Dose-Response and Therapeutic Index

Определение

Зависимость «доза — эффект» описывает, как выраженность фармакологического ответа меняется с ростом дозы (или концентрации) препарата. Она соединяет два процесса: фармакокинетику (какая концентрация создаётся в крови при данной дозе) и фармакодинамику (какой эффект даёт эта концентрация на рецепторах; см. Receptors and Second Messengers).

Из кривой «доза — эффект» выводятся показатели, которыми врач пользуется ежедневно:

• потенция (активность) — какая доза нужна для заданного эффекта;
• эффективность (максимальный эффект) — как далеко можно продвинуться, увеличивая дозу;
• терапевтический индекс и терапевтическое окно — насколько велик запас между дозой, которая лечит, и дозой, которая вредит;
• вариабельность — почему одна и та же доза у разных больных даёт разный результат.

Кривые «доза — эффект»

Градуальная кривая

Показывает величину ответа у одного объекта (органа, больного) по мере роста дозы: артериальное давление, ЧСС, МНО, анальгезия. В обычных координатах кривая имеет форму гиперболы, в полулогарифмических (по оси X — логарифм дозы или концентрации) — S-образную (сигмоидную) форму. На ней выделяют:

• пороговую дозу — минимальную, при которой эффект становится заметным;
• линейный участок — примерно от 20% до 80% максимального эффекта; здесь эффект прямо пропорционален логарифму концентрации;
• плато — дальнейшее повышение дозы эффекта не увеличивает: все функционирующие мишени (рецепторы) заняты.

Математически кривую описывают моделью Хилла: E = E₀ + Emax × Cⁿ / (EC₅₀ⁿ + Cⁿ). Коэффициент n задаёт крутизну: при n = 1 кривая гиперболическая (простая модель Emax), чем больше n, тем круче и ближе к «всё или ничего».

Квантовая кривая

Показывает долю популяции, у которой достигнут определённый качественный эффект по принципу «есть или нет» (снижение АД на заданную величину, купирование судорог, наступление сна, гибель). Это кумулятивное распределение индивидуальных чувствительностей; оно тоже S-образное. Квантовые кривые характеризуют популяцию, а не силу ответа у отдельного человека.

Ключевые показатели

• Emax — предел фармакологического ответа вещества при полном насыщении мишеней.
• EC₅₀ / ED₅₀ — концентрация или доза, дающая 50% максимального эффекта (градуальный анализ) или эффект у 50% испытуемых (квантовый анализ). EC₅₀ не равна константе диссоциации Kd: между занятостью рецепторов и ответом стоят рецепторный резерв и усиление сигнала.
• TD₅₀ — доза, вызывающая определённый токсический эффект у 50% испытуемых.
• LD₅₀ — доза, вызывающая гибель 50% животных (определяется в доклинических исследованиях).

Потенция и эффективность

Эти понятия часто путают.

	Потенция (активность)	Эффективность
Что описывает	положение кривой по оси доз	высоту плато кривой
Показатель	EC₅₀ / ED₅₀	Emax
Что значит	чем левее кривая, тем меньшая доза нужна	какой максимум эффекта возможен в принципе
Клиническое значение	меняет миллиграммы, а не результат	определяет, можно ли достичь цели лечения

Потенция — это про то, сколько нужно вещества. Фентанил в десятки раз активнее морфина (анальгезия достигается дозой около 0,1 мг вместо 10 мг), но максимальный анальгетический эффект у них сопоставим: препараты различаются потенцией, а не эффективностью.

Эффективность — это про то, насколько далеко можно продвинуться. Фуросемид эффективнее гидрохлоротиазида: даже при максимальных дозах тиазид не вызывает такого выведения натрия и воды, как петлевой диуретик, поскольку действует на другой отрезок нефрона (подробнее — Furosemide). Поэтому при тяжёлом отёчном синдроме тиазид «заменить» нельзя, как бы велика ни была его доза.

Потенция имеет значение, только если доза неудобно велика или различается потенция по терапевтической и токсической мишеням. Частичный агонист может быть более потентным, чем полный (меньше EC₅₀), но иметь меньшую эффективность — его кривая левее и ниже.

Терапевтический индекс и родственные понятия

Безопасность препарата описывают несколькими показателями. В разных учебниках их определяют по-разному, поэтому всегда уточняйте, о чём идёт речь.

