, клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин. При CrCl 45–59 мл/мин — рассмотреть GCarbo (гемцитабин + карбоплатин AUC 4–5).

Органосохраняющий подход (при невозможности цистэктомии): трёхмодальная терапия — максимальная ТУРМП + конкурентная химиолучевая терапия (66 Гр / 33 фракции + цисплатин 40 мг/м²/нед). При рецидиве — «сальважная» цистэктомия. Адъювантная терапия (при pT3–T4 или pN+ без предшествующей НАХТ):

• Химиотерапия: GC 4 цикла или ddMVAC 4–6 циклов.
• Иммунотерапия: ниволумаб 240 мг IV q2w или атезолизумаб 1200 мг IV q3w — до 12 мес (при невозможности цисплатин-содержащей ХТ).

УвеличитьРадикальная цистэктомия с илеальным кондуитом (отведение мочи) — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Местно-распространённый РМП (IIIb/IVa)

При нерезектабельных формах — сочетанная ХЛТ или индукционная ХТ (MVAC/GC) с последующей цистэктомией либо ХЛТ. При стабилизации или ответе на первую линию ХТ:

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Кратность	Длительность	Показания
авелумаб (avelumab)	10 мг/кг	IV	q2w	до 12 мес или прогрессии	После индукционной ХТ без прогрессии (JAVELIN Bladder 100)

Метастатический РМП (IVB: M1b)

Первая линия — системная химиотерапия:

Схема	Ключевые дозы	Цикл
GC	GEM 1000 мг/м² д1+2 + CDDP 70 мг/м² д2	q21d
ddMVAC	MTX 30/VBL 3/DOX 30/CDDP 70 мг/м² + Г-КСФ	q14d
MVAC	те же дозы	q21d
GCarbo (при CrCl <60)	GEM 1000 мг/м² д1+2 + Carbo AUC 4–5	q21d

После стабилизации или ответа → поддерживающий авелумаб 10 мг/кг IV q2w (JAVELIN Bladder 100 — Powles T. et al., 2020, класс доказательности 1, NCCN категория 1). Альтернатива первой линии при цисплатин-непригодных + CPS≥10: пембролизумаб 200 мг IV q3w (Примечание: атезолизумаб добровольно отозван с первой линии с ноября 2022 г. — IMvigor130 не показал превосходства по OS).

Вторая линия:

• Пембролизумаб (pembrolizumab) 200 мг IV q3w — предпочтительная (KEYNOTE-045 — Bellmunt J. et al., 2017: превосходит ХТ 2-й линии по OS).
• Ниволумаб (nivolumab) 240 мг IV q2w — при отсутствии ИЦТ в первой линии.
• Монохимиотерапия: винфлунин 320 мг/м² q3w, паклитаксел 175 мг/м² q3w, доцетаксел 75 мг/м² q3w, пеметрексед 500 мг/м² q3w, гемцитабин 1000 мг/м² q3w. Таргетная терапия (при соответствующем молекулярном профиле):

Препарат (МНН)	Таргет	Доза	Путь	Кратность	Показания
эрдафитиниб (erdafitinib)	FGFR2/3-мутант	8 мг/сут (↑ до 9 мг при неэффективности)	перорально	ежедневно	После ≥1 линии при подтверждённой FGFR2/3-мутации (NGS)
энфортумаб-ведотин (enfortumab vedotin)	Nectin-4	1,25 мг/кг	IV	д1, 8, 15 q4w	После ≥1 линии ХТ и ИЦТ
сацитузумаб-говитекан (sacituzumab govitecan)	Trop-2	10 мг/кг	IV	д1, 8 q3w	После ≥2 линий

