Меланома

Определение

Меланома — злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов (пигмент-синтезирующих клеток). Развивается преимущественно в коже, но может возникать в любой ткани, содержащей меланоциты — сосудистой оболочке глаза, слизистых оболочках, редко во внутренних органах. Среди опухолей кожи меланома составляет меньшинство случаев, но именно на неё приходится подавляющее большинство смертей от рака кожи — следствие высокой склонности к раннему гематогенному метастазированию даже при относительно небольшой первичной опухоли.

Эпидемиология

Заболеваемость меланомой устойчиво растёт последние десятилетия быстрее, чем растёт заболеваемость большинством других солидных опухолей, — отчасти из-за истинного роста УФ-экспозиции (популярность загара, старение популяции), отчасти из-за более активного выявления благодаря дерматоскопическому скринингу.

Показатель	Значение
Пожизненный риск (женщины / мужчины)	≈ 1:34 / 1:53
Средний возраст на момент диагноза	≈ 59 лет
Возрастное распределение новых случаев	< 30 лет — ≈2%; 30-44 — ≈13%; 45-59 — ≈39%; ≥60 — ≈47%
Распределение по стадии на момент диагностики	Локализованная (I-II) ≈ 84%; местно-распространённая (III) ≈ 9%; метастатическая (IV) ≈ 4%
Утрата потенциальных лет жизни	Существенно выше среднего по всем онкозаболеваниям — следствие относительно молодого возраста пациентов и агрессивного течения метастатической формы

Этиология и факторы риска

Ультрафиолетовое излучение — ведущий модифицируемый фактор риска, при этом UVB и UVA действуют разными механизмами: UVB напрямую повреждает ДНК (циклобутан-пиримидиновые димеры), UVA действует опосредованно через окислительный стресс. Характер УФ-экспозиции важнее суммарной дозы — интенсивное периодическое пребывание на солнце с эпизодами солнечных ожогов (особенно в детском и подростковом возрасте) повышает риск сильнее, чем длительная, но менее интенсивная инсоляция.

Фактор	Критерий	Значение
Множественные типичные невусы	> 50	Повышенная плотность меланоцитов
Диспластические невусы	> 10	Часто предшествуют меланоме
Семейный анамнез	1 и более родственников первой степени	Риск ↑ в 2-3 раза
Синдром FAMMM	Герминальная мутация CDKN2A	Наиболее сильный наследственный фактор
Фототип I-II по Фицпатрику	Светлая кожа, рыжие/светлые волосы	Высокий риск при равной УФ-экспозиции
Иммуносупрессия	Трансплантация, ВИЧ, длительная иммуносупрессивная терапия	Снижение иммунного надзора
Пигментная ксеродерма	Дефект эксцизионной репарации ДНК	Резко повышенная чувствительность к УФ-повреждению

Патогенез

УФ-индуцированный меланомагенез — многоступенчатый процесс: инициирующее повреждение ДНК (UVB-зависимые пиримидиновые димеры и UVA-зависимые окислительные модификации) запускает мутации в драйверных генах (BRAF, NRAS) → активация MAPK-пути (BRAF^V600E → MEK → ERK) даёт устойчивость к апоптозу и стимулирует пролиферацию → параллельная инактивация опухолевых супрессоров (TP53, CDKN2A/p16) снимает контроль клеточного цикла → на этапе прогрессии присоединяются мутации в промоторе TERT (иммортализация за счёт активации теломеразы) и активация программ эпителиально-мезенхимального перехода, обеспечивающих инвазию и метастазирование.

Клинически значимо, что BRAF-мутации — не просто маркёр, а прямая терапевтическая мишень: подавление мутантного BRAF в экспериментальных моделях полностью блокирует УФ-индуцированный рост меланомы, что и обосновывает эффективность BRAF/MEK-ингибиторов у пациентов с этой мутацией.