Показатель	Формула и смысл
Терапевтический индекс (ТИ)	ТИ = TD₅₀ / ED₅₀ (клиническое определение) или LD₅₀ / ED₅₀ (по данным на животных). Чем больше ТИ, тем безопаснее препарат
Широта терапевтического действия	интервал доз от минимальной эффективной до минимальной токсической; в отечественных руководствах также встречается определение как отношения верхней границы терапевтического диапазона к нижней
Терапевтический диапазон (коридор безопасности, окно)	интервал концентраций в крови от минимальной терапевтической (около EC₅₀) до концентрации, при которой появляются первые признаки побочного действия
Гарантированный (certain) фактор безопасности	LD₁ / ED₉₉ (или TD₁ / ED₉₉): сравнивает дозу, вредящую самым чувствительным 1% больных, с дозой, эффективной у 99%

Что нужно понимать про терапевтический индекс

• ТИ — отношение медиан (50% и 50%). Он не показывает, насколько перекрываются кривые эффективности и токсичности. Если кривая токсичности крутая, а кривая эффективности пологая, у части больных токсичность наступит при дозах, которых другим не хватает для эффекта. Это улавливает гарантированный фактор безопасности: значение меньше 1 означает, что часть больных пострадает от дозы, необходимой почти всем для эффекта.
• ТИ рассчитывается по одной токсической конечной точке, а у препаратов их несколько.
• ТИ получен на популяции и плохо переносится на отдельного больного.
• Определение через LD₅₀ — доклиническое; в разработке препаратов ТИ нередко пересматривают как отношение максимальной нетоксичной экспозиции к экспозиции, дающей эффект.
• Терапевтическое окно — клиническое понятие, оно динамично: у конкретного больного его сдвигают фармакокинетика, болезнь, возраст, сопутствующие препараты. Для коррекции дозы пользуются окном, а не ТИ.

Широкий и узкий диапазон

Препараты с широким диапазоном (пенициллины, фуросемид) допускают значительное увеличение дозы без токсичности. Пример: при менингококковом менингите бензилпенициллин вводят в дозах, в несколько раз превышающих дозы при других инфекциях, чтобы создать концентрацию в ликворе при плохом прохождении через гематоэнцефалический барьер.

Препараты с узким диапазоном — это те, у которых небольшое изменение дозы или концентрации может вызвать серьёзную неэффективность либо опасную для жизни нежелательную реакцию. Для них у классической группы (циклоспорин, дигоксин, литий, метотрексат, фенитоин, теофиллин, варфарин) ТИ порядка 2–5: даже небольшой рост концентрации при подавлении метаболизма или выведения может быть опасен.

Препарат	Почему узкий диапазон	Что контролируют
Варфарин	полиморфизм CYP2C9 (клиренс S-варфарина варьирует многократно), высокая связь с белками, множество взаимодействий	МНО (цель обычно 2,0–3,0)
Дигоксин	ТИ порядка 2–5, почечное выведение, взаимодействия	концентрация в крови, калий, функция почек
Литий	ТИ порядка 2–5, почечное выведение	концентрация лития, функция почек
Теофиллин	диапазон около 10–20 мкг/мл; выше 20 мкг/мл — аритмии и судороги	концентрация в крови
Фенитоин	насыщаемая кинетика, высокая связь с белками, индуктор ферментов	общая и свободная концентрации
Аминогликозиды, ванкомицин	небольшие изменения фармакокинетики дают токсичность или недолечивание	пиковые и остаточные концентрации, креатинин
Такролимус, циклоспорин, сиролимус	иммунодепрессанты, узкое окно	остаточная концентрация
Хинидин, прокаинамид и другие антиаритмики I класса	проаритмия	ЭКГ, концентрация
Карбамазепин, вальпроаты	зависимость эффекта и токсичности от концентрации	концентрация

Ориентиры для дигоксина в российских руководствах — 0,8–2,0 нг/мл (выше — токсичность). Эти границы сложились исторически; при сердечной недостаточности современные подходы смещают цель к нижней части диапазона, подробнее — в статье Cardiac Glycosides.

Для таких препаратов обязателен терапевтический лекарственный мониторинг, лечение начинают с малых доз, повышают медленно и под контролем. Это же правило относится к группам повышенного риска (дети, пожилые, беременные).

Потолок эффекта

У многих препаратов существует потолок: выше определённой дозы эффект не растёт, а побочные реакции увеличиваются.

• Диуретики. Петлевые — «препараты с высоким потолком»: действуют даже при выраженной почечной недостаточности, их кривая «доза — эффект» крутая и имеет пороговый характер, поэтому при отсутствии ответа рекомендуют удвоить дозу. Выше потолка более высокий пик концентрации не увеличивает максимальную скорость натрийуреза, но удлинение времени выше порога может увеличить общее выведение. Тиазиды — слабые диуретики с низким потолком.
• Анальгетики. У парацетамола и НПВС есть анальгетический потолок: выше него побочные эффекты растут без дополнительного обезболивания. У полных агонистов μ-опиоидных рецепторов анальгетического потолка нет, дозу ограничивают нежелательные реакции; у частичных агонистов (бупренорфин) есть потолок угнетения дыхания.

