Противотуберкулёзные препараты

Определение

Лечение туберкулёза (ТБ) отличается от лечения других бактериальных инфекций: возбудитель делится медленно, часть бактерий находится в состоянии покоя и внутри клеток, поэтому нужны длительные курсы комбинаций (минимум 4–6 месяцев), чтобы не допустить появления устойчивости и рецидива. Препараты делят на основные (первого ряда) — изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, а также рифапентин, рифабутин и стрептомицин — и резервные (второго ряда), которые по рекомендациям ВОЗ 2022 года объединены в группы A, B и C для лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) или устойчивостью к рифампицину (РУ).

Общие принципы комбинирования и приёма — в статье «Принципы антимикробной терапии»; свойства рифамицинов вне туберкулёза — в «Рифамицины, фузидиевая кислота и хлорамфеникол».

Препараты первого ряда

Препарат	Механизм и ген устойчивости	Доза взрослым в сутки	Доза детям в сутки	Почки	Главная токсичность
Изониазид (H)	подавляет синтез миколовых кислот (InhA); пролекарство, активируется каталазой-пероксидазой. Устойчивость: katG (S315T, высокий уровень; 75–92 % устойчивых), промотор inhA (низкий уровень, перекрёстная с этионамидом)	5 мг/кг (не более 300 мг); 15 мг/кг (не более 900 мг) 2–3 раза в неделю	10–15 мг/кг (не более 300 мг)	без изменений (давать после гемодиализа)	гепатотоксичность (зависит от возраста; около 2–3 % при монотерапии латентной инфекции), периферическая нейропатия (пиридоксин 25–50 мг/сут, 100 мг при нейропатии), эффекты со стороны ЦНС; ингибирует CYP2C и 3A
Рифампицин (R)	подавляет РНК-полимеразу (rpoB; S450L чаще всего; компенсаторные rpoA/rpoC)	10 мг/кг (не более 600 мг)	10–20 мг/кг (не более 600 мг)	без изменений	гепатотоксичность, оранжевый цвет выделений, гриппоподобный синдром, тромбоцитопения; мощный индуктор CYP3A4/2C, P-гликопротеина и UGT1A1
Пиразинамид (Z)	пролекарство → пиразиноевая кислота, нарушает энергетику мембраны. Устойчивость: pncA	25 мг/кг (около 1,5 г при массе до 50 кг, 2 г при 51–74 кг, 2,5 г при 75 кг и более; не более 3 г)	15–30 мг/кг (не более 2 г)	25–35 мг/кг 3 раза в неделю при клиренсе менее 30 мл/мин и гемодиализе	гепатотоксичность, гиперурикемия и артралгии, сыпь
Этамбутол (E)	подавляет арабинозилтрансферазу (embB M306)	15–25 мг/кг (не более 2,5 г)	15–20 мг/кг	15–25 мг/кг 3 раза в неделю при клиренсе менее 30 мл/мин и гемодиализе	неврит зрительного нерва (зависит от дозы и длительности, около 2,25 % при стандартной дозе); ежемесячно острота зрения и цветоощущение
Рифапентин (P)	длительно действующий рифамицин, та же мишень (rpoB)	1200 мг ежедневно (режим Study 31); 900 мг еженедельно (3HP)	по массе (с 12 лет и 32 кг)	данных мало	как рифампицин; мощный индуктор ферментов (ежедневно сильнее, чем еженедельно)
Рифабутин	более слабый индуктор CYP3A4; рифамицин-альтернатива при ВИЧ на ингибиторах протеазы и ингибиторах интегразы	5 мг/кг (не более 300 мг); коррекция с антиретровирусными	10–20 мг/кг	—	увеит, нейтропения, гепатит
Стрептомицин	аминогликозид; 30S рибосома (rpsL, rrs)	15 мг/кг в/м или в/в (не более 1 г; не более 10 мг/кг и 750 мг старше 60 лет)	20–40 мг/кг	удлиняют интервал, контроль уровней	ототоксичность, вестибулотоксичность, нефротоксичность

Препараты второго ряда: группы A, B, C (ВОЗ 2022)

Группа A (по возможности использовать все три): левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид. Группа B: клофазимин, циклосерин/теризидон. Группа C (для дополнения схемы): этамбутол, деламанид, пиразинамид, имипенем/циластатин или меропенем, амикацин (или стрептомицин), этионамид/протионамид, ПАСК.