Классификация

Морфологические типы

Тип	Доля	Особенности
Поверхностно-распространяющаяся	≈ 70%	Две фазы роста — длительная радиальная (внутриэпидермальная, годы), затем вертикальная (инвазия дермы) с резким повышением риска метастазирования
Узловая	≈ 15-30%	Практически без фазы радиального роста — вертикальная инвазия с самого начала, наиболее агрессивное течение; может быть симметричной на ранних этапах, что затрудняет диагностику по ABCDE
Злокачественное лентиго	≈ 10%	Пожилые пациенты, хронически инсолированная кожа лица/шеи; крайне длительная (10+ лет) фаза радиального роста
Акральная лентигинозная	≈ 5%	Ладони, подошвы, ногтевое ложе; не связана с УФ-экспозицией, более агрессивна, часто поздняя диагностика
Десмопластическая	Редкая	Плотная фиброзная строма вокруг опухолевых клеток, часто гипопигментирована, затруднена диагностика

Молекулярная (геномная) классификация по драйверной мутации — BRAF, RAS, NF1 либо тройной дикий тип (без известного драйвера) — определяет доступность таргетной терапии независимо от морфологического типа. WHO (2018) отдельно выделяет меланомы с низкой и высокой хронической солнечной повреждённостью кожи (low-CSD/high-CSD), спитцоидную меланому и увеальную меланому как самостоятельные категории с разной биологией.

Стадирование

Стадирование по TNM (AJCC 8-е издание) построено вокруг толщины опухоли по Бреслоу и наличия изъязвления — оба параметра сильнее предсказывают исход, чем клинический размер образования.

T	Толщина по Бреслоу	Изъязвление
Tis	—	Меланома in situ
T1a	< 0,8 мм	Без изъязвления
T1b	< 0,8 мм с изъязвлением, либо 0,8-1,0 мм с/без изъязвления	—
T2a / T2b	1,0-2,0 мм	Без / с изъязвлением
T3a / T3b	2,0-4,0 мм	Без / с изъязвлением
T4a / T4b	> 4,0 мм	Без / с изъязвлением

N-категория учитывает не только число поражённых лимфоузлов, но и наличие транзитных, сателлитных и микросателлитных метастазов — их присутствие само по себе повышает категорию до N3 независимо от узлового статуса.

N	Критерий
N0	Нет регионарных метастазов
N1	1 поражённый узел, без транзитных/сателлитных метастазов
N2	2-3 поражённых узла, либо 1 узел с транзитными/сателлитными метастазами
N3	≥4 узлов, либо матированные узлы, либо ≥2 узлов с транзитными/сателлитными метастазами

M-категория выделяет ЦНС-метастазы (M1d) в отдельную группу с наихудшим прогнозом, а также использует уровень ЛДГ как модификатор внутри каждой M-подкатегории:

M	Локализация
M1a	Кожа, подкожная клетчатка, нерегионарные лимфоузлы
M1b	Лёгкие
M1c	Другие висцеральные органы (кроме ЦНС)
M1d	ЦНС

Группировка по стадиям и прогноз

Стадия	TNM	5-летняя ОВ
0	Tis N0 M0	≈ 99%
IA	T1a N0 M0	≈ 95%
IB	T1b-T2a N0 M0	≈ 90%
IIA-IIC	T2b-T4b N0 M0	70-90%
IIIA-IIIC	Любой T, N1-N3, M0	40-70%
IV	Любой T, любой N, M1	10-30%, ниже при M1d

Уровень ЛДГ (> 2× верхней границы нормы) — независимый неблагоприятный прогностический фактор, включённый непосредственно в AJCC-стадирование метастатической болезни.

Клиническая картина

Первичное клиническое распознавание строится на нескольких взаимодополняющих алгоритмах, поскольку ни один из них не покрывает все клинические варианты меланомы.