Практическое следствие: при отсутствии эффекта на потолочной дозе нужно менять препарат или добавлять препарат другого механизма, а не повышать дозу.

Сдвиги кривой

Кривая «доза — эффект» не постоянна. Её меняют болезнь, лекарства и адаптация.

Что происходит	Как меняется кривая	Пример
Конкурентный (обратимый) антагонист	параллельный сдвиг вправо, Emax прежний (преодолевается ростом дозы агониста)	налоксон при отравлении морфином, пропранолол и катехоламины
Неконкурентный или необратимый антагонист	Emax снижается; сдвиг вправо	феноксибензамин
Частичный агонист на фоне полного	суммарный ответ снижается	бупренорфин при опиоидной зависимости
Болезнь	сдвиг вправо и/или вниз	при хронической болезни почек снижается секреция петлевых диуретиков в просвет канальца: кривая натрийуреза сдвигается вправо (преодолевается дозой), а потолок выведения натрия понижается (дозой не преодолевается)
Толерантность, даун-регуляция рецепторов	вправо	опиоиды, β₂-агонисты
Сенситизация, ап-регуляция	влево	β-блокаторы: усиленный ответ на катехоламины после резкой отмены

Обратите внимание на разницу: сдвиг вправо можно преодолеть увеличением дозы, снижение максимума — нельзя.

Виды доз

Доза — количество препарата, вводимое за один приём или за определённое время.

Доза	Определение
Разовая	количество на один приём
Суточная	количество за 24 часа в один или несколько приёмов
Курсовая	общее количество за весь курс лечения
Нагрузочная (ударная)	крупная начальная доза для быстрого достижения целевой концентрации, без ожидания 3–5 периодов полувыведения: Vd × Сцель / F
Поддерживающая	доза, восполняющая то количество препарата, которое выводится за интервал между приёмами: Cl × Css × τ / F
Минимальная терапевтическая (пороговая)	вызывает минимально заметный лечебный эффект
Средняя терапевтическая	оптимальный эффект у большинства без токсичности
Высшая терапевтическая	предельная для сильнодействующих и ядовитых веществ; превышать только по жизненным показаниям
Токсическая	вызывает токсическое действие
Летальная	вызывает смерть

Нагрузочная доза определяется объёмом распределения (Drug Distribution and Plasma Protein Binding), поддерживающая — клиренсом (Drug Elimination and Clearance).

Выбор стартовой дозы

• Малые дозы — малый риск побочных эффектов, но и малая вероятность достаточного лечебного действия; высокие — эффективны, но чаще вызывают побочные реакции. Поэтому терапию обычно начинают со средней дозы и корректируют по эффекту и безопасности.
• Исключения — группы риска, у которых снижена скорость выведения или повышена чувствительность: маленькие дети, пожилые, беременные. У них начинают с низких доз и повышают по переносимости. С малых доз начинают и терапию препаратами с узким терапевтическим диапазоном.

Поправка дозы по концентрации

Для препаратов с кинетикой первого порядка концентрация пропорциональна дозе, что позволяет скорректировать режим простой пропорцией. Пример: у больной на дигоксине 0,25 мг/сут равновесная концентрация составила 2,5 мкг/л, а нужна 1,2 мкг/л. Новая доза = 0,25 × 1,2 / 2,5 = 0,12 мг/сут. Проба берётся после достижения равновесия, то есть через 4–5 периодов полувыведения.

Для препаратов с насыщаемой кинетикой (фенитоин, этанол, высокие дозы салицилатов) такая пропорция неприменима: небольшое повышение дозы даёт непропорционально большой рост концентрации (см. Drug Elimination and Clearance).

Индивидуальная вариабельность ответа

Одна и та же доза у разных больных создаёт разные концентрации и разные эффекты. Источники различий:

• внутренние: генетика, возраст, пол, масса тела, функция печени и почек, сопутствующие болезни;
• внешние: питание, курение, алкоголь, микробиота, сопутствующие препараты;
• временные и ситуационные: степень тяжести состояния, приверженность лечению.

Фармакогенетика

Полиморфизм ферментов метаболизма делит больных на медленных (PM), промежуточных (IM), нормальных (EM) и сверхбыстрых (UM) метаболизаторов:

• у медленных препарат накапливается, возможна интоксикация: рекомендуют уменьшать дозу — при гомозиготном носительстве вдвое от минимальной терапевтической и ниже, при необходимости назначают препараты «прикрытия» против вероятных реакций;
• у сверхбыстрых обычные дозы неэффективны: нужна максимальная допустимая доза или препарат другого пути.