Препарат	Механизм	Типичная доза взрослым	Токсичность и контроль
Бедаквилин	подавляет АТФ-синтазу микобактерий; устойчивость через mmpR5 (Rv0678), перекрёстная с клофазимином	400 мг ежедневно 2 недели → 200 мг 3 раза в неделю 22 недели, или 200 мг ежедневно 8 недель → 100 мг ежедневно 18 недель; разрешён с 2 лет и 8 кг	удлинение QT (метаболит М2; пик на 18–24-й неделе, сохраняется недели; ЭКГ исходно, на 2, 8, 16-й неделях и далее), гепатотоксичность
Претоманид	нитроимидазооксазин; нарушает синтез миколовых кислот и высвобождает NO (активируется ddn)	200 мг ежедневно 26 недель; только в схемах BPaL/BPaLM; не применяют до 14 лет, при беременности и кормлении	гепатотоксичность, QT, нейропатия, миелосупрессия (перекрывается с линезолидом)
Линезолид	оксазолидинон; подавляет синтез белка (23S рРНК)	600 мг ежедневно (режим ZeNix); при токсичности снижают до 300 мг или прерывают	миелосупрессия, периферическая и зрительная нейропатия (зависят от дозы и длительности; при 1200 мг коррекция дозы около 50 % против около 13 % при 600 мг); контроль крови
Левофлоксацин	ДНК-гираза (gyrA/gyrB)	750–1000 мг ежедневно	QT, тендинопатия, дисгликемия, ЦНС
Моксифлоксацин	ДНК-гираза	400 мг ежедневно	удлинение QT (преходящее, проходит менее чем за сутки), ЖКТ, ЦНС
Клофазимин	нарушение мембраны, активные формы кислорода; mmpR5 (перекрёстная с бедаквилином)	100 мг ежедневно	оранжево-коричневое окрашивание кожи и конъюнктивы, QT, ЖКТ
Циклосерин	подавляет синтез пептидогликана (D-Ala)	начинают с 250 мг в сутки, титруют; 500 мг дважды в сутки мало кто переносит	нервно-психические реакции (психоз, судороги, депрессия); пиридоксин; контроль психического статуса и уровней
Деламанид	нитро-дигидро-имидазооксазол; миколовые кислоты (активируется ddn)	100 мг 2 раза в сутки	QT (метаболит DM-6705; с бедаквилином аддитивен, но клинически умеренно, совместное увеличение QTcF около 20,7 мс)
Амикацин	аминогликозид; 30S (rrs)	15 мг/кг в/м или в/в	ото- и нефротоксичность; аудиометрия, почки, электролиты
Этионамид	миколовые кислоты (InhA); перекрёстная с изониазидом по inhA	начинают с 250 мг, титруют до 500–1000 мг	непереносимость ЖКТ, гепатотоксичность, гипотиреоз (ТТГ и печёночные пробы)
ПАСК	подавляет синтез фолатов	4 г каждые 12 часов	ЖКТ, гепатотоксичность, гипотиреоз
Карбапенемы (меропенем, имипенем)	клеточная стенка; вводят с клавуланатом	меропенем 1 г каждые 8 часов в/в + амоксициллин/клавуланат	ЖКТ, нагрузка на венозный доступ

Весовые дозы второго ряда и педиатрические режимы МЛУ-ТБ нужно сверять с операционными таблицами ВОЗ и российскими клиническими рекомендациями.