Критерий	Признак
ABCDE — асимметрия (Asymmetry)	Одна половина образования не соответствует другой
ABCDE — границы (Border)	Неровные, зазубренные, нечёткие
ABCDE — цвет (Color)	Неоднородная окраска, ≥2-3 оттенков
ABCDE — диаметр (Diameter)	≥ 6 мм (хотя меланома может быть и меньше)
ABCDE — эволюция (Evolution)	Прогрессирующее изменение размера, формы, цвета

ABCDE плохо работает для узловой меланомы, которая может быть симметричной и однородной по цвету на момент выявления — для неё предложен критерий EFG: возвышение (Elevation) над уровнем кожи, плотность (Firmness) при пальпации, непрерывный рост (Growth) в течение месяца и более. Отдельно от обоих алгоритмов стоит признак «гадкого утёнка» — образование, явно отличающееся от остальных невусов конкретного пациента, что особенно ценно при множественных невусах, где формальные ABCDE-критерии выполняются у многих доброкачественных родинок одновременно.

Меланома ногтевого аппарата (подногтевая) не укладывается в ABCDE вовсе: она проявляется продольной пигментной полосой на ногтевой пластине и распознаётся по мнемонике ABCDEF (возраст и раса, коричнево-чёрная полоса шириной ≥1/3 ногтя, изменение полосы, поражение большого пальца чаще прочих, распространение пигмента на околоногтевой валик, семейный/личный анамнез меланомы).

УвеличитьМеланома кожи: асимметричное пигментное образование с неровными краями и неравномерной окраской (критерии ABCDE) — источник: Wikimedia Commons, Public domain

Диагностика

Диагностический путь идёт от клинического осмотра и дерматоскопии к гистологической верификации — предварительная (тангенциальная/бритвенная) биопсия не рекомендуется, поскольку не позволяет измерить истинную толщину по Бреслоу, определяющую всю дальнейшую тактику.

Осмотр и дерматоскопия

Семипунктовый чек-лист (Glasgow 7-point checklist) формализует показания к направлению на биопсию: три основных признака (изменение размера, формы, цвета — по 2 балла) и четыре второстепенных (диаметр ≥7 мм, воспаление, изъязвление/кровоточивость, сенсорные изменения — по 1 баллу). Направление показано при любом основном признаке в сочетании хотя бы с одним второстепенным, либо при трёх и более второстепенных признаках без основных.

Биопсия

Вид	Показания	Комментарий
Эксцизионная	Стандарт при доступных образованиях, отступ 1-3 мм	Позволяет точно измерить толщину по Бреслоу и оценить край
Инцизионная	Крупные/труднодоступные поражения (лицо, ладони, подошвы)	Может недооценивать толщину — иногда требуется повторное иссечение
Тангенциальная (бритвенная)	Не рекомендуется	Не позволяет оценить толщину по Бреслоу, искажает архитектуру

Иммуногистохимия (S100, HMB-45, Melan-A, SOX10) подтверждает меланоцитарное происхождение при неоднозначной морфологии. Молекулярное тестирование на BRAF/NRAS/KIT выполняется при любом метастатическом заболевании — результат определяет доступность таргетной терапии независимо от гистологического подтипа.

Лабораторные маркёры

Маркёр	Референс	Клиническое значение
ЛДГ	125-250 Ед/л	Основной прогностический маркёр, включён в AJCC-стадирование метастатической болезни
S100β	< 0,12 мкг/л	Высокая чувствительность, низкая специфичность — используется для мониторинга, не для скрининга
MIA (melanoma inhibitory activity)	< 10 нг/мл	Дополнительный маркёр опухолевой нагрузки, менее валидирован, чем ЛДГ

Поиск метастазов

Биопсия сторожевого лимфоузла показана при толщине опухоли > 0,8 мм или наличии изъязвления. При подтверждённом или предполагаемом местно-распространённом/метастатическом заболевании (стадия III и выше) выполняется системное стадирование: КТ грудной клетки, брюшной полости и таза, МРТ головного мозга (обязательна при неврологической симптоматике), ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ — наиболее чувствительный метод для выявления метастазов любой локализации, кроме головного мозга, где предпочтительна МРТ.