Подробнее — Drug Metabolism and Cytochrome P450 и Фармакогенетика и вариабельность ответа. Различия могут быть и на уровне фармакодинамики: варианты рецепторов, каналов и ферментов влияют на ответ ещё прямее, чем на уровне метаболизма.

Возраст

• Новорождённые и дети: незрелость ферментов и выделительной функции ведёт к задержке выведения и токсичности (пример — «серый синдром» при хлорамфениколе).
• Пожилые (от 65 лет): снижение печёночного кровотока, СКФ и мышечной массы; начальные дозы снижают на 30–50%.

Болезни печени и почек

При циррозе уменьшаются пресистемный метаболизм и клиренс; при хронической болезни почек замедляется экскреция гидрофильных препаратов — дозу пересчитывают по клиренсу креатинина.

Привыкание

• Толерантность — ослабление ответа при длительном приёме. При относительной толерантности эффект восстанавливается повышением дозы; при абсолютной — повышение дозы эффекта не даёт, препарат заменяют на другой с иным механизмом. Бывает перекрёстной между препаратами одного класса (разные нитраты).
• Тахифилаксия — быстрое (минуты–часы) ослабление эффекта при повторных введениях, которое не восстанавливается повышением дозы (эфедрин).
• Идиосинкразия — качественно необычная реакция на первое введение, часто генетически обусловленная (гемолиз при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после примахина).

Подробнее о привыкании — в следующей статье цикла.

Алгоритм подбора дозы

1. 1

   Определите цель лечения и нужный максимум эффекта: хватит ли препарату эффективности (Emax), а не только потенции; при тяжёлом отёчном синдроме тиазид не заменит петлевой диуретик.

2. 2

   Определите, широк или узок терапевтический диапазон препарата; для узкого планируйте мониторинг концентрации или эффекта (МНО, ЭКГ, креатинин).

3. 3

   Выберите стартовую дозу: средняя терапевтическая у взрослого без факторов риска; низкая у ребёнка, пожилого, беременной и при препаратах с узким диапазоном.

4. 4

   Нужен ли быстрый эффект и большой объём распределения? Если да — рассчитайте нагрузочную дозу = Vd × Cцель / F, и отдельно подберите поддерживающую = Cl × Css × τ / F.

5. 5

   Скорректируйте дозу по состоянию: почки (клиренс креатинина), печень, отёки и объём жидкости, возраст, масса тела; для медленных метаболизаторов дозу снижают, для сверхбыстрых — повышают.

6. 6

   Проверьте сопутствующие препараты: индукторы и ингибиторы ферментов, конкуренты за белки и транспорт, антагонисты на рецепторе.

7. 7

   Оцените эффект и безопасность через 3–5 периодов полувыведения; при отсутствии эффекта на высокой дозе проверьте приверженность, потолок эффекта и привыкание, прежде чем повышать дозу.

8. 8

   При насыщаемой кинетике (фенитоин, этанол, высокие дозы салицилатов) повышайте дозу малыми шагами и контролируйте концентрацию.

9. 9

   Если эффекта нет на потолочной дозе — смените препарат или добавьте препарат другого механизма, не повышая дозу.

Типичные ошибки

1. Путать потенцию с эффективностью. «Сильный» (потентный) препарат не обязательно эффективнее: фентанил и морфин различаются потенцией, фуросемид и гидрохлоротиазид — эффективностью.
2. Считать терапевтический индекс свойством конкретного больного. Это показатель популяции; у отдельного пациента окно сдвигают болезнь и сопутствующие препараты.
3. Повышать дозу на потолке эффекта. Дальше растёт токсичность, а не эффект; нужна смена препарата или комбинация.
4. Не мониторировать концентрацию узкодиапазонных препаратов. Дигоксин, литий, теофиллин, аминогликозиды, такролимус, фенитоин.
5. Использовать пропорциональную коррекцию дозы для препаратов с насыщаемой кинетикой. При фенитоине небольшое повышение дозы приводит к большому росту концентрации.
6. Начинать с «средней» дозы у детей, пожилых и беременных. В этих группах старт — низкие дозы и медленное повышение.
7. Пропускать нагрузочную дозу при большом объёме распределения. Концентрация долго остаётся ниже терапевтической.
8. Принимать тахифилаксию за недостаточную дозу. При тахифилаксии повышение дозы эффекта не восстанавливает.
9. Считать отсутствие эффекта доказательством неэффективности препарата. Сначала исключают приверженность, лекарственные взаимодействия, ферментативный полиморфизм и неправильный путь введения.
10. Игнорировать смещение кривой при болезни. При хронической болезни почек диуретик нужен в более высоких дозах, а потолок эффекта при этом ниже.