Осложнения

• Обструкция мочеточника → гидронефроз → ОПП: опухоль сдавливает устье мочеточника → нарушение оттока → боль в пояснице, снижение eGFR, гиперкалиемия. Степени гидронефроза: I (диаметр чашки 1,0–1,5 см, eGFR ↓ ≤10 %), II (1,5–2,5 см, ↓ 10–30 %), III (>2,5 см, ↓ >30 %). Лечение: нефростомия (10–12 Fr под УЗ-контролем) или ретроградное стентирование (Дж-стент 6–8 Fr, замена каждые 4–6 нед).
• Острая задержка мочи: обструкция шейки пузыря опухолью или сгустками крови. Лечение: немедленная катетеризация (16–18 Fr); при небольших опухолях (≤3 см) — ТУР для восстановления проходимости.
• Пузырно-прямокишечный / пузырно-влагалищный свищ: при T4-инвазии → выделение мочи через прямую кишку или влагалище, рецидивирующие ИМП. Диагностика: цистография с контрастом, МРТ таза, колоноскопия. Лечение: радикальная цистэктомия с резекцией поражённого органа + АБТ (ципрофлоксацин 400 мг IV 2 р/сут + метронидазол 500 мг PO 3 р/сут ×10–14 дн).
• Геморрагический цистит: массивная гематурия (при распаде опухоли, после ХТ/лучевой). Лечение: промывание мочевого пузыря физиологическим раствором через 3-ходовой катетер; инстилляция квасца или нитрата серебра при рефрактерном кровотечении; эмболизация пузырных артерий; в крайних случаях — цистэктомия.
• Железодефицитная анемия от хронической кровопотери: Hb ↓, MCV ↓ (70–80 фл), ферритин <30 нг/мл, трансферрин-сатурация <20 %. Лечение: ферросульфат 325 мг PO 1–3 р/сут ×3–6 мес; при непереносимости per os — железо-сукроз 200 мг IV 1 р/нед ×5–10 введений; при Hb <8 г/дл или клинической гипоксии — трансфузия эритроцитарной массы.
• Уросепсис: при гнойном пиелонефрите на фоне обструкции. Неотложное дренирование + пиперациллин/тазобактам 4,5 г IV 3 р/сут или меропенем 1–2 г IV 3 р/сут ×7–14 дн.

Профилактика

Первичная профилактика:

• Отказ от курения — наиболее действенная мера; риск начинает снижаться через 2–4 года после отказа.
• Снижение профессиональной экспозиции: СИЗ при работе с ароматическими аминами, красителями, бензолом; смена вида деятельности при длительном контакте.
• Достаточная гидратация: ≥2 л жидкости в сутки снижает концентрацию канцерогенов в моче.
• При применении циклофосфамида: обязательна месна + форсированный диурез. Скрининг при микрогематурии (AUA):
• Низкий риск (возраст <50 лет, <10 пачка-лет, 3–10 эр/п.з.): повторный ОАМ через 6 мес; цистоскопия — по согласованию.
• Средний риск (50–59 лет, 10–30 пачка-лет, 11–25 эр/п.з. или 1 фактор риска): цистоскопия + УЗИ почек.
• Высокий риск (≥60 лет, >30 пачка-лет, >25 эр/п.з., известные факторы риска): цистоскопия + КТ-урография или МРТ. Наблюдение после лечения:
• NMIBC низкого риска: цистоскопия в 3 мес → 12 мес → ежегодно ×3 года.
• NMIBC высокого риска: цистоскопия + цитология q3 мес ×2 года → q6 мес ×2 года → ежегодно.
• После радикальной цистэктомии: КТ органов грудной клетки + брюшной полости + малого таза q6 мес ×2 года, затем ежегодно.

Прогноз

5-летняя общая выживаемость по стадиям (SEER 2010–2020):

Стадия	5-летняя ОВ	Медиана ОВ
Ta / Tis (неинвазивные)	90–95 %	>120 мес
T1 (инвазия в lamina propria)	70–80 %	80–100 мес
T2 (мышечный слой)	50–60 %	50–70 мес
T3 (перипузырная клетчатка)	30–40 %	30–45 мес
T4 (соседние органы)	10–20 %	12–24 мес
N+ (регионарные лимфоузлы)	30–40 %	24–36 мес
M1 (отдалённые метастазы)	<5 %	<12 мес

Неблагоприятные прогностические факторы:

• Высокая степень злокачественности (high-grade, G3), вариантная гистология.
• Лимфоваскулярная инвазия (LVI).
• Гидронефроз при первичной диагностике.
• Мутации TP53, RB1 (базальный молекулярный подтип).
• Возраст >70 лет, ECOG ≥2.
• Анемия (Hb <10 г/дл), гипоальбуминемия (<35 г/л).
• Высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) >3 и отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) >150.

Благоприятные маркеры: FGFR3-мутация (при low-grade опухолях — люминальный подтип, медленное течение), CPS <10 % (меньшая вероятность иммунного эвазиона).

Прогностические шкалы:

• EORTC (риск рецидива после ТУР): 0–5 баллов → низкий (~15 %); 6–10 → средний (~30 %); 11–15 → высокий (~50 %).
• CUETO (риск прогрессии при NMIBC): учитывает T-стадию, градацию (G), LVI, возраст >70 лет.