УвеличитьКТ брюшной полости: метастатический очаг (указан стрелкой) при диссеминированной меланоме — источник: NLM Open-i, open access (NLM Open-i)

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые отличия
Диспластический невус	Меньшая асимметрия, стабильность во времени, отсутствие эволюции
Себорейный кератоз	«Налепленный» вид, роговые кисты на дерматоскопии, отсутствие пигментной сети
Голубой невус	Гомогенный синевато-серый цвет, стабильность, типичная локализация
Пиогенная гранулема	Быстрый рост, кровоточивость — имитирует амеланотическую узловую меланому, требует биопсии для разграничения
Меланонихия (доброкачественная)	Узкая, ровная, стабильная полоса на ногте без распространения на околоногтевой валик (отсутствие симптома Хатчинсона)

Лечение

Выбор тактики лечения по стадии

1. 1

   Стадии I-II, локализованная опухоль — хирургическое иссечение с отступом по толщине Бреслоу (0,5-1 см при in situ, до 2 см при толщине >2 мм)

   • Толщина >0,8 мм или изъязвление→биопсия сторожевого лимфоузла
   • Стадия IIB-IIC после хирургии→адъювантная иммунотерапия (пембролизумаб или ниволумаб)
2. 2

   Стадия III, резектабельная — иссечение первичной опухоли + лимфаденэктомия при поражении узлов

   • BRAF V600-мутация→адъювантно дабрафениб + траметиниб (COMBI-AD)
   • Любой статус BRAF→адъювантно пембролизумаб (KEYNOTE-054) или ниволумаб (CheckMate-238)
3. 3

   Стадия III, нерезектабельная — лечится по принципам метастатической болезни (см. ниже)

4. 4

   Стадия IV, метастатическая болезнь — выбор между иммунотерапией и таргетной терапией

   • BRAF-статус неизвестен или требуется быстрый ответ (высокая опухолевая нагрузка, симптомная болезнь)→BRAF/MEK-ингибиторы при BRAF V600-мутации
   • Без необходимости быстрого ответа→иммунотерапия первой линии (ниволумаб + ипилимумаб либо монотерапия анти-PD-1) — комбинация не зависит от BRAF-статуса и даёт наиболее долгосрочный контроль
   • Прогрессирование на иммунотерапии, BRAF V600+→переход на BRAF/MEK-ингибиторы
   • Прогрессирование на BRAF/MEK-ингибиторах→переход на комбинированную иммунотерапию

Хирургические отступы (по толщине Бреслоу)

Толщина опухоли	Отступ
In situ	0,5-1 см
≤ 1 мм	1 см
1-2 мм	1-2 см
> 2 мм	2 см

Адъювантная терапия (после резекции, стадии IIB-III)

Адъювантный пембролизумаб при резецированной III стадии подтверждён исследованием KEYNOTE-054 (Eggermont et al., 2018, PMID: 29658430, 1019 пациентов): годичная безрецидивная выживаемость 75,4 % против 61,0 % на плацебо (HR 0,57; p < 0,001), эффект сохранялся независимо от PD-L1-статуса опухоли.