Фармакокинетика

Препараты первого ряда принимают внутрь, биодоступность хорошая; изониазид, рифампицин и пиразинамид метаболизируются в печени, этамбутол примерно на 80 % выводится почками. Рифампицин лучше принимать натощак (пища ухудшает всасывание), антациды с алюминием снижают всасывание изониазида.

• Изониазид: клиренс определяется ацетилированием NAT2: у медленных ацетиляторов концентрации примерно втрое выше, риск нейропатии и гепатотоксичности больше, у быстрых период полувыведения короче; коррекции при почечной недостаточности нет.
• Рифампицин: печёночный метаболизм, мощный индуктор ферментов; коррекции при почечной недостаточности нет.
• Пиразинамид: метаболизируется в печени, метаболиты (пиразиноевая кислота) накапливаются при почечной недостаточности.
• Этамбутол: выводится преимущественно почками, накапливается при почечной недостаточности.
• Бедаквилин: субстрат CYP3A4/5, очень длинный терминальный период полувыведения (около 5 месяцев); удлинение QT обусловлено метаболитом M2.
• Претоманид: субстрат CYP3A, принимают с пищей.
• Линезолид: минимальный метаболизм CYP, часть выводится почками, узкий терапевтический интервал, ингибирует МАО; осторожность при почечной недостаточности и в пожилом возрасте.
• Фторхинолоны: моксифлоксацин конъюгируется в печени (коррекции по почкам нет), левофлоксацин выводится почками (при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин корректируют); двухвалентные катионы нарушают всасывание.

Механизм действия и фармакодинамика

• Изониазид угнетает синтез миколевой кислоты в клеточной стенке M. tuberculosis; бактерицидно действует на размножающиеся микобактерии и бактериостатически — на покоящиеся. При монотерапии резистентность развивается в 70 %.
• Рифампицин — специфический ингибитор синтеза РНК (бактериальной РНК-полимеразы), выраженное бактерицидное действие; индуктор ферментов цитохрома P-450.
• Стрептомицин (аминогликозид) связывается с 30S- и 50S-субъединицами рибосом и нарушает синтез белка: бактерицидное действие.
• Фторхинолоны инактивируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV и нарушают синтез ДНК: бактерицидное действие.
• Линезолид (оксазолидинон) ингибирует синтез белка на бактериальных рибосомах.
• Пиразинамид и этамбутол относятся к препаратам первого ряда; их молекулярные механизмы в используемых источниках не приведены.

Режимы лечения и дозирование

Лекарственно-чувствительный туберкулёз лёгких

• Стандартный режим (6 месяцев): 2HRZE/4HR — 2 месяца интенсивной фазы изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол, затем 4 месяца изониазид + рифампицин.
• 4-месячный режим с рифапентином и моксифлоксацином (Study 31): 2 месяца ежедневно рифапентин 1200 мг + моксифлоксацин + изониазид + пиразинамид, затем 2 месяца рифапентин + моксифлоксацин + изониазид; не уступает 6-месячному режиму; вариант CDC для пациентов от 12 лет с лекарственно-чувствительным лёгочным ТБ при достаточном мониторинге.
• У большинства детей с нетяжёлым ТБ достаточно 4 месяцев стандартных препаратов.

Туберкулёзный менингит

Не 4-месячный режим: 2 месяца изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол, затем изониазид + рифампицин ещё 7–10 месяцев (всего около 9–12 месяцев) с дексаметазоном или преднизолоном со сниженной дозой в течение 6–8 недель (снижение смертности, сильная рекомендация). Интенсифицированные высокодозные режимы с рифампицином и левофлоксацином смертность в крупном РКИ не снизили.