Препарат	Доза	Длительность	Исследование
Пембролизумаб	200 мг в/в каждые 3 нед	12 мес	KEYNOTE-054 (III стадия), KEYNOTE-716 (IIB-IIC)
Ниволумаб	240 мг в/в каждые 2 нед	12 мес	CheckMate-238 (III стадия), CheckMate-76K (IIB-IIC)
Дабрафениб + траметиниб	150 мг перорально 2 раза/день + 2 мг перорально 1 раз/день	12 мес	COMBI-AD — только при BRAF V600-мутации

Иммунотерапия метастатической болезни

Схема	Доза	Особенность	Исследование
Ниволумаб + ипилимумаб	Ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 нед × 4, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 нед	Наивысшая частота ответа, не зависит от BRAF/PD-L1-статуса, но заметно выше токсичность и частота иммуноопосредованных нежелательных явлений, чем у монотерапии	CheckMate 067
Ниволумаб (монотерапия)	240 мг каждые 2 нед	—	CheckMate 037
Пембролизумаб (монотерапия)	200 мг каждые 3 нед	Выше ответ и ОВ, чем у ипилимумаба в монотерапии	KEYNOTE-006

Таргетная терапия BRAF/MEK (только при BRAF V600-мутации)

Комбинация	Доза	Исследование
Дабрафениб + траметиниб	150 мг BID + 2 мг QD, перорально	COMBI-d/COMBI-v
Вемурафениб + кобиметиниб	960 мг BID + 60 мг QD (21/7 дней), перорально	coBRIM
Энкорафениб + биниметиниб	450 мг QD + 45 мг BID, перорально	COLUMBUS

Комбинация BRAF- и MEK-ингибитора всегда предпочтительнее монотерапии BRAF-ингибитором — она даёт лучший ответ и, что клинически важнее, задерживает развитие резистентности и снижает частоту вторичных кожных плоскоклеточных карцином (парадоксальная активация MAPK-пути в клетках с диким типом BRAF на фоне монотерапии).

Редкие мутации вне BRAF/NRAS

Мутация	Препарат	Доза
c-KIT	Иматиниб	400 мг перорально ежедневно
NTRK-слияние	Ларотректиниб или энтректиниб	100 мг BID / 600 мг QD перорально

При недоступности таргетной/иммунотерапии

Цитотоксическая химиотерапия (дакарбазин, темозоломид, комбинации с платиновыми препаратами) сохраняет нишу только при недоступности современных препаратов или их неэффективности — исторически стандартная первая линия, вытесненная иммунотерапией и таргетными препаратами из-за существенно более низкой частоты ответа.

Осложнения

Осложнения меланомы делятся на последствия самого метастатического процесса и токсичность лечения — профиль последней принципиально разный для иммунотерапии и таргетной терапии, что важно учитывать при выборе между ними у коморбидных пациентов.

Осложнение	Причина	Ведение
Метастазы в ЦНС	Гематогенное распространение, характерно для распространённой болезни	Радиохирургия, системная терапия, проникающая через гематоэнцефалический барьер
Иммуноопосредованные нежелательные явления (колит, гепатит, пневмонит, эндокринопатии)	Анти-PD-1/CTLA-4 терапия, чаще и тяжелее при комбинации	Системные глюкокортикостероиды, приостановка терапии
Вторичные кожные плоскоклеточные карциномы	Парадоксальная активация MAPK в BRAF-дикого-типа клетках на фоне монотерапии BRAF-ингибитором	Снижается при использовании комбинации BRAF+MEK вместо монотерапии
Пирексия, артралгия	Комбинация BRAF+MEK ингибиторов	Симптоматическая терапия, при необходимости — временная отмена

Профилактика и скрининг

Профилактика строится на ограничении УФ-экспозиции (избегание солнечных ожогов, солнцезащитные средства SPF ≥30, защитная одежда) и, при показаниях, химиопрофилактике никотинамидом (500 мг перорально 2 раза/день) — единственным средством с доказанным снижением частоты новых немеланомных и, в меньшей степени, меланомных поражений кожи у пациентов из группы высокого риска.

Интенсивность скрининга определяется группой риска: пациенты без факторов риска проходят дерматоскопию раз в 2-3 года, пациенты с семейным анамнезом или множественными атипичными невусами — ежегодно, пациенты очень высокого риска (личный анамнез меланомы, синдром FAMMM, иммуносупрессия) — каждые 6 месяцев с фотодокументированием для отслеживания динамики.