МЛУ/РУ-туберкулёз: 6-месячные полностью пероральные режимы

• BPaLM (бедаквилин, претоманид, линезолид, моксифлоксацин) 6 месяцев — рекомендованный ВОЗ 2022 и ATS/CDC/ERS/IDSA 2025 стандарт лечения туберкулёза лёгких с устойчивостью к рифампицину при сохранённой чувствительности к фторхинолонам у подростков с 14 лет и взрослых (сильная рекомендация, очень низкая достоверность).
• BPaL (без моксифлоксацина) 6 месяцев — при устойчивости или непереносимости фторхинолонов у больных, не получавших ранее бедаквилин и линезолид более месяца.
• Исследование ZeNix показало, что линезолид 600 мг в течение 26 недель сохраняет эффективность BPaL (около 84–93 %) и примерно вдвое снижает миелосупрессию и нейропатию по сравнению с 1200 мг.
• Претоманид не применяют до 14 лет, при беременности и кормлении; альтернатива для детей от 6 лет, беременных и при устойчивости к фторхинолонам — схема BEAT-TB (бедаквилин, деламанид, линезолид, левофлоксацин ± клофазимин).

Латентная туберкулёзная инфекция

Предпочтительны короткие режимы с рифамицинами (CDC/NTCA):

Режим	Препараты и длительность	Дозы взрослым	Приверженность и безопасность
3HP	изониазид + рифапентин еженедельно 12 недель	изониазид 15 мг/кг (не более 900 мг); рифапентин 750–900 мг по массе	не хуже 9H; завершают около 82–85 %; гепатотоксичность 0,4 %
4R	рифампицин ежедневно 4 месяца	10 мг/кг (не более 600 мг)	эффективность как 9H; завершают около 65–79 %; гепатотоксичность 0,3 %
3HR	изониазид + рифампицин ежедневно 3 месяца	изониазид 5 мг/кг; рифампицин 10 мг/кг	предпочтителен; добавить пиридоксин
6H/9H	изониазид ежедневно 6 или 9 месяцев	5 мг/кг (не более 300 мг)	альтернатива; ниже приверженность, гепатотоксичность 2–3 %

В РКИ 2026 года 3HP показал более высокую приверженность (84,9 %), чем 4R (65,4 %), при сопоставимой безопасности. 3HP не рекомендуют при беременности и её планировании.

Противопоказания и ограничения

• Изониазид: индивидуальная непереносимость, эпилепсия, тяжёлые психозы и склонность к судорогам, полиомиелит в анамнезе, токсические гепатиты в анамнезе при приёме препаратов группы изониазида, острая печёночная и почечная недостаточность, выраженный атеросклероз; при беременности и лактации — только по строгим показаниям (дозы до 10 мг/кг/сут).
• Рифампицин: непереносимость и тяжёлые заболевания печени; при беременности и лактации только по жизненным показаниям (при применении в последние недели беременности риск послеродовых кровотечений у матери и новорождённого); новорождённым и недоношенным — только по жизненным показаниям (незрелость ферментных систем печени).
• Стрептомицин: поражение VIII пары черепных нервов, тяжёлая почечная недостаточность, беременность (оказывает нефро- и ототоксическое действие на плод).
• Фторхинолоны: гиперчувствительность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность и лактация, детский возраст (допустимы по особым показаниям); осторожность при эпилепсии и удлинении интервала QT.
• Линезолид: гиперчувствительность; не более 28 дней (миелотоксичность, нейропатии); не сочетать с псевдоэфедрином, адреналином, допамином и ингибиторами обратного захвата серотонина; при беременности — только если польза превышает риск.
• Этамбутол и пиразинамид: этамбутол при беременности — по строгим показаниям; в комбинациях с пиразинамидом осторожность при заболеваниях печени, подагре и сахарном диабете.

Нежелательные реакции по препаратам

• Гепатотоксичность (изониазид, рифампицин, пиразинамид): умеренное повышение трансаминаз при изониазиде у 10–20 %, обычно транзиторное; превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз у 10–20 %. Подозревают при АЛТ не менее чем в 3 раза выше нормы с симптомами или не менее чем в 5 раз выше без симптомов: прекращают все гепатотоксичные препараты, исключают другие причины, затем последовательно возобновляют по одному. Факторы риска: медленный ацетилятор NAT2, вирусные гепатиты, алкоголь, пожилой возраст, беременность и ранний послеродовый период.
• Изониазид, периферическая нейропатия: дозозависима, чаще у медленных ацетиляторов, при недоедании, алкоголизме, диабете; витамин B6 (пиридоксин) показан в этих группах и при беременности.
• Этамбутол: дозозависимый ретробульбарный неврит (снижение остроты зрения, нарушение красно-зелёного цветоощущения); ежемесячный контроль.
• Пиразинамид: гиперурикемия, артралгии без подагры, реже подагра, сыпь, расстройства пищеварения.
• Бедаквилин: удлинение QTc умеренное, гепатит.
• Линезолид: миелосупрессия и периферическая или оптическая нейропатия зависят от дозы и длительности. В исследовании ZeNix лабораторная миелосупрессия — у 22 % при 1200 мг в течение 26 недель против 2 % при 600 мг; суточная доза 600 мг переносится лучше всего. В Nix-TB (1200 мг) нейропатия потребовала прекращения у 15 %.
• Аминогликозиды (стрептомицин, амикацин): ототоксичность, нефротоксичность, потеря электролитов.

Лекарственные взаимодействия

• Рифампицин и антиретровирусные препараты. Мощная индукция CYP3A4, P-гликопротеина и UGT1A1. Противопоказан с большинством ингибиторов протеазы (AUC атазанавира падает на 72 %; дарунавир, саквинавир), а также с длительно действующими каботегравиром/рилпивирином и ленакапавиром. Долутегравир, ралтегравир, маравирок требуют повышения дозы; эфавиренз 600 мг можно не увеличивать; при схемах с ингибиторами протеазы или интегразы предпочтителен рифабутин.
• Рифампицин и пероральные антикоагулянты. ПОАК: избегать (AUC падает на 20–67 %); варфарин — повышение дозы в 3–5 раз с частым контролем МНО.
• Рифампицин и гормональные контрацептивы: эффективность снижается — нехормональная контрацепция.
• Рифампицин и антиагреганты: концентрация активного метаболита клопидогрела растёт (риск кровотечения), экспозиция тикагрелора падает (избегать).
• Изониазид ингибирует CYP: повышает концентрации фенитоина, карбамазепина, варфарина; реакция с дисульфирамом.
• Препараты, удлиняющие QT: бедаквилин и деламанид аддитивны, но клинически умеренно; оба усиливают эффект моксифлоксацина и клофазимина — контроль ЭКГ и коррекция калия и магния.

Резистентность

Изониазид — katG (S315T, высокий уровень) и промотор inhA (низкий уровень, перекрёстная с этионамидом); рифампицин — rpoB (S450L), компенсаторные rpoA/rpoC; пиразинамид — pncA; этамбутол — embB; стрептомицин — rpsL/rrs; перекрёстная устойчивость бедаквилина и клофазимина — через mmpR5 (Rv0678). Устойчивость определяют молекулярными методами и посевом до и во время лечения.

Почечная недостаточность

При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин и на гемодиализе изониазид и рифампицин не меняют; пиразинамид 25–35 мг/кг и этамбутол 20–25 мг/кг дают три раза в неделю (удлиняют интервал, а не снижают дозу); левофлоксацин 750–1000 мг три раза в неделю; моксифлоксацин без изменений. Для печеночной недостаточности: минимизировать гепатотоксичные препараты (уменьшить или исключить пиразинамид), чаще контролировать трансаминазы; в тяжёлых случаях возможны схемы на основе линезолида, этамбутола и аминогликозидов.

Дети

Препараты первого ряда применяют с дозированием по массе; этамбутола избегают у детей, слишком маленьких для проверки зрения; бедаквилин разрешён с 2 лет и массы тела 8 кг.

Мониторинг

Препарат	Что контролировать
Изониазид, рифампицин, пиразинамид	печёночные пробы исходно и при симптомах; пиридоксин при изониазиде
Этамбутол	острота зрения и цветоощущение ежемесячно
Пиразинамид	мочевая кислота при подагре и артралгиях
Бедаквилин, деламанид, моксифлоксацин, клофазимин	ЭКГ (QTc), калий и магний
Линезолид	клинический анализ крови (в первую очередь тромбоциты, гемоглобин), нейропатия, зрение
Аминогликозиды	слух, креатинин, электролиты
Этионамид, ПАСК	ТТГ и печёночные пробы
Циклосерин	психический статус

Беременность и лактация

Изониазид (с пиридоксином), рифампицин и этамбутол при беременности допустимы; пиразинамид используют во многих руководствах. Стрептомицин противопоказан (ототоксичность). Претоманид при беременности и кормлении не рекомендуется; для МЛУ-ТБ в этих случаях альтернатива — режим типа BEAT-TB. 3HP при беременности избегают.

Алгоритм

1. 1

   Чувствителен ли возбудитель к рифампицину и изониазиду? — Молекулярный тест (rpoB, katG, inhA) и посев до старта.

2. 2

   Лекарственно-чувствительный лёгочный ТБ — → 2HRZE/4HR; 4-месячный режим с рифапентином и моксифлоксацином — для пациентов от 12 лет при достаточном мониторинге. Менингит → удлинённая схема с кортикостероидом.

3. 3

   Устойчивость к рифампицину — → BPaLM (6 месяцев) при чувствительности к фторхинолонам, BPaL — при устойчивости или непереносимости; дети до 14 лет, беременные — режимы без претоманида (BEAT-TB).

4. 4

   Латентная инфекция — → 3HP, 4R или 3HR; 6H/9H — альтернатива; беременным 3HP не назначают.

5. 5

   До начала: — взаимодействия (антиретровирусные, ПОАК, контрацептивы), печёночные пробы, ЭКГ, зрение, ВИЧ-статус, пиридоксин.

6. 6

   Во время лечения: — график мониторинга по таблице, повторные посевы; остановка и замена при тяжёлой токсичности — по решению специалиста по ТБ.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Взрослый с лекарственно-чувствительным туберкулёзом лёгких. Стандартный режим — 2HRZE/4HR (2 месяца изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол, затем 4 месяца изониазид + рифампицин). До старта оценивают взаимодействия (антиретровирусные, прямые антикоагулянты, контрацептивы), печёночные пробы, зрение, ВИЧ-статус; назначают пиридоксин.

Ситуация 2. Молекулярный тест выявил устойчивость к рифампицину. Назначают 6-месячный режим BPaLM при чувствительности к фторхинолонам (BPaL — при устойчивости или непереносимости); у детей до 14 лет и беременных режимы подбирает специалист по туберкулёзу. Контролируют ЭКГ и зрение.

Ситуация 3. Латентная туберкулёзная инфекция у взрослого, не беременного. Возможны 3HP, 4R или 3HR; 6H/9H — альтернатива. Беременным схему 3HP не назначают.

Типичные ошибки

1. Монотерапия или добавление «одного препарата» к неэффективной схеме: быстрое формирование устойчивости.
2. Рифампицин с ингибиторами протеазы, ПОАК, контрацептивами без пересмотра.
3. Изониазид без пиридоксина у групп риска нейропатии.
4. Этамбутол без контроля зрения.
5. Бедаквилин, деламанид, моксифлоксацин, клофазимин без ЭКГ и контроля калия и магния.
6. Линезолид 1200 мг вместо 600 мг в схеме BPaL(M).
7. Претоманид у детей до 14 лет, беременных, кормящих.
8. Менингит ТБ по сокращённой схеме и без кортикостероида.
9. 3HP при беременности.